DK150849B - Hexahydro-2h-azepin-2-oner til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af hexahydro-1h-azepinderivater eller et syreadditionssalt eller kvaternaert ammoniumsalt deraf - Google Patents

Description

0 ! 150849

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte hexa-hydro-2H-azepin-2-oner til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af hexahydro-lH-azepinderivater eller et syreadditionssalt eller kvaternært ammoniumsalt deraf.

5 De her omhandlede hexahydroazepinoner er ejendommelige

ved, at de har den almene formel I

, Y1--^ OR1

ΈΓ - Ν'' I / I

hvor R1 betyder et hydrogenatom, en alkylgruppe med højst 6 carbonatomer, en benzylgruppe eller en alkanoylgruppe med højst 6 carbonatomer, R betyder en alkylgruppe med højst 15 6 carbonatomer, R betyder et hydrogenatom, en alkylgruppe med højst 6 carbonatomer, en alkenylgruppe med højst 6 carbonatomer, en alkynylgruppe med højst 6 carbonatomer, en cy-clopropylmethylgruppe, en alkanoylgruppe med højst 6 carbonatomer, en alkoxycarbonylgruppe, hvis alkoxydel højst inde-20 holder 6 carbonatomer, eller en phenalkanoylgruppe med højst 6 carbonatomer i alkanoyldelen, phenethyl- eller β-benzoyl-ethylgruppe, der hver især kan være substitueret i benzenringen med op til 5 halogenatomer og/eller op til 5 alkyl-, alkoxy- eller halogenalkylgrupper med højst 6 carbonatomer, 25 nitrogrupper, aminogrupper eller mono- eller dialkylamino- grupper, hvis alkylgrupper hver især højst indeholder 6 carbonatomer, og en af grupperne Y og Y1 betyder CO, og den anden betyder CH2·

En foretrukken række forbindelser er de forbindelser 30 med den almene formel (I) , hvor R-1 betyder et hydrogenatom 2 eller en methylgruppe, R betyder en methyl-, ethyl-, pro- 3 pyl- eller butylgruppe, og R betyder en alkylgruppe, specielt methyl.

Forbindelser med den almene formel (I), hvor Y1 be-35 tyder CO, og Y betyder CH2, har formlen

O

2 150849

O

\. OR1 R3-/] / 5 N--p-\ — / (VIII) i2 og kan fremstilles ved den nedenfor skitserede omsætning, hvor 2 3 R og R har de i forbindelse med formel (I) definerede betyd-10 ninger, R"*" betyder lavere alkyl, Alk betyder en lavere alkyl-gruppe, der fortrinsvis er ethyl, og Hal betyder et halogenatom.

15 QfUR Hsl- (CHp) 3-GCpAIk' (Qr <VII) I o * O yt 'TV'

R-CH-CN R

c.' (III) 20 \

Ειε_^Λ p V

pVϋβ1 hh^) *-’ (1^ 25 J r"\ o :i2-G-GII,-KH0 I .GE1 (villa) i„ x‘ ~ s2 30 (VIII)

Et substitueret, aliphatisk nitril med formel (III) kan omsættes med natrium i flydende ammoniak efterfulgt af et alkylhalogenbutyrat, fortrinsvis ethyl-4-iodbutyrat, til dannelse af en nitrilester med formel (VII); denne nitril-35 ester kan reduceres, f.eks. fortrinsvis med hydrogen i nærværelse af palladium på trækul ved stuetemperatur i et opløs- 3 150849 0 / ningsmiddel, såsom methylalkohol, indeholdende svovlsyre og 2 under et tryk på ca. 3/5 kg/cm , eller med hydrogen i nærværelse af Raney-nikkel ved temperaturer på 100-150°C i et opløsningsmiddel, såsom cyclohexan, og under tryk på fra 2 5 56 til 84 kg/cm . Lave temperaturer har tendens til at give det åbenkædede produkt med formel (IX), medens højere temperaturer har tendens til at give produktet med formel (Villa). Følgelig kan produktet med formel (IX) opvarmes, f.eks. i et opløsningsmiddel, såsom tilbagesvalende toluen eller decahydro-10 naphthalen, eller med natriumethoxid i absolut alkohol, til dannelse af hexahydro-2H-azepin-2-onen med formel (Villa). "Alkylering" kan derpå gennemføres til indføring af en grup- 3 pe R , der er forskellig fra hydrogen.

Forbindelser med den almene formel (I), hvor Y1 bety-15 der -CH2-, og Y betyder -CO-, har formlen 3 ^ or1 m R -N I / υ og kan fremstilles ved de to nedenfor skitserede reaktioner, hvor R^ betyder en lavere alkylgruppe i den første, medens 1 2 25 R også kan betyde en benzylgruppe i den anden, og R , Alk og Hal har den ovenfor anførte betydning: 30 35

O

4 150849 (A).

I Hal- ( CH„ ) z -ON || 5 » kxJJ (XII) R2-CH-CC?Alk R2-C-C0oiilk ^ I d f ηχτ S ^iTVr V^lipyl -7-^1'

10 K

(X) 4- H-K J

°^xxa‘ <«

Man kan gå ud fra en substitueret, aliphatisk ester med formel (XI) og omsætte den med f.eks. natrium i flydende ammoniak efterfulgt af 4-iodbutyronitril til dannelse af ni-20 trilesteren med formel (XII); nitrilesteren kan ringsluttes som beskrevet ovenfor ved den foretrukne metode til dannelse af hexahydro-2H-azepin-2-onen med formel (Xa), der kan

O

"alkyleres" til indføring af en gruppe R , der er forskellig fra hydrogen.

0 5 150849 (B). 0 /w®1 2 3 A y^,

5 I . Hal-(CH0),-N I

o T

H^-CH-COgAlk υ , v v (XIII) (XI) \

10 I

^ V

, , ' \ ) λ E“-C-GC0iilk r- pTT <- . , /fcV^l -1 W to;i2)4-K j

15 \ C

II

(Xej c (XIV) 20 En substitueret, aliphatisk ester med formel (XI) om sættes med f.eks. N-(4-iodbutyl)-phthalimid med formel (XIII) til dannelse af en forbindelse med den almene formel (XIV), der kan ringsluttes efter fjernelse af den beskyttende phtha-loylgruppe til dannelse af en forbindelse med formel (Xa), 3 25 der kan "alkyleres" til indføring af en gruppe R , der er forskellig fra hydrogen.

