DK147071B

DK147071B - Thiaprostansyrederivater til anvendelse som luteolytika til raske pattedyr og luteolytisk virksomt praeparat til raske pattedyr

Info

Publication number: DK147071B
Application number: DK024680AA
Authority: DK
Inventors: Hans-Eckart Radunz; Josef Kraemer; Manfred Baumgarth; Dieter Orth
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 1974-05-11
Filing date: 1980-01-21
Publication date: 1984-04-02
Also published as: JPS594434B2; ATA507778A; CH617185A5; AU8095975A; US4080458A; ES437530A1; FR2269930A1; DK142455B; JPS50154227A; BE828925A; YU40886B; YU118575A; DK142455C; YU76681A; CH612177A5; IL47237A0; DK206375A; ES446534A1; DE2422924A1; NL7505481A

Description

147071

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 13-thiaprostansyre-derivater til anvendelse som luteolytika til raske pattedyr, hvilke thiaprostansyrederivater er ejendommelige ved, at de har den almene formel I

r HO.

^yCH - CH^CH-IC^Jj-COOR1· \A /^AiT®2

Y ^S-CH -C(OH)«T I

CmH2m+l 5 hvor R1 betegner hydrogen eller alkyl med 1-4 carbonatomer, m betegner 0 eller 1, n betegner 1 eller 2, R2 betegner phenyl, med fluor, chlor eller trifluormethyl én gang substitueret phenyl, phenoxy eller med fluor, chlor eller trifluormethyl én gang substitueret phenoxy, og en bølgeformet linje angiver, at bindingen er o- eller 10 (5-stillet, eller fysiologisk tolerable salte deraf med baser.

I nyere tid har forbindelser, der kan sammenfattes under begrebet "prostaglandiner”, vundet interesse inden for det farmakologiske og medicinske felt. Jfr. i denne forbindelse: S. Bergstrom, Science, 757, 382-391 (1967); V.R. Pickles, Nature, 224, 221-225 (1969); og A.J.

15 Vergroesen et al., Klinische Wochenschrift, 45, 889-895 (1971). Kemiske synteser til prostaglandiner, hvor det drejer sig om derivater af 7-(2-octyl-cyclopent-1-yl)-heptansyre, er fx beskrevet af P.W.

Ramwell et al. i Progress in the Chemistry of Fats and other Lipids, volume IX, 233-273, Oxford, 1968; W.P. Schneider et al., J. Am.

20 chem. Soc. 91, 5372-5378 (1969); og G. Just et al., J. Am. chem.

Soc. 91, 5364-5371 (1969).

Det er endvidere kendt, at prostaglandinanaloge forbindelser, i hvilke sidekæden er varieret, eller ét eller flere carbonatomer er erstattet med heteroatomer, kan have bedre farmakologisk virkning end na- 147071 2 turlige prostaglandiner. Strukturelt lignende 13-thiaprostansyrederi-vater med en mættet øvre sidekæde og en eventuelt substitueret alkylgruppe i den nedre sidekæde er kendt fra dansk patentansøgning nr. 6219/73.

5 Opgaven med den foreliggende opfindelse var fremskaffelsen af hidtil ukendte forbindelser, der har indvirkning pi corpus luteum's funktion, ægtransporten gennem æggelederen, nidationen og fertiliteten.

Denne opgave blev løst ved tilvejebringelsen af de hidtil ukendte thiaprostansyrederivater med den almene formel I, som på grund af 10 deres egenskaber skal anvendes i luteolytisk virksomme præparater, som skal gives til raske pattedyr.

Forbindelser med den almene formel I indeholder 4 asymmetriske car-bonatomer i den 5-leddede ring. I thioethersidekæden kan der optræde yderligere asymmetricentre. Forbindelser med den almene formel I 15 kan således foreligge i et stort antal stereoisomere former; forbindelserne foreligger sædvanligvis i form af racemiske blandinger.

Opfindelsen omfatter foruden de enkelte racemater og racemiske blandinger også de optisk aktive isomerer med formlen I.

Forbindelserne med den almene formel I eller fysiologisk tolerable salte 20 deraf med baser kan fremstilles ved, at

a) en forbindelse med den almene formel II

H0 o. 1

X CH0-CH=CH(CH0),-COOR‘ II

/-v/ 2 23 y HO'

hvor Rl har den ovenfor angivne betydning, omsættes med en forbindelse med den almene formel III

147071 3 ^nH2n-R2

η3-οη2-ο(οη)^ I3[I

\c H

m 2m+l

hvor R2, m og n har den ovenfor angivne betydning, eller b) en forbindelse med den almene formel IV 0R

h2- ch=ch- (CH2) 3-COOR1 iv

I S'CH2-C0- (CnB2„-l-»2» a- <=ΑΛ'Η HO

hvor a betegner 1 eller 0, b betegner 0 eller 1, og R1, R2, m og n har den ovenfor angivne betydning, omsættes med en forbindelse med 5 den almene formel V

