DK151224B - Fremgangsmaade til fremstilling af alfa-6-desoxytetracycliner - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af alfa-6-desoxytetracycliner Download PDFInfo
- Publication number
- DK151224B DK151224B DK576575AA DK576575A DK151224B DK 151224 B DK151224 B DK 151224B DK 576575A A DK576575A A DK 576575AA DK 576575 A DK576575 A DK 576575A DK 151224 B DK151224 B DK 151224B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- rhodium
- acid
- hydrogenation
- deoxy
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 26
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 12
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 claims description 11
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 claims description 10
- -1 tetracycline compound Chemical class 0.000 claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 4
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- ITDJKCJYYAQMRO-UHFFFAOYSA-L rhodium(2+);diacetate Chemical compound [Rh+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O ITDJKCJYYAQMRO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 4
- BDDWSAASCFBVBK-UHFFFAOYSA-N rhodium;triphenylphosphane Chemical compound [Rh].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BDDWSAASCFBVBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003284 rhodium compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 3
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SJLOMQIUPFZJAN-UHFFFAOYSA-N oxorhodium Chemical compound [Rh]=O SJLOMQIUPFZJAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N phosphine group Chemical group P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229910003450 rhodium oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011916 stereoselective reduction Methods 0.000 description 2
- SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N (4s,4ar,5s,5ar,6r,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@H](C)[C@@H]([C@H](O)[C@@H]3[C@](C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@H]3N(C)C)(O)C3=O)C3=C(O)C2=C1O SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methylpyrimidin-4-yl]amino]-n-(2-methyl-6-sulfanylphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide;hydrate Chemical compound O.C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1S WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000010970 precious metal Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- VUPQHSHTKBZVML-UHFFFAOYSA-J rhodium(3+);tetraacetate Chemical compound [Rh+3].[Rh+3].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O VUPQHSHTKBZVML-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-OIOBTWANSA-N rhodium-100 Chemical compound [100Rh] MHOVAHRLVXNVSD-OIOBTWANSA-N 0.000 description 1
- MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-N salicylsulfuric acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1OS(O)(=O)=O MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003511 tertiary amides Chemical class 0.000 description 1
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
- B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
- B01J31/22—Organic complexes
- B01J31/2204—Organic complexes the ligands containing oxygen or sulfur as complexing atoms
- B01J31/2208—Oxygen, e.g. acetylacetonates
- B01J31/2226—Anionic ligands, i.e. the overall ligand carries at least one formal negative charge
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
- B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
- B01J31/24—Phosphines, i.e. phosphorus bonded to only carbon atoms, or to both carbon and hydrogen atoms, including e.g. sp2-hybridised phosphorus compounds such as phosphabenzene, phosphole or anionic phospholide ligands
- B01J31/2404—Cyclic ligands, including e.g. non-condensed polycyclic ligands, the phosphine-P atom being a ring member or a substituent on the ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
- C07F15/0073—Rhodium compounds
- C07F15/008—Rhodium compounds without a metal-carbon linkage
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/50—Organo-phosphines
- C07F9/5045—Complexes or chelates of phosphines with metallic compounds or metals
-
- F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
- F41—WEAPONS
- F41A—FUNCTIONAL FEATURES OR DETAILS COMMON TO BOTH SMALLARMS AND ORDNANCE, e.g. CANNONS; MOUNTINGS FOR SMALLARMS OR ORDNANCE
- F41A9/00—Feeding or loading of ammunition; Magazines; Guiding means for the extracting of cartridges
- F41A9/01—Feeding of unbelted ammunition
- F41A9/24—Feeding of unbelted ammunition using a movable magazine or clip as feeding element
- F41A9/26—Feeding of unbelted ammunition using a movable magazine or clip as feeding element using a revolving drum magazine