Hvis en forbindelse med den almene formel (I) frem-1 3 stilles, hvor R og/eller R ikke betyder de ønskede grupper, 1 3 kan én gruppe R og/eller R omdannes til en anden gruppe 1 3 30 R og/eller R inden for de i forbindelse med formel (I) oven- 3 2 for definerede betydninger af R og R . En forbindelse, hvor 3 R er en methylgruppe, kan f.eks. demethyleres ved nitrogen- 3 atomet til dannelse af den tilsvarende forbindelse, hvor R betyder hydrogen. Demethylering kan f.eks. udføres under an-35 vendelse af cyanogenbromid eller ethylchlorformiat. Om ønsket kan dette produkt omdannes til en anden forbindelse med 6 150849 0 samme almene formel ved en vilkårlig af de ovenfor eller nedenfor beskrevne metoder.

En forbindelse, hvor R"*" betyder et hydrogenatom, kan fås ud fra de tilsvarende forbindelser med den almene for-5 mel (I), hvor R1 betyder lavere alkyl eller benzyl, ved spaltning af ethergruppen på kendt måde, f.eks. ved behandling af de lavere alkylethere eller benzyletherne med hydrogenbromid eller bortribromid eller ved hydrogenolyse af benzyletherne.

Om ønsket kan det fremkomne produkt derpå acyleres, f.eks.

10 med eddikesyreanhydrid, til dannelse af den tilsvarende forbindelse, hvor R^ betyder et lavere alkanoylradikal.

En forbindelse, hvor R3 er forskellig fra hydrogen, kan fremstilles ved "alkylering" af en tilsvarende forbindelse, 3 hvor R betyder hydrogen. Anvendt her betyder udtrykket "alky-15 lering" indføring af en gruppe R3, der er forskellig fra hydrogen, på hexahydroazepinringens nitrogenatom. Der kendes mange metoder til alkylering af forbindelser, og den mest egnede metode til dannelse af et ønsket produkt kan anvendes, idet nedenstående metoder almindeligvis foretrækkes.

20 En forbindelse, hvor R^ er forskellig fra lavere alka- noyl, kan omsættes med et halogenid med den almene formel R3-Hal 25 hvor RJ har den i forbindelse med formel (I) definerede betydning, men er forskellig fra lavere alkanoyl, og Hal betyder et halogenatom, i nærværelse af en syreacceptor, såsom et alkalimetalcarbonat, f.eks. kaliumcarbonat, fortrinsvis i opløsning i et organisk opløsningsmiddel ved f.eks. 25-100°C, 30 fortrinsvis 80-100°C.

3

En methylgruppe R kan indføres i en forbindelse, hvor R betyder hydrogen, ved reduktiv methylering, f.eks. under anvendelse af formaldehyd og hydrogen i nærværelse af en hydrogeneringskatalysator .

35 7 150849

O

Forbindelserne med den almene formel (i) er nyttige som mellemprodukter ved fremstillingen af hexahydro-lH-aze-piner med den almene formel r3'\ ^ /-/°r1 ^-(V/ (xviii) R2 10 12 3 hvor R , R og R har den ovenfor anførte betydning, samt syreadditionssalte og kvaternære ammoniumsalte deraf.

Forbindelserne med den almene formel (XVIII) kan fremstilles ud fra forbindelserne med den almene formel (I) ved de 15 i dansk patentskrift nr. 141.401 beskrevne metoder.

En forbindelse med den almene formel (I) kan f.eks. re-deceres med et hydrid-overføringsreagens til dannelse af en forbindelse med formel (XVIII).

De forbindelser med den almene formel (XVIII), der fås 20 ud fra mellemprodukterne med den almene formel (I), har værdifuld, farmakologisk aktivitet. For eksempel udviser de ved farmakologiske standard-metoder sædvanligvis en evne til at formindske smerte og kan derfor være nyttige som smertestillende midler. Desuden udviser visse af forbindelserne 25 med formel (XVIII) evnen til at modvirke narkotiske smertestillende midler.

Ved den farmakologiske vurdering af disse forbindelsers egenskaber prøves forbindelsernes in vivo-virkninger på mus ved Haffner1 s "tail clip"-metode (jvf. F. Haffner, Deutsch.

30 Med. Wschr. 5^5, 731 (1929)) eller ved en "strålevarme på halen"-metode ifølge D'Amour og Smith (J. Pharmacol, 72./ 74 35 8 150849

O

(1941)). Den smertestillende antagonisme kan prøves ved en metode ifølge Casy et al. beskrevet i J. Pharm. Pharmacol, 20, 768 (1968).

Forbindelserne med formel (XVIII) udviste sædvanligvis 5 smertestillende virkninger ved de ovennævnte forsøgsfremgangsmåder, når de blev indgivet oralt og/eller intraperitonealt i en dosering på ca. 10 til ca. 200 mg/kg.

Nedenstående eksempler tjener til illustrering af opfindelsen.

10

Eksempel 1 6-(m-Methoxyphenyl)-6-propylhexahydro-2H-azepin-2-on (a) 75,6 g (0,4 mol) 2-(m-methoxyphenyl)-pentannitril i 15 200 ml tør ether sættes til en omrørt suspension af natrium amid (ud fra 9,4 g natrium) i 400 ml flydende ammoniak. Blandingen omrøres i 30 minutter, dernæst tilsættes dråbevis 99,25 g (0,4 mol) ethyl-4-iodbutyrat i 200 ml tør ether. Blandingen omrøres ved flydende ammoniaks tilbagesvalingstempera- 20 tur i 5 timer. 10 g ammoniumchlorid tilsættes, og blandingen får lov at opvarmes til stuetemperatur. 300 ml vand tilsættes, det organiske lag skilles fra, vaskes med vand, 2 N svovlsyre og vand. Efter tørring over magnesiumsulfat og fjernelse af etheren destilleres produktet, hvorved der fås 77,6 g ethyl-25 -5-cyano-5-(m-methoxyphenyl)-octanoat med kp. 156-175°C ved 0,02 mm Hg, n^ = 1,5020.

Ethyl-5-cyano-5-(m-methoxyphenyl)-octanoat kan også fremstilles ved hydrolyse i 30 timer af 5-cyano-5-(m-methoxyphenyl) -octannitr il med en blanding af svovlsyre og ethylalko-30 hol i rumfangsforholdet 1:10.

(b) 32,0 g ethyl-5-cyano-5-(m-methoxyphenyl)-octanoat hy- 2 drogeneres ved et begyndelsestryk på 84 kg/cm og en sluttemperatur på 140°C i 400 ml cyclohexan med ca. 8 g nikkelkatalysator i 18 timer. Fjernelse af katalysatoren og afdampning af 35 cyclohexanet giver en farveløs, viskos olie, som krystalliseres fra ethylacetat, hvorved der fås 18,3 g farveløse nåle

O

9 150849 af 6-(m-methoxyphenyl)-6-propylhexahydro-2H-azepin-2-on med smp. 109-110°C.