M-(CnH2n-rRV<cmH2n)d-H V

hvor M betegner lithium, MgCI, MgBr eller MgJ, c betegner 0 eller 1, d betegner 1 eller 0, og R2, m og n har den ovenfor angivne betydning, idet a+b = 1, c+d = 1, og a+c = 1, eller 10 c) en forbindelse, som eders svarer til den almene formel I, men i hvilken mindst én hydroxygruppe og/eller gruppen med den almene formel -COOR1 foreligger i hydrolytisk beskyttet form, omsættes med et hydrolyserende middel, eller 4 147071 d) en forbindelse, som svarer til den almene formel I, men som i 9-stillingen indeholder en ketogruppe, ved omsætning med et reducerende middel omdannes til en forbindelse med den almene formel I, hvorpå en vunden forbindelse med den almene formel I, hvor R1 5 betegner hydrogen, ved omsætning med et tilsvarende forestrende middel eventuelt omdannes til en forbindelse med den almene formel I, hvor R1 betegner al kyl med 1-4 carbonatomer, .og en vunden forbindelse med den almene formel I, hvor R1 betegner alkyl med 1-4 carbonatomer, ved omsætning med et hydrolyserende 10 middel eventuelt omdannes til en forbindelse med den almene formel I, hvor R1 betegner hydrogen, og en forbindelse med den almene formel I eventuelt opspaltes i racematerne og/eller de enantiomere deraf, og en vunden syre med den almene formel I, hvor R1 betegner hy-15 drogen, ved behandling med en base eventuelt omdannes til et fysiologisk tolerabelt salt deraf eller frigøres fra et salt deraf ved behandling med en syre.

Opfindelsen angår endvidere luteolytisk virksomme præparater til anvendelse til raske pattedyr, hvilke præparater er ejendommelige ved, 20 at de indeholder en forbindelse med den almene formel I eller et fysiologisk tolerabelt salt deraf sammen med mindst ét sædvanligt fast, flydende eller halvflydende inert bære- eller tilsætningsstof.

M betegner fortrinsvis MgCl eller MgBr.

1,2-Vinylengruppen er fortrinsvis cis-substitueret.

25 I de ovenfor angivne formler betegner R1 især hydrogen, men også en alkylgruppe, fortrinsvis en uforgrenet alkylgruppe med højst 4 carbonatomer såsom methyl, ethyl, propyl eller n-butyl, men også en forgrenet alkylgruppe såsom isopropyl eller tert.butyl.

147071 5

Sn^2m+1 betegner f°puden hydrogen (m - 0) også methyl.

^n*^2n betegner alkylen med 1 eller 2 carbonatomer, fortrinsvis me-thylen eller ethyliden.

Når R2 betegner en substitueret phenylgruppe eller en substitueret 5 phenoxygruppe, findes substituenten i o-stillingen, men især i m- eller p-stillingen.

R2 er således fortrinsvis m-fluorphenyl, p-fluorphenyl, m-chlorphe-nyl, p-chlorphenyl, m-trifluormethylphenyl, p-trifluormethylphenyl, phenoxy, m-fluorphenoxy, p-fluorphenoxy, m-chlorphenoxy, p-chlor-10 phenoxy, m-trifluormethylphenoxy eller p-trifluormethylphenoxy.

Nogle af de foretrukne grupper af forbindelser kan angives ved de nedenfor angivne delformler la-Id, som ellers svarer til den almene formel I, og i hvilke de ikke nærmere angivne symboler har den under formlen I angivne betydning, idet dog 15 i formel la R1 betegner hydrogen, i formel Ib R1 betegner methyl eller ethyl, i formel le m betegner tallet 1, og i formel Id R2 betegner m-fluorphenyl, p-fluorphenyl, m-chlorphenyl, p-chlorphenyl, m-fluorphenoxy, p-fluorphenoxy, m-chlorphenoxy eller 20 p-chlorphenoxy.

En særlig foretrukken forbindelse med formlen I er 9,11,15-trihydro-xy-16-m-chlorphenoxy-13-thia-17,18,19,20-tetranor-5-prostensyre.

Forbindelser med den almene formel I er strukturelt beslægtede med de prostaglandiner, som kan afledes af 7-(2-octylcyclopentyl)-heptan-25 syre (prostansyre). Forbindelser med den almene formel I afledes af 13-thiaprostansyre.

6 147071 I forhold til det kendte luteolytikum PGFj (9a,11a,15a-trihydroxy- 5-cis,13-trans-prostadiensyre) har de omhandlede forbindelser med formlen I betydelig kraftigere virkning, hvilket fremgår af resultater, der er opnået med hamstere og kvier (forsøgsresultaterne fremgår af 5 side 14-16).