- F41A9/27—Feeding of unbelted ammunition using a movable magazine or clip as feeding element using a revolving drum magazine in revolver-type guns
-
- F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
- F41—WEAPONS
- F41A—FUNCTIONAL FEATURES OR DETAILS COMMON TO BOTH SMALLARMS AND ORDNANCE, e.g. CANNONS; MOUNTINGS FOR SMALLARMS OR ORDNANCE
- F41A9/00—Feeding or loading of ammunition; Magazines; Guiding means for the extracting of cartridges
- F41A9/29—Feeding of belted ammunition
- F41A9/30—Sprocket-type belt transporters
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2231/00—Catalytic reactions performed with catalysts classified in B01J31/00
- B01J2231/60—Reduction reactions, e.g. hydrogenation
- B01J2231/64—Reductions in general of organic substrates, e.g. hydride reductions or hydrogenations
- B01J2231/641—Hydrogenation of organic substrates, i.e. H2 or H-transfer hydrogenations, e.g. Fischer-Tropsch processes
- B01J2231/645—Hydrogenation of organic substrates, i.e. H2 or H-transfer hydrogenations, e.g. Fischer-Tropsch processes of C=C or C-C triple bonds
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2531/00—Additional information regarding catalytic systems classified in B01J31/00
- B01J2531/80—Complexes comprising metals of Group VIII as the central metal
- B01J2531/82—Metals of the platinum group
- B01J2531/822—Rhodium
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
151224
Opfindelsen angår en fremgangsmåde ved katalytisk hydrogenering af den exocycliske methylengruppe i 6-desoxy-6-demethyl-6-methylen-tetracycliner med den i krav l's indledning angivne formel eller syreadditionssalte deraf i et inert opløsningsmiddel i nærvær af et kompleks af rhodium med triphenylphosphin ved en temperatur på 20 - 100 °C og ved et tryk på 100 atm. under i det væsentlige neutrale betingelser eller i det svagt sure medium, som tetra-cyclin-syreadditionssaltet frembringer.
Beskrivelsen til USA patent nr. 3 200 149 angiver fremstillingen af 2 151224 α-6-desoxytetracyclinderivater ved en fremgangsmåde, som indebærer hydrogenering af visse 6-desoxy-6-demethyl-6-methylentetracycliner i nærvær af en katalytisk mængde af en ædelmetal-katalysator, såsom rhodium eller palladium. Ved fremgangsmåden produceres β-6-desoxytetracycliner sammen med α-6-desoxytetracyclinerne.
DE offentliggørelsesskrift nr. 2 308 227 angiver bredt taget anvendelsen af opløselige rhodium-forbindelser til stereoselektiv reduktion af 6-desoxy-6-demethyl-6-methylentetracycliner. Imidlertid giver det nævnte offentliggørelsesskrift kun eksempler på anvendelsen af rhodium(I)-forbindelser. Hui et al., Inorganic Chemistry, 12^ 757 (1973), og Journal of the Chemical Society (London), Part D, 1195 (1970) rapporterer, at rhodium(II)-diacetat er en effektiv hydrogeneringskatalysator. Men anvendelsen af rhodium(II)-diacetat ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse fører ikke til et favorabelt α/β-forhold; der dannes tilnærmelsesvis lige store mængder a- og β-isomere. Tilstedeværelsen af den eventuelt substituerede triphenylphosphin-ligand er nødvendig for at opnå en stereoselektiv reduktion. Selv om Legzdins et al.. Journal of the Chemical Society (London), Part D, 825 (1969) har rapporteret anvendelsen af rhodium-diacetat i nærvær af triphenylphosphin som hydrogeneringskatalysator, blev deres forsøg gennemført i nærvær af en meget stærk syre. Fra DE offentliggørelsesskrift nr. 2 403 714 kendes en fremgangsmåde til hydrogenering af den exocycliske methy-lengruppe i en 6-methylentetracyclin, hvorved tetracyclinforbindelsen behandles med hydrogen i nærvær af en katalysator, som består af et kompleks af rhodium og en tertiær phosphin med formlen PR1R2R3 hvori R^ og R2 hver for sig betyder en eventuelt substitueret phenyl gruppe, hvor substituenten er et halogenatora eller en alkyl-, alkoxy- eller dialkylaminogruppe, og R^ betyder det sammen som eller en alkyl- eller benzylgruppe, i et opløsningsmiddelmedium, hvori tetracyclinforbindelsen og katalysatoren er opløselige. Ved denne fremgangsmåde kan der under visse omstændigheder opnås høj- 3 151224 selektivitet for de α-isomere i forhold til de Ø-isomere. Der er imidlertid begrænsninger på de opløsningsmidler, der kan anvendes, idet det er anført i beskrivelsen, at dimethylformamid ved forhøjede temperaturer har tendens til at dekomponere og deaktivere katalysatoren,, og at anvendelsen af alkanoler ikke fører til så høj en stereoselektivitet som anvendelsen af dimethylformamid. Endvidere er det ifølge beskrivelsen ønskeligt at anvende et syreadditionssalt af tetracyclinforbindelsen som udgangsmateriale for at opnå en høj stereoselektivitet.