Når reduktionen udføres ved en lavere temperatur, består produktet hovedsageligt af ethyl-5-aminomethyl-5-5 -(m-methoxyphenyl)-octanoat. Ringslutning af denne forbindel se kan opnås ved opvarmning under tilbagesvaling i 18 timer i decalin eller ved opvarmning under tilbagesvaling med en opløsning af natriumethoxid i absolut ethanol.

10 Eksempel 2 6-(m-Methoxypheny1)-6-methylhexahydro-2H-azepin-2-on (a) 25,2 g 2-(m-methoxyphenyl)-propionitril omsættes med natriumamid (ud fra 3,6 g natrium) i 300 ml flydende ammoniak 15 og 38,5 g ethyl-4-iodbutyrat ifølge den i eksempel 1(a) beskrevne metode. Efter lignende oparbejdning destilleres produktet, hvorved der fås 22,5 g ethyl-5-cyano-5-(m-methoxyphenyl) -hexanoat med kp. 132-142°C/0,03 mm Hg.

(b) 15,2 g af denne forbindelse hydrogeneres ved et begyn-20 delsestryk på 70 kg/cm2 og en sluttemperatur på 140°C i nærværelse af ca. 6 g nikkelkatalysator i 250 ml cyclohexan i 20 timer. Katalysatoren fjernes ved filtrering, cyclohexanet fjernes, hvorved der fås 14,1 g af en viskos olie, der opvarmes under tilbagesvaling i decalin i en nitrogenatmosfære 25 i 20 timer. Decalinet fjernes under formindsket tryk, og remanensen krystalliseres fra ethylacetat til dannelse af 5,3 g farveløse nåle af 6-(m-methoxyphenyl)-6-methyl-hexahy-dro-2H-azepin-2-on med smp. 114-115°C.

Yderligere 2,7 g krystallinsk materiale kan fås ved 30 destillering af modervæskerne efterfulgt af omkrystallisation fra ethylacetat.

Eksempel 3 10 150849

O

6-Butyl-e-(m-methoxyphenyl)-hexahydro-2H-azepin-2-on (a) Ethyl-5-cyano-5-(m-methoxyphenyl)-nonanoat fremstilles 5 ved den i eksempel 1(a) beskrevne metode under anvendelse af natriumamid (ud fra 5,36 g natrium) i 400 ml flydende ammoniak og 45 g 2-(m-methoxyphenyl)-hexanitril. Produktet fås som en farveløs olie (48,7 g) med kp. 150-166°C/0,01 mm Hg.

(b) 30,0 g af produktet fra eksempel 3(a) hydrogeneres i 10 nærværelse af ca. 6 g Raney-nikkel og 400 ml cyclohexan på den i eksempel 1(b) angivne måde. Produktet omkrystalliseres fra ethylacetat, hvorved der fås 15,12 g 6-butyl-6-(m-methoxyphenyl) -hexahydro-2H-azepin- 2 -on med smp. 108-109°C.

15 Eksempel 4 6-Ethyl-6-(m-methoxyphenyl)-hexahydro-2H-azepin-2-on (a) Ethyl-5-cyano-5-(m-methoxyphenyl)-heptanoat fremstilles på den i eksempel 1(a) beskrevne måde under anvendelse af natriumamid (ud fra 3,74 g natrium) i 150 ml flydende 20 ammoniak og 26,3 g 2-(m-methoxyphenyl)-butyronitril. Produktet destilleres, kogepunkt 148-155°C/0,01 mm Hg, hvorved der fås 27,1 g af en farveløs væske.

(b) 20,5 g af produktet fra eksempel 4(a) i 200 ml cyclohexan hydrogeneres i nærværelse af ca. 6 g Raney-nikkel på 25 den i eksempel 2(b) beskrevne måde. Det produkt, der fremkommer efter destillation, omkrystalliseres fra ethylacetat, hvorved der fås 10,0 g 6-ethyl-6-(m-methoxyphenyl)-hexahy-dro-2H-azepin-2-on med smp. 87-88°C.

30 Eksempel 5 6-(m-Methoxyphenyl)-6-iso-propylhexahydro-2H-azepin-2-on (a) 37,8 g 2-(m-methoxyphenyl) - 3-methylbutyronitril sættes dråbevis til en suspension af natriumamid (ud fra 4,6 g 35 natrium) i 200 ml flydende ammoniak. Efter endt tilsætning om-/røres reaktionsblandingen ved -30°C i 1/2 time, derpå tilsættes dråbevis 50,8 g ethyl-4-iodbutyrat i 150 ml ether. Reak- Ο η 150849 / tionsblandingen omrøres i 3 timer og får lov at henstå natten over. Reaktionsblandingen oparbejdes som beskrevet i eksempel 1(a). Produktet destilleres, hvorved der fås 28,6 g ethyl-5-cyano-5-m-methoxyphenyl-6-methylheptanoat med 5 kp. 146-148°C/0,01 mm Hg.

(b) 24,8 g af ovennævnte ester hydrogeneres i 250 ml cyclohexan i nærværelse af ca. 6,0 g nikkelkatalysator som beskrevet i eksempel 2(b). Fjernelse af opløsningsmidlet giver 4,69 g hvide krystaller med smp. 146-148°C. Omkrystalli-10 sation fra ethylacetat giver farveløse nåle af 6-(m-methoxy- phenyl)-6-iso-propylhexahydro-2H-azepin-2-on med smp. 148-150°C.

Fundet: C = 73,7%, H = 9,0%, N = 5,2%.

C16H23N02 kræver: c = 73,35%, H = 8,9%, N = 5,4%.

15 Eksempel 6 6-Ethyl-6-(m-methoxyphenyl)-hexahydro-2H-azepin-2-on (a) En blanding af 16,0 g ethyl-5-cyano-5-(m-methoxyphe- nyl)-heptanoat, 11,9 ml koncentreret svovlsyre og 2,0 g 20 palladium-på-trækul-katalysator i 125 ml methanol hydrogene- 2 res ved stuetemperatur og et tryk på 3,5 kg/cm i en Parr--hydrogenator. Katalysatoren filtreres fra, vaskes med methanol, og filtratet og vaskevæskerne forenes og inddampes i vakuum. Remanensen gøres basisk med 0,880 ammoniakopløsning, 25 ekstraheres med ether, tørres over magnesiumsulfat og inddampes, hvorved der fås 15,2 g 5-aminomethyl-5-(m-methoxyphenyl )-heptanoat.