Ved de i det følgende beskrevne fremgangsmåder til fremstilling af udgangsforbindelser og forbindelser med den almene formel I drejer det sig om analogifremgangsmåder. Oplysninger om reaktionsbetingelserne kan udledes fra standardværker inden for den præparative 10 organiske kemi, fx Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie,

Georg Thieme Verlag, Stuttgart, eller Organic Syntheses, J. Wiley,

New York, London, Sydney. Analogifremgangsmåder til fremstilling af thiaprostaglandiner er i øvrigt beskrevet i dansk fremlæggelsesskrift nr. 142.455, der er meddelt efter patentansøgning nr. 2063/75, hvor-15 fra nærværende ansøgning er afdelt.

Forbindelser med de almene formler 11 — V er kendte eller kan fremstilles analogt med kendte fremgangsmåder ud fra kendte forbindelser.

Således er fx 7-(3-hydroxy-5-oxo-1-cyclopentenyl)-5-heptensyremeth-ylester beskrevet i Tetrahedron Letters, 1973, hæfte 25, side 2313-20 2316. 7-(3,5-Dihydroxy-1-cyclopentenyl)-5-heptensyre kan fremstilles ud fra denne forbindelse ved reduktion af carbonylgruppen med et reduktionsmiddel, fortrinsvis et complext metalhydrid. Thioler med den almene formel III kan fremstilles ud fra de tilsvarende 2”^n^2n ^m^2m+1~ox'raner vec* omsætn*n9 me<^ hydrogensul- 25 fid.

Forbindelser med den almene formel IV kan fx fremstilles ud fra cyc-lopentenderivater med den almene formel II ved tillejring af en ethy-lenketal af en forbindelse med den almene formel HS-CH2-CO-(CnH2n_rR2)a-(CmH2m)n-H og hydrolyse.

30 Forbindelser, som ellers svarer til den almene formel I, men i hvilke mindst én hydroxygruppe og/eller gruppen med den almene formel 7 1A7071 -COOR1 foreligger i hydrolytisk beskyttet form, kan fortrinsvis fremstilles under anvendelse af fremgangsmåder, ved hvilke der også kan fås forbindelser med den almene formel I, idet der ganske vist gås ud fra forbindelser, i hvilke de tilsvarende hydroxygrupper og/eller en 5 gruppe med den almene formel -COOR1 foreligger i hydrolytisk beskyttet form. De grupper, med hvilke de angivne grupper er hydrolytisk beskyttede, skal være hydrolytisk fraspaltelige, men sædvanligvis bestandige over for forbindelser med den almene formel V.

Med hensyn til hydrolytisk beskyttede hydroxygrupper drejer det sig 10 fortrinsvis om fx med en mættet eller umættet aliphatisk, cycloalipha-tisk eller aromatisk, substitueret eller usubstitueret carboxylsyre eller sulfonsyre eller en uorganisk syre forestrede hydroxygrupper. Foretrukne carboxylsyreestere afledes af alkancarboxylsyrer, som har 1-18 carbonatomer, fortrinsvis 1-6 carbonatomer, såsom myresyre, eddike-15 syre, smørsyre eller isosmørsyre, men fx også pivalinsyre, trichlor-eddikesyre, benzoesyre, p-nitrobenzoesyre, palmitinsyre, stearinsyre eller oliesyre. Foretrukne sulfonsyreestere afledes af alkylsulfonsyrer med 1-6 carbonatomer, fx methan- eller ethansulfonsyre, eller arylsul-fonsyrer med 6-10 carbonatomer, fx benzen-, p-toluen-, 1- og 2-20 naphthalensulfonsyre, og substituerede sulfonsyrer såsom 2-hydro-xyethan- eller 4-brombenzensulfonsyre. Foretrukne uorganiske syreestere er sulfater og phosphater.

Hydrolytisk beskyttede hydroxygrupper kan også foreligge i forethret form, fx som arylalkoxy med fortrinsvis 7-19 carbonatomer såsom ben-25 zyloxy, p-methylbenzyloxy, 1- og 2-phenylethoxy, diphenylmethoxy, triphenylmethoxy eller 1- eller 2-naphthylmethoxy, alkoxy med fortrinsvis højst 6 carbonatomer, især methoxy, ethoxy eller tert.buto-xy, tetrahydropyranyloxy eller trialkylsilyloxy, fortrinsvis trimethyl-silyloxy.

30 Foretrukne beskyttede COOR1-grupper er sådanne, der under milde reaktionsbetingelser, frem for alt i basiske, neutrale eller kun svagt sure medier, kan omdannes til en gruppe med den almene formel -COOR1. Ved sådanne beskyttede COOR1-grupper drejer det sig fortrinsvis om grupper med formlerne -CON^, -CN, -C(=NH)OR5, 8 147071 -C(=NR5)OR6, -COSR5, -CSQR5, -CSSR5, -C(ORs)3 eller -C00R7.