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen opnås, at hydrogeneringen af den exocycliske methylengruppe foregår med en stereoselektivitet, som favoriserer de Otrisomere i forhold til de ^-isomere med en faktor på mindst 9:1, der er her ingen problemer med opløsningsmidlers deaktivering af katalysatoren, og stereoselektiviteten opnås, hvad enten syreadditionssaltet eller den frie base af tetracyclinforbindelsen anvendes som udgangsmateriale.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at hydrogeneringen udføres i nærvær af en katalytisk mængde af en forbindelse med formlen
Rh(OCOR)2(P (p6H5J j hvori R betyder alkyl med 1-6 carbonatomer.
Udgangsmaterialerne for fremgangsmåden ifølge opfindelsen udvælges blandt forbindelser med den almene formel X CH2 y n(ch3)2 C0NH2 OH 0 OH 0 4 151224 hvori X betyder hydrogen eller chlor, og Y betyder hydrogen, hydroxy eller alkanoyloxy med 2-7 carbonatomer, eller syreadditionssalte deraf.
Fremstillingen af disse udgangsmaterialer er fuldstændig angivet og belyst i beskrivelsen til USA patent nr. 3 200 149. I almindelighed indebærer fremstillingsmetoden behandling af en lla-chlor-6,12-hemiketal af den passende tetracyclinforbindelse med en stærk syre af den dehydratiserende type, såsom svovlsyre, trifluoreddike-syre, polyphosphorsyre, perchlorsyre, hydrogenfluorid og lignende.
Af disse er den foretrukne syre hydrogenfluorid. Optimale betingelser bestemmes let ved rutineforsøg. Almindeligvis sættes den udvalgte lla-chlorketal blot til den udvalgte syre og får lov at reagere, mest passende ved en temperatur inden for området 0 - 50 °C og i et tidsrum på op til nogle timer. Efter at reaktionen er fuldført, udvindes produktet på passende måde, f.eks. i tilfælde af en flygtig syre, ved afdampning af denne til opnåelse af produktet som remanens, og i andre tilfælde ved standardprocedurer, såsom omrøring med et ikke-opløsningsmiddel, f.eks. diethylether, til udfældning af produktet.
Det ønskede udgangsmateriale kan fremstilles ved lla-dechlorering af en lla-chlor-6-desoxy-6-demethyl-6-methylentetracyclin ved enten kemisk eller katalytisk reduktion under anvendelse af procedurer, som er velkendte for fagfolk. Eksempel XXXVII i beskrivelsen til USA patent nr. 3 200 149 belyser hydrogeneringsreduktion af et lla-chlor-6-desoxy-6-demethyl-6-methylentetracyclin-hydrochlorid til opnåelse af den tilsvarende lla-dechlorforbindelse.
Når Y i udgangsmaterialerne er alkanoyloxy med 2-7 carbonatomer, er det passende at anvende fremgangsmåden ifølge beskrivelsen til britisk patent nr. 1 287 493 til fremstilling deraf. Ifølge denne metode behandles den passende lla-chlor-6-demethyl-6-desoxy-6-me-thylen-5-hydroxytetracyclin i form af den frie base eller et poly-additionssalt, med en carboxylsyre med 2-7 carbonatomer i molekylet i nærvær af methansulfonsyre, ethansulfonsyre eller hydrogen- 5 151224 fluoridsyre, fortrinsvis ved en temperatur på 20 - 70 °C i et tidsrum på almindeligvis 2-20 timer. Det resulterende produkt kan derpå reduceres til lla-deschlorforbindelsen ved den ovenfor beskrevne procedure.