(b) Den ovennævnte amino-ester opvarmes under tilbagesvaling i 200 ml toluen i 24 timer, den frigjorte ethanol/tolu- 30 en-azeotrop fjernes ved destillation i en egnet kolonne. Overskuddet af toluen afdampes i vakuum, og remanensen krystalliseres fra en blanding af ethylacetat og petroleumsether, kogepunkt 60-80°C, hvorved der fås 8,05 g 6-ethyl-6-(m-methoxyphenyl) -hexahydro-2H-azepin- 2 -on med smp. 87-89°C.

35

O

,, 150849 12

Denne forbindelse er også blevet fremstillet ved reduktion i ét trin og ringslutning ved høj temperatur uden isolering af den som mellemprodukt fremkomne aminomethylester fra afsnit (a) i dette eksempel. Ettrinsfremgangsmåden er be-5 skrevet nærmere i eksempel 4(b).

Eksempel 7 3-(m-Methoxyphenyl)-3-propylhexahydro-lH-azepin 10 (a) 12 g (6-(m-methoxyphenyl)-6-propylhexahydro-2H-azepin- -2-on fra eksempel 1 i 200 ml tørt tetrahydrofuran sættes dråbevis til en omrørt suspension af 12 g lithiumaluminiumhy-drid i 200 ml ether, og blandingen omrøres derpå og opvarmes under tilbagesvaling i 7 timer. Reaktionsblandingen søn-15 derdeles ved tilsætning af 12 ml vand, 24 ml 2 N natriumhydroxid efterfulgt af 12 ml vand. Det organiske materiale, som udfælder, frafiltreres, opløsningsmidlerne fjernes, og den tilbageblivende, farveløse olie destilleres, hvorved der fås 9,8 g 3-(m-methoxyphenyl)-3-propylhexahydro-lH-aze-20 pin med kp. 123-124°C/0,15 mm Hg.

(b) Denne forbindelse kan methyleres til opnåelse af 3-(m-methoxyphenyl)-l-methyl-3-propylhexahydro-lH-azepin, eller den kan omsættes med allylbromid til opnåelse af l-allyl-3-(m-methoxyphenyl)-3-propyl-hexahydro-lH-azepin.

25

Eksempel 8 3-(m-Methoxyphenyl)-1,3-dimethylhexahydro-lH-azepin (a) 11,7 g af hexahydro-2H-azepin-2-onen fra eksempel 2 i 30 tørt tetrahydrofuran sættes til en suspension af 12 g lithium-aluminiumhydrid i 200 ml ether. Den i eksempel 7 beskrevne fremgangsmåde følges, og det opnåede produkt destilleres, hvorved der fås 8,9 g 3-(m-methoxyphenyl)-3-methylhexahydro-azepin med kp. 118-125°C/0,5 mm Hg.

35

O

13 150849 (b) 8/75 g 3-(m-methoxyphenyl)-3-methylhexahydro-lH-aze- pin omsættes med 4 ml 40%'s vandigt formaldehyd i nærværelse af 1,5 g 10%'s palladium på trækul i 100 ml ethanol i nærværelse af hydrogen ved 40 atmosfærers tryk, hvorved 5 der fås 7,7 g 3-(m-methoxyphenyl)-1,3-dimethylhexahydro-lH--azepin som en farveløs olie, kogepunkt 106-107°C/0,4 mm Hg, n33 = 1,5339.

Fundet: C = 76,8%, H = 9,8%, N * 5,9%.

C15H23NO kræver: C = 77,2%, H = 9,9%, N = 6,0%.

10 Hydrochloridet med smp. 154-155°C kan fremstilles ved behandling med propan-2-ol og en opløsning af hydrogenchlorid i ether.

Fundet: C = 66,7%, H = 8,9%, N = 5,0%.

C15H23NO,HCl kræver: c = 66,7%, H = 8,9%, N = 5,2%.

15

Eksempel 9 3-(m-Hydroxyphenyl)-1,3-dimethylhexahydro-lH-azepin 5,1 g af produktet ifølge eksempel 8 opvarmes under til-20 bagesvaling med 50 ml 48-50%'s hydrogenbromidsyre i 3 timer. Hydrogenbromidet fjernes under formindsket tryk, og den tilbageblevne olie tørres ved gentagen inddampning fra propan-2--ol. 3-(m-Hydroxyphenyl)-1,3-dimethylhexahydro-lH-azepin krystalliserer som hydrobromidet i 6,0 g farveløse nåle ud 25 fra en blanding af propan-2-ol og ether, smeltepunkt 174-175°C. Fundet: C = 55,8%, H = 7,2%, N = 4,4%.

Ci4H2iNO,HBr kræver: C = 56,0%, H = 7,4%, N = 4,6%.

Eksempel 10 30 3-(m-Acetoxyphenyl)-1,3-dimethylhexahydro-lH-azepin 2,0 g af produktet ifølge eksempel 9 opvarmes under tilbagesvaling med 6 ml eddikesyreanhydrid og 3 ml pyridin i 3 timer. Reaktionsblandingen inddampes til en brun olie, 35 der opløses i vand og gøres basisk med natriumbicarbonatopløsning. Det basiske materiale ekstraheres med ether, tørres over 14 150849

O

magnesiumsulfat og inddampes til en farveløs olie. Olien opløses i propan-2-ol og behandles med en opløsning af hydro-genchlorid i tør ether, hvorved der fås hydrochloridet af 3-(m-acetoxyphenyl)-1,3-dimethylhexahydro-lH-azepin. Udbytte 5 1/7 g med smp. 164-165°C.

Fundet: C = 64,3%, H = 8,2%, N = 4,6%.

C16H24N02C1 kræver: c = 64,55%, H = 8,1%, N = 4,7%.

Eksempel 11 10 3-(m-Acetoxyphenyl)-l-methyl-3-propylhexahydro-lH-azepin Fremgangsmåden ifølge eksempel 10 følges, men under anvendelse af 1,5 g 3-(m-hydroxyphenyl)-l-methyl-3-propylhexa-hydro-lH-azepin som udgangsmateriale til dannelse af 1,36 g 15 3-(m-acetoxyphenyl)-l-methyl-3-propylhexahydro-lH-azepin efter basificering med natriumcarbonat, kogepunkt 176-178°C/0,01 mm Hg.

Fundet: C = 74,8%, H = 9,5%, N = 4,8%.

C18H27N02 kræver: c = 74,7%, H = 9,4%, N = 4,8%.

20

Eksempel 12 3-Butyl-3-(m-methoxyphenyl)-1-methylhexahydro-lH-azepin (a) 12,2 g af produktet fra eksempel 3 i 200 ml tørt tetra- 25 hydrofuran reduceres med 12 g aluminiumlithiumhydrid i 200 ml tør ether på den i eksempel 7 beskrevne måde. Produktet destilleres, kogepunkt 130-140°C/0,25 mm Hg, hvorved der fås 7,14 g 3-butyl-3-(m-methoxyphenyl)-hexahydro-lH-azepin som en farveløs, mobil olie.

