DK148979B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af quinoxalin-2-yl-ethenylketoner - Google Patents

Description

o 148979

Den foreliggende opfindelse angår en analogifrero-gangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte quinoxalin-2--y1-ethenylketoner med den almene formel X

5 0 *i#*X>N^C0-CH=CH-R4 0 15 hvori står for en phenylgruppe, en methoxyphenylgruppe eller en quinoxalin-1,4-dioxid-2-yl-gruppe, og R2 står for et hydrogenatom eller en methylgruppe.

De hidtil ukendte forbindelser udviser en værdifuld 20 antibakteriel virkning.

Foretrukne forbindelser fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse er følgende: 3-methylquinoxalin-2-yl-l,4-dioxid-phenylethenylketon, 3-methylquinoxalin-2-yl-l,4-dioxid-quinoxalin-l,4-dioxid-2-25 -yl-ethenylketon.

Den her omhandlede analogifremgancrsmåde er karakteriseret ved, at et acetylquinoxalinderivat med den almene formel II

30 0 t .

aNwC0-CH3 <«> 35 7 rV?

V

0 148979 2 o

hvori 1*2 er som defineret ovenfor, omsættes med et aldehyd med den almene -formel III

R -CHO (III) 5 hvori R^ er som defineret ovenfor.

Omsætningen af acetylquinoxalinderivatet med den almene formel II med aldehydet med den almene formel III kan udføres i nærværelse af en base, der anvendes som katalysator. Der 10 kan enten anvendes en uorganisk base, såsom natriumhydroxid, kaliumhydroxid, calciumhydroxid, natr iuijicarbonat, kaliumcar-bonat, eller en organisk base, såsom en amin, f.eks. pyridin, piperidin, pyrrolidin, diazabicycloundecen, diazabicyclo-nonen, triethylamin, endvidere et ammoniumcarboxylat, f.eks.

15 ammoniumacetat.

Reaktionskomponenterne omsættes fortrinsvis i nærværelse af piperidin.

Om ønsket kan også anvendes et opløsnings- eller fortyndingsmiddel. Fortyndingsmidlet kan være et indifferent, or-20 ganisk opløsningsmiddel, såsom en alkanol, f.eks. methanol, ethanol, isopropanol eller butanol? en alkylketon, f.eks. acetone eller methylethylketon; en ether, f.eks. diethylether, dioxan eller tetrahydrofuran; dimethyIformamid; et aliphatisk eller aromatisk carbonhydrid, f.eks. hexan, heptan, benzen, 25 toluen, xylen; et chloreret eller aromatisk carbonhydrid, f.eks. methylenchlorid, chloroform, carbontetrachlorid, chlor-benzen, dichlorbenzen, nitrobenzen; acetonitril; pyridin, etc. Der kan også anvendes en blanding af to eller flere opløsningsmidler som et fortyndingsmiddel.

3° Hvis de anvendte udgangsforbindelser reagerer med vand, kan fortyndingsmidlet også være en blanding af et eller flere organiske opløsningsmidler og vand. Et overskud af aldehydet med den almene formel III kan også anvendes som et fortyndingsmiddel .

35 Omsætningen af acetylquinoxalinderivatet med den almene formel II med aldehydet med den almene formel III kan udføres inden for et bredt temperaturområde. Almindeligvis 3

O

148979 sker omsætningen ved en temperatur på 0 til 120°C, fortrinsvis ved 10 til 100°C.

Almindeligvis anvendes atmosfærisk tryk til omsætningen, imidlertid kan også anvendes højere tryk.

5 Acetylquinoxalinderivatet med den almene formel II om sættes normalt med en 1 til 3 ækvimolær mængde, fortrinsvis en 1 til 1,1 ækvimolær mængde, af aldehydet med den almene formel III, eventuelt i nærværelse af en basisk katalysator, der anvendes i en 0,01 til 0,2 ækvimolær mængde. Selvfølge-10 lig kan også andre molforhold anvendes uden nogen ugunstig virkning på omsætningen.

Normalt udføres fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse på følgende måde:

Acetylquinoxalinderivatet med den almene formel II opløses 15 eller suspenderes i et opløsningsmiddel. Aldehydet med den almene formel III tilsættes, eventuelt i flere portioner, og om ønsket tilsættes også en basisk katalysator. Acetyl-quinoxalinderivaterne kan imidlertid også sættes til aldehydet.

Quinoxalin-2-yl-ethenylketonerne med den almene formel I 20 udskilles i krystallinsk form fra den varme reaktionsblanding eller ved afkøling. I nogle tilfælde er det imidlertid essentielt at inddampe reaktionsblandingen for at sikre udskillelsen af reaktionsproduktet.

De acetylquinoxalinderivater med den almene formel li, 25 der anvendes som udgangsforbindelser, kan fremstilles ved hjælp af kendte metoder (se f.eks." J. Org. Chem., 1967). Aldehyderne med den almene formel III er kendte forbindelser.

På grund af deres, værdifulde antibakterielle yirkning kan de hidtil ukendte forbindelser med den almene formel I 30 anvendes ved husdyrhold.

De hidtil ukendte forbindelser med den almene formel I udviser antibakteriel aktivitet overfor både gram-positiye og gram-negative bakterier, specielt Enterobacteriaceae, såsom Escherichia coli, Pseudomonadaceae, såsom Pseudomonas

QC

aeruginosa, Micrococcaceae, såsom Staphyloccus aureus, etc.

o 4 148979 Således kan de hidtil ukendte forbindelser anvendes til behandling af både lokale og systemiske bakterielle infektioner hos dyr.

Den minimale hæmningskoncentration af forbindelserne 5 er mellem 0,5 og 100 jiq/val.

Den antimikrobielle virkning af forbindelserne med formel (I) er blevet undersøgt in vitro ved anvendelse af en stamme af Escherichia coli (A), som er resistent overfor andre kemoterapeutika, en stamme af Staphylococcus aureus 10 (B) og en stamme af Listeria monocytogenes (C). Resulta terne er vist i nedenstående tabel I, som viser den minimale hæmningskoncentration (MIC) i kg/ml, og som tillige viser forbindelsernes toksicitet afprøvet på mus.

Sammeniigningsforbindelsen "Carbadox" som er 15 {quinoxalin-l,4-dioxid-2-yl-methylen)-carbazinsyremethyle- ster, er en kendt forbindelse (US-patentskrift nr. 3.371.090), som har fundet vid anvendelse i praksis som antimikrobielt middel.

Tabel I

20 Forbindelse fra LD^g på mus MIC (jig/ml) imod eksempel nr. (mg/kg) mikroorganismestammer __A B_C_ 1 4600 0,5 5 5 2 3200 0,5 0,5 5 25 4 5 0 0 0 5 10 25 "Carbadox" 4000 25 100 100

Tabel I viser tydeligt, at forbindelserne med den almene formel I er signifikant kraftigere antimikrobielt 3Q virksomme sammenlignet med den kendte forbindelse "Carbadox".

Quinoxalin-2-yl-ethenylketonerne med den almene formel I har, som det også fremgår af tabel I, en meget lav toksicitet. Forbindelserne kan ansés for værende praktisk taget ikke-toksiske.

35 De ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede forbindelser anvendes i husdyrhold i veterinære præparater, som indeholder en virksom mængde af forbindelsen med den 5

O

148979 almene formel I, hvori ^ og R2 er som defineret ovenfor, og et eller flere indifferente, faste eller flydende bærestoffer.

Der kan f.eks. anvendes sådanne præparater som tab-5 letter, overtrukne tabletter, etc. Præparaterne kan indeholde indifferent(e), fast(e) eller flydende bærestof(fer), der anvendes i farmaceutisk praksis, og kan fremstilles ved hjælp af kendte metoder.

Yderligere detaljer ved den foreliggende opfindelse 10 er belyst i de følgende eksempler.

Eksempel 1 3-Methylquinoxalin-2-yl-l,4-dioxid-phenylethenylketon.

21,8 g (0,1 mol) 3-methyl-2-acetylquinoxalin-l,4--dioxid, 10,6 g (0,1 mol)· benzaldehyd og 0,85 g (0,01 mol) 15 piperidin omsættes i 250 ml isopropanol ved 50°C i 20 timer.

Efter afkøling frafiltreres produktet.

Der opnås 23,9 g (78%) 3-methylquinoxalin-2-yl-l,4--dioxid-phenylethenylketon, smp.: 187-188°C.

Eksempel 2 20 3-Methylquinoxalin-2-yl-l,4-dioxid-quinoxalin-l,4-dioxid--2-yl-ethenylketon.

3-Methyl-2-acetylquinoxalin-l,4-dioxid omsættes med 2-formylquinoxalin-l,4-dioxid i 8 timer, som beskrevet i eksempel 1.

25 3-Methylquinoxalin-2-yl-l,4-dioxid-quinoxalin-2-yl- -ethenyl-1,4-dioxidketon opnås med et udbytte på 98%.

Smp.: 340°C.

Eksempel 3

Quinoxalin-2-yl-l,4-dioxid-p-methoxyphenylethenylketon.

30 2-Acetylquinoxalin-l,4-dioxid omsættes med p-methoxy- benzaldehyd i 16 timer som beskrevet i eksempel 1.

Quinoxalin-2-yl-l,4-dioxid-p-methoxyphenylethenylketon opnås med et udbytte på 76%. Smp.: 169-170°C.

35

O

148979 6

Eksempel 4 3-Methylquinoxalin-2-yl-l,4-dioxid-p-methoxyphenylethenyl-keton.

3-Methyl-2-acetylquinoxalin-l,4-dioxid omsættes med 5 p-methoxybenzaldehyd som beskrevet i eksempel 1.

3-Methylquinoxalin-2-yl-l,4-dioxid-p-methoxyphenylethenyl-keton opnås med et udbytte på 86%. Smp.: 186-187°C.

Claims (3)

148979 o Patentkrav.

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af quinoxalin--2-yl-ethenylketoner med den almene formel I 5 0 t ,^^nYCD-CH=CH-Ri (i) o 15 hvori . Rj, står for en phenylgruppe, en methoxyphenylgruppe eller en quinoxalin-1,4-dioxid-2-yl-gruppe, og R2 står for et hydrogenatom eller en methylgruppe, kendetegnet ved, at et acetylquinoxalinderivat med den almene 20 formel II 0 ^X/N^CO-CHj (i« “ I

1 L 0 30 hvori R2 er som defineret ovenfor, omsættes med et aldehyd med den almene formel III R-j^-CHO (III) hvori R^ er som defineret ovenfor. 35