Disse 6-methylenforbindelser kan omdannes til syreadditionssalte eller komplekser med polyvalente metalsalte ved standardprocedurer før hydrogeneringen.
Rhodiumforbindelserne med formlen Rh(OCOR) 2 (P/CgH,-_72) er enten kendte eller er simple analoge eller homologe til kendte forbindelser, og de kån fremstilles ved sådanne metoder som de, der er omtalt af Stephenson et al., Journal of the Chemical Society (London), 3632 (1965). Ifølge disse procedurer fremstilles rhodiumcarboxylater ved opvarmning af hydratiseret rhodiumoxid i f.eks. et overskud af myresyre, eddikesyre eller propionsyre og ethanol under tilbagesvaling. De gule opløsninger bliver gradvis ravfarvede og derpå grønne. De resulterende opløsninger afkøles, og de udfældede mørkegrønne pulvere frafiltreres og omkrystalliseres fra methanol eller vand. Disse produkter findes at være stabile ved temperaturer op til 240 °C. Det endelige katalysatorkompleks fremstilles ved tilsætning af triphenylphosphin eller det passende substituerede tri-phenylphosphin og diethylether til en kold ethanolisk opløsning af rhodiumcarboxylatet.
Passende reaktionsinerte opløsningsmidler til anvendelse ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen inkluderer de, som tjener til i det væsentlige at opløse udgangsmaterialerne eller produktet. Eksempler på sådanne opløsningsmidler inkluderer ethere, såsom diethylether, tetrahydrofuran, dioxan og 1,2-dimethoxyethan; lavere alifatiske ketoner, såsom acetone og methylethylketon; lavmolekylære estere, såsom ethylacetat og butylacetat; mono- og polyvalente lavere alkoholer, såsom methanol, ethanol, isopropanol, ethylengly-col, propylenglycol og diethylenglycol og 2-(2-ethoxyethoxy)ethanol; lavere alkansyrer, såsom eddikesyre og propionsyre; tertiære amider, såsom Ν,Ν-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid og N-methylpyrrolidon, og blandinger deraf 6 151224
Indførelsen af hydrogengas i det reaktionsinerte opløsningsmiddel indeholdende rhodiumforbindelsen og tetracyclinen gennemføres almindeligvis ved udførelse af reaktionen i en lukket beholder under en atmosfære af hydrogen eller af hydrogen blandet med et inert fortyndingsmiddel, såsom nitrogen eller argon. Trykket inden i reaktionsbeholderen kan variere fra 1 - 100 atmosfære. Det fore- retrukne trykområde, når atmosfæren i reaktionsbeholderen er i 2 det væsentlige, rent hydrogen, er 0,7 - 7 kp/cm .
Hydrogeneringen gennemføres almindeligvis ved en temperatur på 20 - 100 °C, og fortrinsvis 40 - 70 °C. Når de foretrukne temperatur- og trykværdier anvendes, finder hydrogeneringen almindeligvis sted i løbet af nogle få timer, f.eks. 2-10 timer. Ved hydrogenering af et 7-halogensubstitueret 6-methylen-6-desoxy-6-demethyltetracyclin-udgangsmateriale ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, forbliver 7-halogensubstituenten i det væsentlige intakt.
Udtrykket "katalytisk mængde" som anvendt i denne beskrivelse, forstås godt af fagfolk inden for de kendte tetracyclinhydrogene-ringer. Almindeligvis ligger denne mængde i området 0,1 - 100 mol-%, beregnet på tetracyclinsubstratet. Den foretrukne mængde er 1 - 10 mol-%.
Reaktionsproduktet af fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan isoleres fra reaktionsmediet ved standardmetoder. F.eks. kan produktet ofte bringes til at udfældes ved tilsætning af et ikke-opløs-ningsmiddel, såsom hexan .eller vand, eller ved tilsætning af visse midler, som danner uopløselige salte med produktet. Alternativt kan det rå produkt isoleres ved afdampning af opløsningsmidlet eller ved fortynding af reaktionsblandingen med et stort overskud af vand efterfulgt af ekstraktion af produktet i et med vand ublandbart organisk opløsningsmiddel og efterfølgende afdampning af opløsningsmidlet.