30 (b) 7,14 g af den sekundære base fra eksempel 12(a) methyle res reduktivt. 3-Butyl-3-(m-methoxyphenyl)-1-methylhexahydro--lH-azepin, der fremkommer som en rå olie fra reaktionsblandingen, omdannes til oxalatet (5,01 g), smeltepunkt 147-150°C. Fundet: C = 65,5%, H » 8,6%, N = 3,75.

35 kræver: C = 65,6%, H = 8,6%, N = 3,8%.

/

O

150849 15

Eksempel 13 3-Butyl-3-(m-hydroxyphenyl)-1-methylhexahydro-lH-azepin 4.1 g af oxalatet fra eksempel 12(b) opvarmes under 5 tilbagesvaling med 40 ml 50%'s hydrogenbromidsyre i 2 timer. Produktet isoleres ved den i eksempel 1 beskrevne metode og omdannes til den frie base. Omkrystallisation fra petroleums-ether (kogepunkt 80-100°) giver 1,7 g 3-butyl-3-(m-hydroxyphenyl) -1-methylhexahydro-lH-azepin, smeltepunkt 116-118°C.

10 Fundet: C = 78,0%, H — 10,5%, N = 5,25%.

C17H27NO kræver: c = 78,1%, H = 10,4%, N = 5,4%.

Eksempel 14 15 3-Ethyl-3-(m-methoxyphenyl)-hexahydro-lH-azepin 9.1 g af azepinonen fra eksempel 4(b) i 50 ml tørt tetrahydrofuran og 50 ml ether sættes dråbevis til en omrørt suspension af 7,5 g aluminiumlithiumhydrid i 50 ml tør ether. Efter opvarmning under tilbagesvaling i 3 timer oparbejdes 20 reaktionsblandingen på den i eksempel 7 (a) beskrevne måde og destilleres, hvorved der fås 7,66 g 3-ethyl-3-(m-methoxyphenyl) -hexahydro-lH-azepin som en farveløs olie, kogepunkt 108-110°C/0,01 mm Hg.

25 Eksempel 15 3-Ethyl-3-(m-hydroxyphenyl)-hexahydro-lH-azepin 2.2 g af produktet fra eksempel 14 opvarmes under tilbagesvaling med 50%'s hydrogenbromidsyre i 1 1/2 time. Reak- 30 tionsblandingen inddampes til tørhed og geninddampes med 3 portioner propan-2-ol. Den fremkomne olie opløses i propan--2-ol og fortyndes med ether. 2,5 g 3-ethyl-3-(m-hydroxyphenyl) -hexahydro-lH-azepin fås som hydrobromid, smeltepunkt 183-185°C.

35 Fundet: C = 55,9%, H = 7,43%, N = 4,35%.

C14H21NO'HBr kræver:C = 56,0%, H = 7,4%, N = 4,7%.

Eksempel 16 16 150849 o; 3-Ethyl-3-(m-hydroxyphenyl)-1-methylhexahydro-lH-azepin (a) 5,13 g af azepinen fra eksempel 14 methyleres reduk- 5 tivt. Den fremkomne, rå olie omdannes til 4,9 g af hydrobro-midet, smeltepunktet 142-143°C. Omkrystallisation fra propan--2-ol hæver smeltepunktet for det fremkomne 3-ethyl-3-(m--methoxyphenyl)-1-methylhexahydro-lH-azapin-hydrobromid til 143-144°C.

10 Fundet: C = 58,8%, H = 8,2%, N = 4,0%.

C15H23NO,HBr kræver: c = 58,6%, H = 8,0%, N = 4,3%.

(b) 2,85 g af methoxyforbindelsen fra eksempel 16(a) opvarmes under tilbagesvaling med 15 ml 80%'s hydrogenbromid-syre i 2 timer og oparbejdes på den i eksempel 9 beskrevne 15 måde. 2,47 g 3-ethyl-3-(m-hydroxyphenyl)-1-methylhexahydro--ΙΗ-azepin fås som hydrobromid, smeltepunkt 221-222°C.

Fundet: C = 57,4%, H = 7,8%, N = 4,3%.

C15H23NO,HBr kræver c = 57,4%, H = 7,7%, N = 4,5%.

20 Eksempel 17 3-(m-Hydroxyphenyl)-3-propylhexahydro-lH-azepin 6,1 g af produktet fra eksempel 7 opvarmes under tilbagesvaling med 40 ml 50%’s hydrogenbromidsyre i 2 1/2 time.

25 Produktet oparbejdes som beskrevet i eksempel 16(b), hvorved der fås 5,88 g hydrobromid af 3-(m-hydroxyphenyl)-3-propyl-hexahydro-lH-azepin, smeltepunkt 74-78°C, som et hygroskopisk, fast stof.

Fundet: C = 57,4%, H = 7,8%, N = 4,5%.

30 C15H23NO,HBr kræver: C = 57,4%, H = 7,7%, N = 4,5%.

17 150849

O

Eksempel 18 l-Carbethoxy-3-(m-hydroxypheny1)-3-propyl-hexahydro-lH-azepln 1 ml ethylchlorformiat i 10 ml chloroform sættes til en 5 afkølet opløsning af 3,14 g af det ifølge eksempel 17 fremkomne produkt i 10 ml chloroform og 2,03 g triethylamin. Efter endt tilsætning omrøres reaktionsblandingen ved stuetemperatur i 2 timer. Ether tilsættes til bundfældning af triethyl-amin-hydrochlorid/hydrobromidet, og filtratet vaskes med vand.

10 Inddampning giver et glas, som destilleres, kogepunkt 210-220°C (badtemperatur) ved 0,005 mm Hg, hvorved der fås 1,54 g viskos olie.

Fundet: C = 70,2%, H = 8,9%, N = 4,3%.

C18H27N03 kræver: c = 70,8%, H = 8,9%, N = 4,6%.

15

Eksempel 19 l-Allyl-3-(m-hydroxyphenyl)-3-propylhexahydro-lH-azepin En blanding af 4,3 g af produktet fra eksempel 17 20 1,655 g 3-bromprop-l-en og 8,1 g vandfrit kaliumcarbonat i 100 ml butan-2-on opvarmes under tilbagesvaling og omrøring i 16 timer. Reaktionsblandingen afkøles, og det faste materiale fjernes ved filtrering. Fjernelse af opløsningsmidlet giver en olie, som opløses i syre og ekstraheres med ether; disse 25 etherekstrakter kasseres. Syrelaget gøres basisk med koncentreret ammoniakopløsning og ekstraheres med ether. Efter tørring fjernes etheren, hvorved der fås en viskos olie, som giver 2,5 g af et krystallinsk toluen-o-sulfonatsalt, smeltepunkt 126-127°C.

30 Fundet: C = 67,5%, H = 8,0%, N = 3,0%.

C18N27NO,C7H8°3S kræver; c = 67,4%, H = 8,0%, N = 3,0%.

18 150849

Eksempel 20

O

3-(m-Hydroxyphenyl)-3-methylhexahydro-lH-azepin 12,64 g af produktet ifølge eksempel 8(a) i 120 ml 5 50%'s vandig hydrogenbromidsyre opvarmes under tilbagesvaling i 1 time. Syren fjernes ved inddampning under formindsket tryk, og produktet tørres ved azeotrop destillation med propan--2-ol. Produktet (15,6 g) krystalliserer som sit hydrobromid, et hvidt, fast stof, ud fra propan-2-ol, smeltepunkt 203-204°C.

10 Fundet: C = 54,3%, H = 6,8%, N = 4,75%.

C13H19NO,HBr c = 54,55%, H = 7,0%, N = 4,5%.

Eksempel 21 15 l-Allyl-3-(m-hydroxyphenyl)-3-methyl-hexahydro-lH-azepin 2,86 g af produktet fra eksempel 20 opvarmes under tilbagesvaling og omrøring med en blanding af 2,8 g vandfrit kali-umcarbonat, 1,21 g 3-bromprop-l-en og 100 ml butan-2-on i 20 timer. Det faste stof fjernes ved filtrering, og filtratet 20 inddampes til en viskos olie. Olien opløses i ether, og det basiske materiale isoleres på sædvanlig måde. Destillation giver 1,62 g af en viskos olie, kogepunkt 160-165°C/0,001 mm Hg.

Fundet: C = 78,4%, H = 9,5%, N = 5,65%.

25 C16H23NO kræver: C = 78,3%, H = 9,45%, N = 5,7%.

Eksempel 22 3-(m-Acetoxyphenyl)-3-ethylhexahydro-lH-azepin 30 1,5 g af azepin-hydrobromidet fra eksempel 15 opvar mes i et lukket rør med en blanding af hydrogenbromid i 5 ml iseddike og 3 ml acetylbromid i 2 timer ved 100°C. Røret afkøles, og reaktionsblandingen inddampes til tørhed ved stuetemperatur og formindsket tryk. 25 ml propan-2-ol til-35 sættes og afdampes ligeledes ved stuetemperatur. Remanensen omkrystalliseres fra en blanding af propan-2-on og ether, 150849

O

19 hvorved der fås 1,36 g hvidlige nåle, smeltepunkt 120-125°C. Produktet omkrystalliseres fra en blanding af propan-2-on-og ether, hvorved der fås 725 mg 3-(m-acetoxyphenyl)-3-ethyl-hexahydro-lH-azepin, smeltepunkt 125-130°C (bliver ikke klar).

5 Fundet: C = 56,1%, H = 7,1%, N = 4,0%.

C16H23N02'HBr kræver: C = 56,15%, H = 7,1%, N = 4,1%.

Eksempel 23 10 3-(m-Acetoxyphenyl)-l-acetyl-3-ethylhexahydro-lH-azepin

Azepin-hydrobromidet fra eksempel 15 opvarmes under tilbagesvaling i 3 timer med 5 ml acetylbromid og 10 ml 45%1 s hydrogenbromid i eddikesyre. Eddikesyren og acetylbro-midet fjernes under formindsket tryk, og de sidste spor fjer-15 nes ved samdestillation med toluen. Remanensen destilleres, hvorved der fås 0,47 g af et bleggult glas, kogepunkt 170-180°C/0,5 mm Hg.

Fundet: C = 71,25%, H = 8,4%, N = 4,6%.

C18H25N03 dræver: C = 71,25%, H = 8,31%, N = 4,6%.

20

Eksempel 24 3- (m-Hydroxyphenyl)-3-isopropylhexahydro-lH-azepin (a) 6,8 g 6-(methoxyphenyl)-6-methylhexahydro-2H-azepin-2- 25 -on i 150 ml tetrahydrofuran reduceres med 5,0 g lithium- aluminiumhydrid som beskrevet i eksempel 7(a). Produktet destilleres, hvorved der fås 6,1 g farveløs olie, kogepunkt 110-112°C/0,01 mm Hg. Produktet kan omdannes til et hydrobro-mid og omkrystalliseres fra en blanding af propan-2-on og 30 ether, smeltepunkt 170-171°C.

Fundet: C = 58,65%, H = 8,0%, N = 4,3%.

C16H25NO/HBr kræver: C = 58,6%, H = 8,0%, N = 4,3%.

20 150849

O

(b) 2,5 g af azepinen fra del (a) opvarmes under tilbage svaling med 10 ml 50%'s vandig saltsyre i 1 time. Opløsningsmidlet fjernes under formindsket tryk, og de sidste spor af vand fjernes ved azeotrop destillation med propan-2-ol.

5 2,08 g af 3-(m-hydroxyphenyl)-3-isopropylhexahydro-lH-aze- pinen fås som hydrobromid i form af farveløse nåle, smeltepunkt 95-98°C fra en blanding af propan-2-ol og ether.

Fundet: C = 57,4%, H = 8,1%, N = 4,0%.

Ο^Η^ΝΟ,ΗΒγ kræver: C = 57,3%, H = 7,7%, N = 4,5%.

10

Eksempel 25 3-(m-Hydroxyphenyl)-l-methyl-3-isopropylhexahydro-lH-azepin (a) 3,0 g 3-(m-methoxyphenyl)-3-isopropylhexahydro-lH-15 -azepin omsættes med 3 ml 40%'s vandigt formaldehyd i nærværelse af 2,0 g 10%'s palladium på trækul i 80 ml ethanol i en Parr-hydrogenator. Efter oparbejdning anvendes 3,0 g råt produkt til næste eksperiment.

(b) 3,0 g produkt fra ovennævnte omsætning opvarmes under 20 tilbagesvaling med 50%'s vandigt hydrogenbromid i 1 time.

Opløsningsmidlet fjernes under formindsket tryk, og produktet opløses i vand og omdannes til den frie base. Efter ekstraktion med benzen, tørring og fjernelse af opløsningsmidlet fås 3,0 g 3-(m-hydroxyphenyl)-l-methyl-3~isopropylhe-25 xahydro-lH-azepin som et fumarat, smeltepunkt 180-182°C.

Fundet: C = 66,0%, H = 8,3%, N = 3,8%.

C16H25NO,C4H4°4 kræver: c = 66#1%' H = 8,0%, N = 3,85%.

Eksempel 26 30 -Butyl-3-(m-hydroxyphenylj-hexahydro-lH-azepin 1,61 g af azepinen fra eksempel 12(a) opvarmes under tilbagesvaling med 5 ml 50%'s vandig hydrogenbromidsyre i 1 1/2 time. Opløsningsmidlet afdampes til en olie under for-35 mindsket tryk, og produktet tørres ved gentagen inddampning med portioner af propan-2-ol. 1,64 g hydrobromid af 3-butyl-3-(m- 2i 150849 o -hydroxyphenyl)-hexahydro-lH-azepin fås som hvidlige, hygroskopiske nåle, smeltepunkt 88-94°c.

Fundet: C = 58,35%, H = 8,2%, N = 4,0%.

C16H25NO/HBr kræver: c = 58,7%, H = 8,0%, N = 4,3%.

5

Eksempel 27 1-Ally 1-3-ethy1- 3- (m-hydroxyphenyl) -hexahydro-lH-azepin

En blanding af 3,0 g 3-ethyl-3-(m-hydroxypheny1)-hexahy-10 dro-lH-azepin-hydrobromid, 1,2 g allylbromid og 3,0 g kalium-carbonat i 40 ml acetone opvarmes under tilbagesvaling i 16 timer. Overskydende acetone fjernes under formindsket tryk, 1 ml eddikesyreanhydrid tilsættes, der opvarmes i 1 time til 100°C og gøres derpå basisk med natriumcarbonatop-15 løsning. Den udfældede olie ekstraheres over i ether, som derpå ekstraheres med fortyndet saltsyre. Syreekstrakten gøres derpå basisk og ekstraheres igen med ether. Den organiske ekstrakt tørres over magnesiumsulfat og inddampes i vakuum, hvorved der fås 2,6 g råt allylderivat.

2o Remanensen opløses i den minimale mængde iso-propanol, og derpå tilsættes 50%'s hydrogenbromidsyre, indtil opløsningen er svagt sur. Den udfældede brune olie krystalliseres fra en blanding af acetone og ether og omkrystalliseres derpå fra en blanding af ethanol og ether, hvorved der fås 1,55 g 25 l-allyl-3-ethyl-3-(m-hydroxyphenyl)-hexahydro-lH-azepin som hydrobromid, smeltepunkt 141-142°C.

Fundet: C = 60,1%, H = 7,7%, N = 3,9%.

C17H25NO'HBr kræver: C = 60,15%, H = 7,7%, N = 4,1%.

30 Eksempel 28 3-Ethyl-l-formyl-3-(m-hydroxyphenyl)-hexahydro-lH-azepin

En blanding af 1,5 g 3-ethyl-3-(m-hydroxyphenyl)-hexa-hydro-lH-azepin og 10 ml 95%'s myresyre opvarmes til 160°C i 35 16 timer. Afdampning i vakuum af overskydende myresyre giver en olieagtig remanens, som opløses i benzen, vaskes med vand, fortyndet natriumcarbonatopløsning og.vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes, hvorved der fås 1,2 g råt produkt.

22 150849

O

Fraktioneret destillation giver derefter 0,5 g af produktet, kogepunkt 240-250°C/0,001 mm Hg.

Fundet: C = 72,4%, H = 8,65%, N = 5,6%.

C15H21NC>2 kræver: C = 72,8%, H = 8,5%, N = 5,7%.

5

Eksempel 29 l-Carbethoxy-3-ethyl-3-(m-hydroxyphenyl)-hexahydro-lH-azepin Til en omrørt og isafkølet opløsning af 4,0 g 3-ethyl-10 -3-(m-hydroxyphenyl)-hexahydro-lH-azepin-hydrobromid i 20 ml chloroform sættes en opløsning af 2,66 g triethylamin i 10 ml chloroform efterfulgt af dråbevis tilsætning af en opløsning af 1,44 g ethylchlorformiat i 10 ml chloroform.

Den opløsning, der fremkommer efter omrøring i 2 timer ved 15 is-temperatur, får lov at henstå yderligere 16 timer ved stuetemperatur. Ether tilsættes for at bundfælde blandingen af triethylamin-hydrochlorid og triethylamin-hydrobromid, der derpå filtreres fra. Filtratet vaskes med vand, tørres over magnesiumsulfat, inddampes under formindsket tryk, og den tilba-20 geblivende røde olie underkastes fraktioneret destillation, hvorved der fås 2,1 g l-carbethoxy-3-ethy1-3-(m-hydroxyphenyl)--hexahydro-lH-azepin, kogepunkt 172-180°C/0,001 mm Hg.

Fundet: C = 70,3%, H = 8,8%, N = 4,9%.

C17H24NO kræver: c = 70,35%, H = 8,3%, N = 4,8%.

25

Eksempel 30 3-Ethyl-3-(m-methoxyphenyl)-hexahydro-lH-azepin

En opløsning af 12,3 g 6-ethyl-6-(m-methoxyphenyl)-30 -hexahydro-2H-azepin-2-on i 30 ml natrium-tørret benzen sættes dråbevis til 56 ml benzenopløsning af 40,34 g natrium-dihy-dro-bis-(2-methoxyethoxy)-aluminat. Blandingen opvarmes derefter under tilbagesvaling i 5 timer, og komplekset sønderdeles derpå ved tilsætning af 2 N natriumhydroxidopløsning.

35 Det organiske lag skilles fra og ekstraheres derpå med fortyndet saltsyre. Den sure ekstrakt gøres basisk ved tilsætning af 0,880 ammoniakopløsning og ekstraheres med ether, som efter

O

23 150849 tørring over magnesiumsulfat inddampes under formindsket tryk, hvorved der fås 7,0 g 3-ethyl-3-(m-methoxyphenyl)--hexahydro-lH-azepin. Denne forbindelse er også blevet fremstillet ved lithiumaluminiumhydrid-reduktion af den samme 5 2H-azepin-2-on, som det er nærmere beskrevet i eksempel 4.

Som angivet ovenfor har forbindelserne med formel (XVIII) smertestillende virkning som vist ved standardforsøg på forsøgsdyr. Mange viser en smertestillende virkning, som svarer til virkningen af codeinphosphat, og synes ikke at 10 skabe tilvænning og at være fri for visse uønskelige bivirkninger, der hyppigt forekommer ved smertestillende midler, såsom tendens til at forårsage konvulsioner og/eller konstipa-tion.

Nedenstående tabeller opsummerer nogle af de farmakolo-15 giske forsøg, der er udført. Forbindelser afprøvedes, hvad angår smertestillende virkning ved en modifikation af "rottehaleslaget" ifølge D'Amour and Smith, J. Pharm. 72^ : 74, 1941. Forsøgsmaterialet blev indgivet subcutant i et doseringsniveau på 25 mg/kg, og analgesi hos dyrene blev bestemt 20 som en procentdel af den totale* mulige analgesi, som kunne opstå i forsøgsperioden.

