DK150485B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 8-methylthio-10-(4-(3-hydroxypropyl)piperazino)-10,11-dihydrobenzo(b,f)thiepin - Google Patents

Description

150435 - Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af forbindelsen 8-methylthio-l(M4-(3-hy= droxypropyl)piperazino]-10,11-dihydrobenzo(b,f)thiepin med formlen

SCH

v~^ N N'(CH0),OH (I) V / 2 3 eller syreadditionssalte deraf. Disse forbindelser har en udpræget farmakodynamisk virkning, hvilket betinger deres eventuelle anvendelighed som neurotrope og psykotrope lægemidler. De har især en moderat til meget kraftig 2 150485 centraldæmpende virkning, er til dels kataleptisk højvirksomme, og endvidere udviser de en høj hypotermisk virkning og potenserer hypnotikavirkningen, og de har også en antiserotonin-, antihistamin- og karudvidende virkning, 5 Den ifølge opfindelsen fremstillede forbindelse 8-methyl= thio-10-[4-(3-hydroxypropyl)piperazino]-10,ll-dihydro= dibenzo(b,f)thiepin er blevet afprøvet farmakologisk i form af dihydrochlorid-dihydratet. Den akutte toksicitet overfor mus efter intravenøs indgivelse (LD,^) andrager 10 44 mg/kg. Ved drejestangsprøven efter intravenøs indgivelse til mus fremkalder stoffet allerede i små doser forstyrrelser af bevægelsernes koordination, og den gennemsnitlige virksomme dosis ved denne prøve (ED,-g) på tidspunktet for den maksimale virkning (40 minutter efter indgivelse 15 af stoffet) er 0,11 mg/kg. Forbindelsen potenserer endvidere thiopentalnarkosen hos mus væsentligt efter intravenøs indgivelse. Tærskeldosen, som allerede statistisk signifikant forlænger thiopentalsøvnen, andrager 0,025 mg/kg. Forbindelsen er ligeledes meget virksom ved ka-20 talepsiprøven med rotter, idet den dosis, som udløser katalepsi hos 50% af dyrene efter intraperitoneal indgivelse (ED5Q), andrager 0,62 mg/kg. Allerede fra doser på 0,1 mg/kg udviser forbindelsen efter intraperitoneal indgivelse en antiserotoninvirkning hos rotter ved forsøg 25 in vivo. Ved en dosis på 10 mg/kg i.p. har forbindelsen ingen indflydelse på reserpinptosen hos mus. Efter oral indgivelse af en dosis på 50 mg/kg antagoniserer det kun på statistisk ubetydelig måde reserpinets ulcerogene virkning på rotter. Endelig blev der for forbindelsen 30 endvidere konstateret.en udpræget antihistaminvirkning på marsvin in vivo ved histamin-dotoxikationsprøven og endvidere en udpræget hypotermisk, karudvidende og betydelig betændelseshæmmende virkning.

3 1504-85 I sammenligning med det kendte neuroleptiske præparat "chlorpromazin" er nævnte forbindelse 5 gange mere virksom ved drej estangsprøven, 10 gange mere virksom ved thio= pentalnarkosepotenseringsprøven og ca._ 13 gange mere virk-5 som ved katalepsiprøven, og endvidere er den kun en smule giftigere, så at dens virkningsindeks overgår virkningsindekset for "chlorpromazin" mange gange.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at en sekundær amin med formlen ooa — ^SCH, (XI) 1° ΓΛ

N NH

omsættes med trimethylenoxid med formlen (CH0)0 - CH0 l^ z.

N0 (III) hvorefter det opnåede basiske produkt om ønsket overføres i et tilsvarende syreadditionssalt efter neutralisation 15 med en uorganisk eller organisk syre.

Omsætningen med trimethylenoxid forløber allerede ved stuetemperatur i egnede indifferente opløsningsmidler, f.eks. ethere og aromatiske hydrocarboner, og fører til de isolerede baser i højt udbytte. 1

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres nærmere ved hjælp af det efterfølgende eksempel.

Claims (3)

150485 Eksempel. Til en opløsning af 10,2 g 8-methylthio-10-piperazino-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin i 80 ml absolut benzen til-dryppes under omrøring en opløsning af 2,5 g trimethylen= 5 oxid i 10 ml absolut benzen. Reaktionsblandingen opvarmes i 3 timer til kogning under tilbagesvaling, og benzenet dampes derefter af under formindsket tryk. Resten udgør den rå base af 8-methylthio-10-[4-(3-hydroxypropyl)pipera= zino]-10,ll-dihydrodibenzo(b,f)thiepin (udbytte 12,0 g).

10 Efter omkrystallisation fra en benzen-petroleumsether- blanding opnås basen fuldkommen ren og smelter ved 93-95°C. Efter neutralisation med hydrogenchlorid opnås det tilsvarende hydrochlorid, som fra vandig ethanol krystalliserer i form af dihydratet og smelter ved 223-226°C.

15 Patentkrav. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 8-methylthio- 10-[4-( 3-hydroxypropyl)piperazino]-10,11-dihydrodibenzo(b, f)thiepin med formlen: (I) /“”\ N N(CH,)-0H \_/ 20 eller syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at en sekundær amin med formlen IL JL_Ji Jv SCH3 (ii) N NH w