7 151224 I det følgende belyses fremstillingen af en kendt katalysator og den katalysator, der anvendes ifølge opfindelsen. Det efterfølgende eksempel belyser fremgangsmåden ifølge opfindelsen, og sammenligningseksemplet belyser en kendt fremgangsmåde.
FREMSTILLING AF KATALYSATOREN a) Rhodiumdl)-acetat-dimer
En blanding af 1,72 g hydratiseret rhodiumoxid (Rh/0H7^.H20), 6 ml iseddike og 15 ml ethanol opvarmes under tilbagesvaling i 24 timer. Reaktionsblandingen afkøles, og de flygtige komponenter fjernes ved inddampning i vakuum til opnåelse af det rå produkt.
Det rå produkt renses ved opløsning i acetone, langsom afdampning af opløsningsmidlet og frafiltrering af det udfældede faste stof.
b) Diacetato(triphenylphosphin)rhodium(II)
En blanding af 110 mg rhodium(II)-acetat-dimer og 100 ml methanol afkøles til 17°C, og der tilsættes under omrøring en opløsning af 131 mg triphenylphosphin i 5 ml ether. Omrøringen fortsættes ved stuetemperatur i 2 timer, og derpå udvindes bundfaldet ved filtrering. Dette giver 219 mg af den ovenstående forbindelse, smp. 203-204°C.
EKSEMPEL
Reduktion af 6-methylen-6-demethyl-6-desoxy-5-hydroxytetra-cyclin under anvendelse af diaeetatoCtriphenylphosphin)rhodium(II)
En opløsning af 2,0 g (4,18 mmol) 6-methylen-6-demethyl-6-desoxy-5-hydroxytetracyclin-hydrochlorid og 0,088 g (4,4 mol-%) diaeetato-(triphenylphosphin)rhodium(ll) i 30 ml afgasset methanol blev omrystet under en atmosfære af hydrogen i en lukket beholder ved 60-70°C i 5 3/4 time. Hydrogentrykket i reaktionsbeholderen var .4,65-5,0 kp/cm2 man.tryk. Beholderen blev derpå åbnet, og reak- 8 151224 tionsopløsningen filtreret. Filtratet "blev undersøgt ved højtryks-væskechromatografi, som viste, at det indeholdt den ønskede ct-6-desoxy-5-hydroxytetracyclin, forurenet med 2-3%' af dens C-6-epimer.
r
Til filtratet sattes derpå en blanding af 20 ml vand og 30 ml 10% vandig sulfosalicylsyre under omrøring. Omrøringen fortsattes natten over, og derpå blev bundfaldet frafiltreret, hvorved der blev opnået 2,62 g (95% udbytte) oc-6-desoxy-5-hydroxytetracyclin som dens sulfosalicylatsalt. Produktet vistes at være 93% rent ved ultraviolet spektroskopi.
SAMMENLIGNINGSEKSEMPEL
Reduktion af 6-desoxy-6-demethvl-6-methylen-5-hydroxytetracyclin under anvendelse af rhodium(II)-diacetat
En opløsning af 2,0 g (4,18 mmol) 6-desoxy-6-demethyl-6-methylen- 5-hydroxytetracyclin-hydrochlorid og 46 mg (5 mol-%) rhodium(ii)-diacetat i 30 ml afgasset methanol blev rystet under en atmosfære af hydrogen ved 65-70°C i 5,25 timer. Hydrogentrykket i reaktions-beholderen var 4,57-4,92 kp/cm man.tryk. Den afkølede reaktionsbeholder blev derpå åbnet, og indholdet filtreret. Filtratet blev undersøgt ved høøtryks-væskechromatografi. Denne viste, at det indeholdt a-6-desoxy-5-hydroxytetracyclin og β-6-desoxy-S-hydroxy-tetracyclin i et forhold på omkring 2:3 sammen med en lille mængde ureduceret udgangsmateriale.