O

24 1 5 0 8 4 9

Tabel I

Forsøgsmateriale Totale mulige analgesi i % 20-30 30-40 40-50 50-60 60

5 Codeinphosphat X

Produkt ifølge eksempel 9 X

Produkt ifølge eksempel 10 X

Produkt ifølge eksempel 11 X

Produkt ifølge eksempel 13 X

10 Produkt ifølge eksempel 15 X

Produkt ifølge eksempel 16(a) X

Produkt ifølge eksempel 16(b) X

Produkt ifølge eksempel 17 X

Produkt ifølge eksempel 18 X

15 Produkt ifølge eksempel 19 X

Produkt ifølge eksempel 20 X

Produkt ifølge eksempel 21 X

Produkt ifølge eksempel 22 X

Produkt ifølge eksempel 24 X

20 Produkt ifølge eksempel 26 X

Produkt ifølge eksempel 27 X

Tabel II sammenligner den analgetiske middeldosis (AD,-q), den konvulsive middeldosis (CD,-q) og den dødelige middeldo-25 sis (LD^q) af visse forbindelser med formel (XVIII) med de tilsvarende værdier for codeinphosphat og d-propoxyphen-hy-drochlorid. Ved disse forsøg blev forsøgsmaterialerne indgivet intraperitonealt til mus.

25 1 5 0 8 4 9

O

Tabel II

CP50 CP50 5 Forsøgsmateriale AD50 CD50 L^50 AD50 AD50

Codeinphosphat 25,5 112 127 4,39 4,98 d-Propoxyphen-hydrochlorid 45,5 120 190 2,64 4,18

Produkt ifølge eksempel 11 22,8 53 150 2,32 6,48

Produkt ifølge eksempel 15 15,92 X 61,24 X 3,85 10 Produkt ifølge eksempel 17 37 X 140 X 3,78

Produkt ifølge eksempel 19 40,1 50,4 127,3 1,26 3,18

Produkt ifølge eksempel 22 14,0 X 70 X 5,0

Produkt ifølge eksempel 27 12,0 70,0 70,0 5,8 4,8 15 X Intet tegn på konvulsive egenskaber.

En noget lignende sammenligning af disse forbindelsers analgetiske og toksiske egenskaber på basis af oral indgift til mus er vist i tabel III.

20

Tabel III

CP50 CP50

Forsøgsmateriale AD50 CD50 LD50 AD50 AD50 25

Codeinphosphat 54 410 410 7,59 7,59 d-Propoxyphen-hydrochlorid 125 - 285 2,28 2,28

Produkt ifølge eksempel 11 65 240 530 3,69 8,15

Produkt ifølge eksempel 15 31,11 X 142,9 X 4,59 30 Produkt ifølge eksempel 17 68 X 600 X 8,82

Produkt ifølge eksempel 19 160,3 254,6 360 1,59 2,24 X Intet tegn på konvulsive egenskaber.

O

150849

Det vil ses af ovenstående tabeller, at forbindelser med formel (XVIII) har meget kraftige smertestillende egenskaber, og at den smertestillende virkning nås hos i det mindste adskillige ved en dosering, der er meget mindre end de dødelige 5 eller konvulsive doser.

Det har vist sig, at forbindelserne ifølge eksemplerne 9, 10, 21 og 27 også udviser morphin-antagonistisk virkning. Dette er et stærkt tegn på, at sådanne forbindelser vil vise sig ikke at skabe tilvænning.

10 Det har længe været kendt, at mange smertestillende mid ler, f.eks. codein, har konstiperende virkning, og dette er sædvanligvis temmelig uønsket. Der er blevet udført forsøg med et antal forbindelser med formel (XVIII) ved to metoder for at vurdere denne virkning. Formindskelse i antallet af eks-15 krementer fra individuelle rotter efter dosering med forbindelserne med formel (XVIII) tages som et mål for konstiperende virkning. En alternativ metode, der er blevet anvendt, har været bestemmelse af den hastighed, hvormed et indifferent, farvet stof (trækul) passerer gennem tyndtarmen efter dosering 20 med forsøgsforbindelse. I alle sådanne forsøg, der er blevet udført, viser forbindelserne med formel (XVIII) sig at være mindre konstiperende end codein.

Claims (5)

27 1 5 0 8 4 9 O Patentkrav.

1. Hexahydro-2H-azepin-2-oner til anvendelse som mellemprodukt ved fremstilling af hexahydro-lH-azepinderivater med den almene formel 5 OR1 r3-n "] _/ 1° r2 hvor R1 betyder et hydrogenatom, en alkylgruppe med højst 6 carbonatomer, en benzylgruppe eller en alkanoylgruppe med 2 15 højst 6 carbonatomer, R betyder en alkylgruppe med højst 3 6 carbonatomer, R betyder et hydrogenatom, en alkyl-, alkenyl- eller alkynylgruppe med højst 6 carbonatomer, en cyclopropylmethylgruppe, en alkanoylgruppe med højst 6 carbonatomer, en alkoxycarbonylgruppe, hvis alkoxydel 20 højst indeholder 6 carbonatomer, eller en phenalkanoyl- med højst 6 carbonatomer i alkanoyldelen, phenethyl- eller 3-benzoylethylgruppe, idet hver af disse grupper kan være substitueret i benzenringen med op til 5 halogenatomer og/eller op til 5 alkyl-, alkoxy- eller halogenalkylgrupper med højst 25 6 carbonatomer, nitrogrupper, aminogrupper eller mono- eller dialkylaminogrupper, hvis alkylgrupper hver især højst indeholder 6 carbonatomer, eller syreadditionssalte eller kvaternære ammoniumsalte deraf, kendetegnet ved, at hexahydroazepinonen har den almene formel 30 Y1 1 «’-/“''I /0R f— 2

35 RZ O 150849 eller er et syreadditionssalt eller kvaternært ammonium- 12 3 salt deraf, hvor R , R og R har den ovenfor anførte betydning, og en af grupperne Y og betyder CO, og den anden betyder CE^.

2. Hexahydro-2H-azepin-2-oner ifølge krav 1, kendetegnet ved, at Y betyder CO, og Y"*" betyder ch2.

3. Hexahydro-2H-azepin-2-oner ifølge krav 2, o kendetegnet ved, at R betyder en ethylgruppe.

4. Hexahydro-2H-azepin-2-oner ifølge et hvilket som 0 helst af kravene 1-3, kendetegnet ved, at R betyder methyl.

5. Hexahydro-2H-azepin-2-oner ifølge et hvilket som helst af kravene 1-4, kendetegnet ved, at R 15 betyder hydrogen.