Rs og Re er ens eller forskellige og betegner foruden hydrogen en lavmolekylær organisk gruppe, hvis art i og for sig er ukritisk, idet de ikke er til stede i de fremstillede slutprodukter, fx alkyl med højst 5 6 carbonatomer. R7 kan i og for sig have den for Rs og RB angivne betydning, med undtagelse af den for R1 angivne. R7 betegner især en siliciumorganisk gruppe, fortrinsvis en trialkylsilylgruppe såsom trimethylsilyl eller dimethyl-tert.butylsilyl.

Omsætningen af en forbindelse med den almene formel II med en thiol 10 med den almene formel III udføres sædvanligvis i nærværelse af en basisk katalysator og i nærværelse eller fraværelse af et inert opløsningsmiddel ved temperaturer mellem ca. -20 og +50°C, fortrinsvis ved 0-30°C. Som opløsningsmiddel er fortrinsvis alkoholer såsom me-thanol eller ethanol, endvidere carbonhydrider såsom benzen eller to-15 luen, men også vand eller flydende ammoniak egnet. Egnede basiske katalysatorer er fx alkalimetal- eller jordalkalimetalhydroxider såsom natriumhydroxid, kaliumhydroxid eller calciumhydroxid, alkalimetalal-koholater såsom NaOCHg, NaOC2H3 eller K-tert.-OC^Hg, basiske salte, fortrinsvis carbonater eller acetater såsom I^COg e^er 20 NaOCOCHg, ammoniak, aminer såsom triethylamin, tert.butylamin, cyclohexylamin, dicyclohexylamin, dimethylanilin, piperidin, pyrroli-din, pyridin, quinolin, diazabicyclo[2,2,2]octan eller diazabicyclo-[3,4,0]nonen eller kvaternære ammoniumhydroxider såsom tetrameth-ylammoniumhydroxid eller benzyltrimethylammoniumhydroxid.

25 Omsætningen af en keton med den almene formel iV med en organo-metalforbindelse med den almene formel V udføres i et til sådanne omsætninger sædvanligt opløsningsmiddel, fortrinsvis ethere såsom di-ethylether, 1,2-dimethoxyethan eller tetrahydrofuran, carbonhydrider såsom benzen, toluen eller xylen eller i blandinger deraf, fortrinsvis 30 ved temperaturer mellem ca. -25 og +20°C.

Omsætningen af forbindelser, som ellers svarer til den almene formel I, men i hvilke mindst én hydroxygruppe og/eller gruppen med den almene forme-. -COOR1 foreligger i hydrolytisk beskyttet form, med hydrolyserende midler udføres fx ved temperaturer mellem -20 og 147071 9 +40°C. Sædvanligvis udføres omsætningen i nærværelse af en sur eller fortrinsvis en basisk katalysator under anvendelse af et inert opløsningsmiddel.

Hydrolyserende midler er rent vand eller vand i blanding med orga-5 niske opløsningsmidler, for det meste i nærværelse af en sur eller basisk katalysator. Som organisk opløsningsmiddel kan fx anvendes alkoholer såsom methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, tert.butylalkohol, amylalkohol, 2-methoxyethanol eller 2-ethoxyethanoI, ethere såsom diethylether, tetrahydrofuran, dioxan eller ethylengly-10 coldimetylether, syrer såsom myresyre, eddikesyre, propionsyre eller smørsyre, estere såsom ethylacetat eller butylacetat, ketoner såsom acetone, amider såsom dimethylformamid eller hexamethylphosphorsy-retriamid, nitriler såsom acetonitril, sulfoxider såsom dimethylsulfoxid, sulfoner såsom tetrahydrothiophen-S,S-dioxid eller blandinger deraf.

15 Som sure katalysatorer til en hydrolyse er uorganiske syrer, fx saltsyre, svovlsyre, phosphorsyre eller brombrintesyre, eller organiske syrer, fx chloreddikesyre, trichloreddikesyre, trifluoreddikesyre eller methan-, ethan-, benzen- eller p-toluensulfonsyre, egnede. Som basiske katalysatorer anvendes til en hydrolyse hensigtsmæssigt alkali-20 eller jordalkalimetalhydroxider såsom natrium-, kalium- eller calciumhydroxid eller basiske salte såsom natrium- eller kaliumcarbonat. Der kan som basiske katalysatorer også anvendes organiske baser, fx ethyl-, diethyl-, triethyl-, isopropyl-, n-butyl- eller tri-n-butylamin, ethanolamin, triethanolamin, cyclohexylamin, dimethylanilin/ pyrroli-25 din, piperidin, morpholin, pyridin, α-picolin eller quinolin eller kva-ternære ammoniumhydroxider såsom tetramethylammoniumhydroxid eller benzyltrimethylammoniumhydroxid. Der kan også i stedet for et opløsningsmiddel anvendes et overskud af katalysatoren.

Hydrolysetiden ligger mellem ca. 1 time og ca. 48 timer; reaktionen 30 udføres ved temperaturer mellem ca. -5 og ca. 80°C, fortrinsvis ved stuetemperatur.

En forbindelse, som ellers svarer til den almene formel I, men hvor der i 9-stillingen er en ketogruppe, kan fx med metalhydrider, især complexe metalhydrider, reduceres til den tilsvarende alkohol. Hydri- 10 147071 dets reduktionspotentiale må ikke være så stort, at.gruppen med den almene formel -COOR1 forandres. Natriumborhydrid, eventuelt i nærværelse af lithiumbromid, endvidere lithiumborhydrid, især også com-plexe trialkylborhydrider såsom lithiumhexyllimonylboran, borhydrider 5 såsom lithiumperhydro-9b-boraphenalylhydrid, calciumborhydrid, magnesiumborhydrid, lithium- og natriumalkoxyaluminiumhydrider, fx LiAKO-tert.-C^HglgH, eller natriumtrialkoxyborhydrider, fx natrium-trimethoxyborhydrid, er fx egnede.

Reduktionen udføres hensigtsmæssigt i et inert opløsningsmiddel, fx 10 en alkohol såsom methanol, ethanol eller isopropylalkohol, en ether såsom diethylether, tetrahydrofuran eller dioxan eller i vand eller i blandinger af disse opløsningsmidler ved temperaturer mellem -20 og +40°C, fortrinsvis ved stuetemperatur. Reaktionstiden er for det meste mellem 15 minutter og 6 timer.

15 En ester med den almene formel I, hvor R1 betegner alkyl med 1-4 carbonatomer, kan ved omsætning med et tilsvarende forestrende middel fremstilles ud fra en syre med den almene formel I, hvor R1 betegner hydrogen. Som eksempler på forestrende midler kan angives alkoholer med højst 4 carbonatomer, fortrinsvis i nærværelse af en 20 uorganisk eller organisk syre såsom saltsyre, brombrintesyre, iod-brintesyre, svovlsyre, phosphorsyre, trifluoreddikesyre, en sulfon-syre såsom benzensuifonsyre eller p-toluensulfonsyre, en sur ionbytter, diazoalkaner med højst 4 carbonatomer, fortrinsvis diazomethan, olefiner (fx isobutylen), fortrinsvis i nærværelse af sure katalysato-25 rer (fx ZnC^, BFg, F^SO^, arylsulfonsyrer, pyrophosphorsyre, borsyre eller oxalsyre), alkylhalogenider med indtil 4 carbonatomer, fortrinsvis bromider såsom ethyl-, propyl-, isopropyl- eller butylbro-mid, men også de tilsvarende chlorider eller iodider, carboxylsyre-eller sulfonsyrealkylestere, hvor syreresten kan være en tilfældig, og 30 alkylgruppen indeholder højst 4 carbonatomer, fortrinsvis methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl- eller butylacetat, -formiat, -methylsulfo-nat, -ethylsulfonat eller -p-toluensulfonat, og især også dialkylsvovl-syreestere med højst 4 carbonatomer såsom dimethylsulfat eller die-thylsulfat.

147071 11

Forestringen udføres hensigtsmæssigt i et inert, fortrinsvis vandfrit opløsningsmiddel, fx en ether sisom diethylether eller tetrahydrofu-ran, en alkohol, fortrinsvis en af de angivne alkoholer med højst 4 carbonatomer, eller i et carbonhydrid såsom petroleumsether, hexan, 5 benzen eller toluen eller i blandinger af disse opløsningsmidler, ved temperaturer mellem -10 og +40°C, fortrinsvis ved stuetemperatur. Reaktionstiden er sædvanligvis mellem 30 minutter og 20 timer.

Estere med den almene formel I, hvor R1 betegner alkyl med 1-4 carbonatomer, kan ved hydrolyse omdannes til tilsvarende forbindelser 10 med den almene formel I, hvor Rl betegner hydrogen. Den basiske hydrolyse til fremstilling af syrer med den almene formel I (eller salte deraf) foretrækkes. Reaktionen udføres fortrinsvis i vandige medier, fx i blandinger af vand med alkoholer, fortrinsvis lavere alkanoler såsom methanol eller ethanol, eller med ethere såsom ethylenglycol, 15 methylether, ethylenglycoldimethylether, tetrahydrofuran eller dioxan ved temperaturer mellem 0 og 40°C, fortrinsvis ved stuetemperatur. Reaktionstiden er ca. 1-12 timer.

De frie carboxylsyrer med den almene formel I, hvor R1 betegner hydrogen, kan ved omsætning med en base omdannes til fysiologisk tole-20 rable metal- eller ammoniumsalte deraf. Som eksempler på salte kan især angives natrium-, kalium-, magnesium-, calcium- og ammoniumsalte, endvidere substituerede ammoniumsalte såsom dimethyl- og di-ethylammonium-, monoethanol-, diethanol- og triethanolammonium-, cyclohexylammonium-, dicyclohexylammonium- og dibenzylethylendiam-25 moniumsalte. Omvendt kan syrer med den almene formel I ved behandling med syrer, først og fremmest mineralsyrer såsom saltsyre eller svovlsyre, frigøres ud fra metal- og ammoniumsalte deraf.

Forbindelser med den almene formel I fås for det meste i form af blandinger af forskellige stereoisomere former, dvs. sædvanligvis i 30 form af blandinger af racemater. Racematerne kan isoleres ud fra racematblandinger og kan fås i ren form, fx ved omkrystallisation af selve forbindelserne eller af godt krystalliserende derivater, ved destillation, især under anvendelse af chromatografiske fremgangsmåder, idet til dette formål både adsorptionschromatografiske og forde- 147071 12 lingschromatografiske fremgangsmåder og blandinger deraf kommer i betragtning.

Racematerne kan under anvendelse af kendte fremgangsmåder, som er beskrevet i litteraturen, opspaltes i de optiske antipoder. Den kemi-5 ske opspaltningsfremgangsmåde foretrækkes. Således kan en optisk aktiv base omsættes med carboxylgruppen i en forbindelse med den almene formel I. Der kan fx fremstilles diastereomere salte med optisk aktive aminer såsom quinin, cinchonidin, brucin, cinchonin, hydroxy-hydrindamin, morphin, 1-phenylethylamin, 1-naphthylethylamin, 10 phenyloxynaphthylmethylamin, quinidin, stryknin, basiske aminosyrer såsom lysin, arginin eller aminosyreestere. På analog måde kan der dannes esterdiastereomere ved forestring af carboxylsyrer med den almene formel I, hvor R1 betegner hydrogen, med optisk aktive alkoholer såsom borneol, mentol eller octanol-2. De fremstillede diaste-15 reomere salte eller estere opspaltes ved krystallisation, og de optisk aktive forbindelser frigøres ud fra blandingen.

De i forbindelser med den almene formel I tilstedeværende hydroxy-grupper kan også anvendes til fremstilling af diastereomere. Således kan disse forestres med optisk aktive syrer såsom (+)- og (-)-vinsyre 20 eller camphersyre, og ud fra disse derivater kan de rene enantiomere udvindes.

Endvidere er det naturligvis muligt at fremstille optisk aktive forbindelser under anvendelse af de beskrevne fremgangsmåder, idet der anvendes udgangsforbindelser, som allerede er optisk aktive.

25 Som bære- eller tilsætningsstoffer kan anvendes sådanne organiske eller uorganiske stoffer, som er egnede til parenteral, enteral eller topisk applikation, og som ikke reagerer med de hidtil ukendte forbindelser, og som eksempler på bærere kan angives vand, vegetabilske olier, benzylalkoholer, polyethylenglycoler, gelatine, lactose, 30 stivelse, magnesiumstearat, talkum, vaseline og cholesterol. Til parenteral applikation anvendes især opløsninger, fortrinsvis olieagtige eller vandige opløsninger, samt suspensioner, emulsioner eller implantater.

147071 13

Til den enterale applikation er tabletter, dragéer, sirupper, safter eller suppositorier egnede, og til den topiske applikation er salver, cremer eller puddere egnede. De angivne præparater kan eventuelt være steriliserede eller indeholde hjælpestoffer såsom glitte-, konser-5 verings-, stabiliserings- eller befugtningsmidler, emulgatorer, salte, som har indflydelse på det osmotiske tryk, pufferstoffer, farve-, smags- og/eller aromastoffer.

Undersøgelse af virkningen af forbindelserne med formlen I

For at undersøge virkningen af forbindelserne med formlen I som 10 luteolytika blev de repræsentative forbindelser 9<x,11a,15-trihydroxy- 16-m-chlorphenoxy-13-thia-17,18,19,20-tetranor-5-cis-prostensyre (dobbeltracemat) og 9a,11a,15a-trihydroxy-16-m-chlorphenoxy-13-thia-17,18,19,20-tetranor-5-cis-prostensyre (racemat) sammenlignet med det kendte luteolytikum PGF20 (9a,11a,15a-trihydroxy-5-cis,13-15 trans-prostadiensyre) i nedenstående forsøgsanordning: a) Afbrydelse af drægtighed hos hamstere

Der blev anvendt SPF-hamstere med en vægt på ca. 200 g. Hunner, der var parret med hanner med konstateret fertilitet, blev brugt til forsøget. Den 6. drægtighedsdag blev der til hamsterne givet en 20 subcutan injektion af teststofferne opløst i dimethylsulfoxid. Dyrene dræbtes den 9. dag. Uteri blev fjernet, og antallet af levende fostre eller rester deraf blev konstateret. Farven af corpora lutea på overfladen af ovarierne blev bedømt under præparatmikroskop. Lyse corpora lutea blev vurderet som friske (jfr.

25 LABHSETWAR, A.P.; (1971) Nature, 230, 528-529).

147071 14

Resultaterne er sammenfattet i nedenstående tabel:

Forbindelse Dosis Antal Antal Antal hamstere pr. behand- hamstere med lyse 5 hamster lede med dræg- corpora (yg) hamstere tighedsaf- lutea brydelse PGF2a 10 3 0 0 10 25 3 3 3 9a,11a,15a-trihy- 0,4 7 2 2 droxy-16-m-chlor- 0,8 10 5 4 phenoxy-13-thia-17, 1,6 10 6 5 15 l8,19,20-tetranor-5- 3,2 2 2 2 cis-prosten syre (racemat)

Det fremgår af tabellen, at den repræsentative forbindelse med form-20 len I allerede i en dosis på 0,8 yg/dyr hos halvdelen af forsøgsdyrene fører til afbrydelse af drægtigheden; en dosis på 3,2 yg/dyr fremkalder afbrydelse af drægtigheden hos alle forsøgsdyrene. Den 100% virksomme dosis, dvs. den dosis, som hos alle forsøgsdyr fører til afbrydelse af drægtigheden, ligger således mellem 0,8 og 3,2 yg/dyr.

25 Det som luteolytikum kendte PGF2a viser derimod i en dosis på 10 yg/dyr ingen virkning; først ved en dosis på 25 yg/dyr opnås der afbrydelse af drægtigheden hos alle dyrene.

Den repræsentative forbindelse med formlen I er således mindst ca. 10 gange så aktiv som den kendte forbindelse PGF^.

30 Der er desuden udført screening-forsøg på hamstere, og der er opnået de nedenfor anførte resultater, som tydeligt viser den overlegne virkning af yderligere forbindelser med formlen I.

147071 15

Forbindelse A = 9a,11a,15-trihydroxy-15-methyl-17-phenyl-13-thia- 18,19,20-trinor-5-cis-prostensyre

Forbindelse B = 9a, 11a, 15-trihydroxy-15-methyl-16-m-chlorphenoxy-13-thia-17,18,19,20-tetranor-5-cis-prostensyre 5 _

Forbindelse Dosis Antifertilitets- Vurdering ng/dyr virkning (% af i forhold til dyrene med af- PGF2k brudt drægtig- 10 hed) A 25 100 S 1 X PGF2a B 30 100 > 1 X PGF2a 15 b) Forsøg med luteolyse, østrus- og ovulationssynkronisering på kvier 1-3 år gamle kvier, der havde haft mindst én brunstperiode, blev anvendt til forsøget. Efter konstateret brunst blev der tidligst den 7. dag og ikke efter den 12. dag i brunstcyclusen givet én intramusku-lær injektion af teststoffet. Virkningen blev konstateret efter neden-20 stående kriterier: a) Degenerering af corpus luteum inden for 2 dage b) indtræden af brunst 3-5 dage efter injektionen og fornyet brunst efter 21 dage.

147071 16

Resultaterne er sammenstillet i nedenstående tabel:

Forbindelse Dosis Antal be- Antal Grænsedosis (mg) handlede kvier (mg) 5 kvier med luteoly- tisk virkning 10 PGF2a 5 9 6 >5 10 2 2 9a,11a,15-trihydro- 2,5 2 1 ~2,5 xy-16-m-chlorphen- 5 2 2 15 oxy-13-thia-17,!8,- 19.20- tetranor-5-cis-prostensyre (dobbeltracemat) 9a,1la,15a-trihydro- 2,5 3 3 20 xy-16-m-chlorphen- 5 5 5 <2,5 oxy-13-thia-!7,18,- 10 4 4 19.20- tetranor-5-cis-p rosten syre (racemat) 25 _

Resultaterne af disse forsøg viser, at de omhandlede forbindelser allerede i en dosis på ca. 2,5 mg/dyr viser 100%'s aktivitet, dvs. fremkalder luteolyse hos alle behandlede dyr. Grænsedosis er således <2,5 mg/dyr.

30 Den kendte forbindelse PGF2a bevirker derimod først i en dosis på 10 mg/dyr luteolyse hos alle behandlede dyr; ved en dosering på 5 mg/dyr er der kun luteolytiske virkninger hos 66% af de behandlede dyr.

147071 17

De omhandlede forbindelser har således i dette forsøg en mindst 4 gange så kraftig virkning som PGF20·

Forbindelserne administreres fortrinsvis i en dosis på 0,01-200 mg pr. doseringsenhed. Doseringen er afhængig af behandlingens art, appli-5 kationsformen og behandlingsformålet og kan derfor ligge over eller under de ovenfor angivne værdier.

IR-Spektrene karakteriseres ved angivelsen af hovedbåndene (i form af en film).

NMR-Spektrene blev målt i CDCI^ mod tetramethylsilan og karakteri-10 seres ved angivelsen af signalerne i ppm, idet m betegner multiplet, d betegner dublet, og s betegner singlet.

Fremstillingen af forbindelserne med formlen I belyses nærmere ved nedenstående eksempler: EKSEMPEL 1 15 En blanding af 1 g 11,15-dihydroxy-15-methyl-16-p-fluorphenyl-9-oxo-13-thia-17,18,19,20-tetranor-5-prostensyre og 0,6 g NaBH^ og 15 ml methanol omrøres i 3 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen syrnes og ekstraheres med CHCIg, den organiske fase vaskes med vand og tørres over magnesiumsulfat, opløsningsmidlet afdestille-20 res, og der fås efter chromatografisk rensning (silicagel/chloroform:-methanol = 9:1) 9,11,15-trihydroxy-15-methyl-16-p-fluorphenyl-13- thia-17,18,19,20-tetranor-5-prostensyre i form af en olie med IR-spek-trum: 1210, 1510, 1705, 2700, 2940 og 3650 cm-1.

EKSEMPEL 2 25 På analog måde som beskrevet i eksempel 1 fås ud fra de tilsvarende 9-oxoforbindelser ved omsætning med NaBH^: 147071 18 9,11 ,1 5-trihydroxy-16-p-fl uorphenoxy-13-thia-17,18,19,20-tetranor- 5-prostensyre med IR-spektrum: 1210, 1505, 1710, 2700, 2940 og 3700 cm og NMR-spektrum: 1,1-2,6 (m), 2,7-3,1 (m), 4,05 (m), 4,2 (m), 5,30 (m), 5,45 (m), 6,85 (s), 6,95 Cd), 5 9,11,15-trihydroxy-l6-m-chlorphenoxy-13-thia-17,18,19,20-tetranor- 5-prostensyre med IR-spektrum: 1710, 2400 og 3650 cm \ og NMR-spektrum: 1,1-2,6 (m), 2,6-3,1 (m), 4,05 (m), 4,2 (m), 5,3 (m), 5,4 (m), 6,6-7,4 Cm) og 9.11.15- trihydroxy-15-methyl-16-m-chlorphenoxy-13-thra-17,18,19,20-10 tetranor-5-prostensyre med IR-spektrum: 1600, 1710, 2900 og 3400 cm og NMR-spektrum: 1,4 (m), 4,2 Cm), 4,95 (m), 5,45 (m), 6,7-7,3 (m).

EKSEMPEL 3 På analog måde som beskrevet i eksempel 1 fås ud fra de tilsvarende 15 9-oxoforbindelser ved omsætning med NaBH^: 9.11.15- trihyd roxy-15-methyl-17-phenyl-l 8,19,20-tri nor- 13-thia-5- -1 prostensyre med IR-spektrum: 1600, 1700, 2950 og 3400 cm , og NMR-spektrum: 1,35 (m), 4,18 (m), 5,42 Cm), 7,22 (m), 9.11.15- trihydroxy-15-methyl-17-m-chlorphenyl-18,19,20-trinor-13- 20 thia-5-prostensyre med IR-spektrum: 1050, 1240, 1600, 1710, 2900 og 3400- cm \ og NMR-spektrum: 1,32 (m), 4,0-4,3 (m), 5,35 (m), 7,0-7,2 Cm), 9.11.15- trihydroxy-15-methyl-l7-m-trifluormethylphenyi-18,19,20-tri-nor-13-thia-5-prostensyre med IR-spektrum: 1720 og 3450 cm og 25 NMR-spektrum: 1,35 (m), 5,25 Cm), 5,48 Cm), 7,45 (m), og 9,n,15-trihydroxy-15-methyl-16-m-chIorphenoxy-13-thia-17,18,19,- 20-tetranor-5-prostensyre med IR-spektrum: 1600, 1710, 2900 og 3400 cm \ og NMR-spektrum: 1,4, 4,2, 4,95, 5,45, 6,7-7,3.

Nedenstående eksempler illustrerer fremstillingen af farmaceutiske 30 præparater indeholdende forbindelser med den amene formel I eller farmakologisk tolerable salte deraf:

Claims

147071 EKSEMPEL A Tabletter En blanding, som består af 30 g af natriumsaltet af 9,11,15-trlhydro-xy-16-m-chlorphenoxy-13-thia-17,18,19,20-tetranor-5-prostensyre, 5 50 g Iactose, 16 g majsstivelse, 2 g cellulosepulver og 2 g magnesium-stearat, slås på sædvanlig måde til tabletter, således at hver tablet indeholder 30 mg aktivt stof. EKSEMPEL B Dragéer

10 På analog måde som beskrevet i eksempel A fremstilles tabletter, som derefter på i og for sig kendt måde overtrækkes med et lag, som består af sukker, majsstivelse, talkum og traganth. 1. 13-Thiaprostansyrederivater til anvendelse som luteolytika til raske 15 pattedyr, kendetegnet ved, at de har den almene formel I tIA 1 ’KjCBf ch=ch- (CH2) 3-coora \f /CnH2n-R2 1 Y ^S-CH^-CCOHU Hd ^CmH2m+l