Claims (4)
1. Fremgangsmåde ved katalytisk hydrogenering af den expcycliske methylengruppe i 6-desoxy-6-demethyl-6-methylentetracycliner med den almene formel x ch2 y n(ch3)2 — OH iyOyW-«2 OH 0 OH 0 hvori X betyder hydrogen eller chlor, og Y betyder hydrogen, hydroxy eller alkanoyloxy med 2-7 carbonatomer, eller syreadditionssalte deraf i et inert opløsningsmiddel i nærvær af et komplex af rhodium med tripehenylphosphin ved en temperatur på 20 - 100 °C og ved et tryk på 1 - 100 atm. under i det væsentlige neutrale betingelser eller i det svagt sure medium, som tetracyclin-syre-additionssaltet frembringer, kendetegnet ved, at hydrogeneringen udføres i nærvær af en katalytisk mængde af en forbindelse med formlen Rh(OCOR)2(PZC6H5_73) hvori R betyder alkyl med 1-6 carbonatomer.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at reaktionstemperaturen er 40 - 70 °C.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at den katalytiske mængde er o,l - 100 mol-%, beregnet på tetracyclinforbindelsen.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet ved, at den katalytiske mængde er 1 - 10 mol-%, beregnet på tetracyclin-forbindelsen.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US53445274A | 1974-12-19 | 1974-12-19 | |
| US53445274 | 1974-12-19 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK576575A DK576575A (da) | 1976-06-20 |
| DK151224B true DK151224B (da) | 1987-11-16 |
| DK151224C DK151224C (da) | 1988-05-16 |
Family
ID=24130096
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK576575A DK151224C (da) | 1974-12-19 | 1975-12-18 | Fremgangsmaade til fremstilling af alfa-6-desoxytetracycliner |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5186457A (da) |
| AR (1) | AR208347A1 (da) |
| AT (1) | AT344320B (da) |
| AU (1) | AU476488B2 (da) |
| BE (1) | BE836775A (da) |
| BG (1) | BG24798A3 (da) |
| CH (1) | CH609042A5 (da) |
| CS (1) | CS203099B2 (da) |
| DD (1) | DD123600A5 (da) |
| DE (1) | DE2554564A1 (da) |
| DK (1) | DK151224C (da) |
| ES (1) | ES443626A1 (da) |
| FI (1) | FI59395C (da) |
| FR (1) | FR2295014A1 (da) |
| HU (1) | HU173508B (da) |
| IE (1) | IE42180B1 (da) |
| LU (1) | LU74054A1 (da) |
| NL (1) | NL164849B (da) |
| NO (1) | NO146236C (da) |
| PH (1) | PH13795A (da) |
| PL (1) | PL105946B1 (da) |
| RO (1) | RO72846A (da) |
| SE (1) | SE426587B (da) |
| SU (1) | SU799650A3 (da) |
| YU (1) | YU39474B (da) |
| ZA (1) | ZA757902B (da) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE435619C (sv) * | 1973-02-01 | 1985-11-18 | Pfizer | Forfarande for framstellning av en 6alfa-deoxitetracyklin |
| DK386784A (da) * | 1983-08-17 | 1985-02-18 | Hovione Int Ltd | Fremgangsmaade til fremstilling af alfa-6-desoxy-tetracykliner |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3794671A (en) * | 1970-07-22 | 1974-02-26 | Johnson Matthey Co Ltd | Catalysts and compositions therefor |
| DE2403714A1 (de) * | 1973-02-01 | 1974-08-22 | Pfizer | Verfahren zur hydrierung der exocyclischen methylengruppe eines 6-methylentetracyclins |
-
1975
- 1975-01-01 AR AR261678A patent/AR208347A1/es active
- 1975-11-18 IE IE2514/75A patent/IE42180B1/en unknown
- 1975-11-20 SE SE7513091A patent/SE426587B/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-12-03 NO NO754085A patent/NO146236C/no unknown
- 1975-12-03 YU YU3050/75A patent/YU39474B/xx unknown
- 1975-12-04 DE DE19752554564 patent/DE2554564A1/de active Pending
- 1975-12-04 PH PH17832A patent/PH13795A/en unknown
- 1975-12-09 FI FI753459A patent/FI59395C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-12-10 AT AT937675A patent/AT344320B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-12-12 JP JP50148315A patent/JPS5186457A/ja active Granted
- 1975-12-17 CH CH1636475A patent/CH609042A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-12-17 PL PL1975185665A patent/PL105946B1/pl unknown
- 1975-12-18 HU HU74PI502A patent/HU173508B/hu not_active IP Right Cessation
- 1975-12-18 RO RO7584246A patent/RO72846A/ro unknown
- 1975-12-18 ES ES443626A patent/ES443626A1/es not_active Expired
- 1975-12-18 DK DK576575A patent/DK151224C/da not_active IP Right Cessation
- 1975-12-18 AU AU87668/75A patent/AU476488B2/en not_active Expired
- 1975-12-18 BE BE1007088A patent/BE836775A/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-12-18 LU LU74054A patent/LU74054A1/xx unknown
- 1975-12-18 SU SU752198555A patent/SU799650A3/ru active
- 1975-12-18 ZA ZA00757902A patent/ZA757902B/xx unknown
- 1975-12-19 DD DD190359A patent/DD123600A5/xx unknown
- 1975-12-19 NL NL7514840.A patent/NL164849B/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-12-19 FR FR7539084A patent/FR2295014A1/fr active Granted
- 1975-12-19 BG BG031853A patent/BG24798A3/xx unknown
- 1975-12-19 CS CS758721A patent/CS203099B2/cs unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3794671A (en) * | 1970-07-22 | 1974-02-26 | Johnson Matthey Co Ltd | Catalysts and compositions therefor |
| DE2403714A1 (de) * | 1973-02-01 | 1974-08-22 | Pfizer | Verfahren zur hydrierung der exocyclischen methylengruppe eines 6-methylentetracyclins |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Roush et al. | N, N'-dibenzyl-N, N'-ethylenetartramide: a rationally designed chiral auxiliary for the allylboration reaction | |
| KR840000866B1 (ko) | 세팔로스포린 용매화물의 제조방법 | |
| US5290941A (en) | Facile condensation of methylbenzoxazoles with aromatic aldehydes | |
| WO2008130553A1 (en) | Novel opiate reduction utilizing catalytic hydrogen transfer reaction | |
| US3962131A (en) | Rhodium containing catalyst and use thereof in preparation of 6-deoxy-5-oxytetracycline | |
| US4001321A (en) | Preparation of α-6-deoxytetracyclines | |
| DK151224B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af alfa-6-desoxytetracycliner | |
| CN111454230A (zh) | 一种天然抗癌药物Tubulysins的关键中间体Tuv的合成方法 | |
| IE903701A1 (en) | Process for the production of chenodeoxycholic | |
| CN113278021B (zh) | 1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯及其草酸盐的制备方法 | |
| CA1041489A (en) | PREPARATION OF .alpha.-6-DEOXYTETRACYCLINES | |
| JPH0129792B2 (da) | ||
| CN114790161B (zh) | 4-甲氧基羰基乙基-3-甲基-2-吡咯醛的合成方法及其中间体 | |
| JP2005343837A (ja) | １，３−ジオキソラン−４，６−ジオン化合物の製造方法 | |
| EP0969002B1 (en) | L-tartrate of trans-(-)-4-(4-fluorophenyl)-3-hydroxymethyl-piperidine compound and process for preparing the same | |
| CN113045491B (zh) | 一种仑伐替尼及中间体的制备方法 | |
| KR790001898B1 (ko) | α-6-데옥시테트라싸이클린의 제조방법 | |
| RU2182576C2 (ru) | Способ получения карбоксилатов родия (ii) | |
| JP3000585B2 (ja) | ２，２，６，６―テトラアルキル―４―ピペリジノンの精製方法 | |
| CN117820194A (zh) | 一种吲哚-7-甲酸甲酯的制备方法 | |
| CN105646154B (zh) | 一种新型含保护基的3-烯丙基苯酚衍生物的合成和脱保护的方法 | |
| CN115385849A (zh) | 一种N-Boc-3-氟-4-哌啶酮提纯的方法 | |
| JPH0258976B2 (da) | ||
| HU199478B (en) | Process for producing 1-square brackets open amino-iso (benzofuranonyl) square brackets closed isoquinoline derivatives | |
| JPH02231453A (ja) | アリール基により置換されたジフェノールモノエステルおよびその製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |