DK146563B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af cis-epimere benzylaminderivater - Google Patents

Description

i o 146563

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af cis-epimere benzylaminderivater, som er hidtil ukendte og som har gunstig analgetisk aktivitet.

I US-patentskrift nr. 2.767.185 beskrives fremstillin-5 gen af visse aminocyclanolforbindelser med formlen Φ ! R-CH-NR2 J ©

10 ©CH-CHOH

( S

hvori n' er et helt tal fra 3 til 5, R er en phenylgruppe, og 11 15 NR2 er en sekundær aminogruppe valgt blandt N-methyl-N-alkyl-amino og N-methyl-N-aralkylaminogrupper, piperidino, morpholi-no, pyrrolidino og N'-alkylpiperazinogrupper. Disse forbindelser, der fremstilles ved omsætning af benzalcyclanoner med tilsvarende sekundære aminer efterfulgt af reduktion, fås som blan-20 dinger af to epimere racemiske modifikationer, dvs. en blanding af racematerne af de former, der betegnes cis- og transformerne med hensyn til konfigurationerne ved de asymmetriske carbonato- mer mærket (2) og Q) i ovenstående formel. Adskillige forbin-1' delser, hvor NR2 er piperidino eller N'-alkylpiperazino, er ad-25 skilt i deres to racemiske modifikationer uden identifikation.

De to yderligere epimere racemiske modifikationer, som er teoretisk mulige ved den modsatte konfiguration ved det asymmetriske carbonatom mærket φ, er ikke lavet. Den specifikke anvendelighed som tilskrives produkterne ifølge ovenstående patent, 30 er rettet på brugen af N1-alkylpiperazinforbindelserne som mellemprodukter ved fremstillingen af de tilsvarende hexahydro-benz-hydrylpiperaziner, hvis kvaternære salte anføres som værende kraftige spasmolytika. Denne anvendelighed beskrives yderligere i USA patentskrift nr. 2.748.126, der specifikt vedrører anven-35 delsen af transepimeren.

146563

O

2 I et arbejde af Baltzly et al. refereret i J.A.C.S.

77, side 624 (1955) beskrives omsætningen mellem sekundære aminer og benzalcyclanoner efterfulgt af reduktion til frembringelse af aminocyclanoler yderligere, idet dette arbejde 5 også omfatter karakterisering ved smeltepunkt for cis- og transepimerene af piperidino- og Ν'-alkylpiperazino-benzylcy-clohexanoler. I et arbejde af Russel et al. i J.A.C.S. Jl_, side 629 (1955) beskrives en fremgangsmåde til konstatering og verificering af konfigurationen for de epimere piperidino- og 10 N-alkylpiperazinobenzylcyclohexanoler.

Huisgen, et al. beskriver i Chem. Ber. 101, side 2043 (1968) additionen af C-phenylnitron til cyclopenten eller cy-clohexen under frembringelse af en tilsvarende isoxazolidin og for cyclopentenens vedkommende reduktion til frembringelse 15 af en a-methylaminobenzylcyclopentanol. Stereokemien af ved a-car-bonatomet beskrives ikke.

Den foreliggende opfindelse tilvejebringer nu en analo-gifremgangsmåde til fremstilling af cis-epimere benzylaminde-rivater med formlen: 20 1 *1 /Η H ^ „Oir (A)

25 H

hvori R1 er hydrogen, C-^-Cg-alkyl eller C^-Cg-alkylcarbonyl, er C^-Cg-alkyl eller Cg-Cg-alk-2-enyl, X er hydrogen, hy-30 droxy, C^-Cg-alkoxy, C^-Cg-alkoxymethoxy, C-j^-Cg-alkylcarbonyl-oxy eller halogen, og n er 3 eller 4, eller farmakologisk acceptable syreadditionssalte deraf.

Forbindelser med formlen (A) er i form af den frie base farveløse til gule olier eller faststoffer, som er praktisk 35 talt uopløselige i vand, men i almindelighed er opløselige i o 3 146563 organiske opløsningsmidler såsom ether, benzen, hexan, acetone og pyridin. I form af deres syreadditionssalte er de almindeligvis mere eller mindre rent hvide krystallinske faststoffer, som er opløselige i vand i betydelig grad. Undersøgelse 5 af de fremstillede forbindelser ved infrarød, ultraviolet og kernemagnetresonansspektrografisk analyse afslører sådanne spektraldata, som underbygger de ovenfor antagne molekylære strukturer. Hertil kommer udgangsmaterialernes natur og de derudfra fremstillede produkters og mellemprodukters elementær-10 -analyser, som yderligere bekræfter de ovenfor anførte molekylære strukturer.

Forbindelser med formlen (A) og deres farmakologisk acceptable salte udøver analgetiske virkninger hos varmblodede dyr således som påvist ved farmakologisk standardafprøvning 15 (bestråling af rotters hale med kraftigt lys, der normalt fremkalder en smertereaktion efter 3-8 sek., idet analgetisk aktivitet ansættes efter forøgelse af mindst 50% af dyrenes reaktionstid) , og de er derfor velegnede til brug som aktiv komponent i analgetika til indgivelse til varmblodede dyr, hvilket 20 middel omfatter en forbindelse med formlen (A) eller et farmakologisk acceptabelt salt deraf og en farmaceutisk acceptabel bærer.

Foretrukne forbindelser med formlen (A) fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er på grund af deres særlig 25 kraftige og hurtigt indtrædende analgesi følgende: cis-2-(a-dimethylamino-m-hydroxybenzyl)-cyclohexanol, cis-2-(a-dimethylamino-m-methoxybenzyl)-cyclohexanol, cis-2-(α-dimethylaminobenzyl)-cyclohexanol, l-cis-2-(α-dimethylamino-m-hydroxybenzyl)-cyclohexanol 30 og især deres farmakologisk acceptable salte.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at en forbindelse med formlen: 35 2' 146563

O

4 ch., jf !:h ^ 5 /λ \ ^ ^Γ^ϊ-x (c) m^>' 21 hvori n og X er som defineret ovenfor, og R har samme betyd-2 10 ning som R defineret ovenfor eller er hydrogen eller benzyl, reduceres til dannelse af en forbindelse med formlen 2' R CH.,

H F W

.. V'-0H 1. Λ ‘“xsA kJ* 2' 2o hvori R , n og X er som ovenfor defineret, om nødvendigt efterfulgt i vilkårlig rækkefølge af fraskillelse af forbindelsen med formlen (A)1 fra dens transepimer, hydrogenolyse af 2 ’ en dannet forbindelse med formlen (A)’, hvori R er benzyl, 21 til dannelse af en forbindelse med formlen (A)’, hvori R er 25 hydrogen, behandling af en dannet forbindelse med formlen (A)', 2' hvori R er hydrogen, med et C,-Co~alk-2-enylhalogenid til ^ ° 21 dannelse af en forbindelse med formlen (A)', hvori R er Cg-Cg-alk-2-enyl, eller C^-Cg-alkylering af en dannet forbindelse med formlen (A) ', hvori R^ er hydrogen, til dannelse af 21 30 en forbindelse med formlen (A) ', hvori R er C^-Cg-alkyl, og om Ønsket, enten før eller efter trans-epimerens fraskillelse 2' og omdannelse af forbindelsen med formlen (A)hvori R er benzyl eller hydrogen, til en forbindelse med formlen (A)', 21 hvori R er C^-Cg-alkyl eller C-^-Cg-alk-2-enyl, efterfølgende 35 C^-Cg-alkylering eller C^-Cg-alkylcarbonylering af den dannede 146563

O

5 forbindelse til dannelse af en tilsvarende forbindelse, hvori er C^-Cg-alkyl eller C^-Cg-alkylcarbonyl, C^-Cg-alkylering, C^-Cg-alkoxymethylering eller C-^-Cg-alkylcarbonylering af den dannede forbindelse,hvori X er hydroxy, til dannelse af en til-5 svarende forbindelse, hvori X er C^-Cg-alkoxy, C^-Cg-alkoxyme-thoxy eller C^-Cg-alkylcarbonyloxy, hydrolyse af en dannet forbindelse, hvori X er C^-Cg-alkyloxymethoxy, til dannelse af en tilsvarende forbindelse, hvori X er hydroxy, og om ønsket behandling af den frie baseform af en dannet forbindelse med form-10 len (A) med en farmakologisk acceptabel syre til dannelse af et tilsvarende farmakologisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.

Reduktionsmidler, der kan anvendes ved denne fremgangsmåde, er komplekse metalhydrider, f.eks. lithiumaluminiumhy-drid, natrium- eller kaliumborhydrid, lithiumaluminiumtrimeth-15 oxyhydrid eller diboran. Reduktionsomsætningen kan gennemføres i et ikke-reaktivt organisk opløsningsmiddel såsom diethylether.

Det ved reduktionsomsætningen opnåede produkt omfatter almindeligvis to epimere former, der kan adskilles ved konventionelle metoder før eller efter en hvilken som helst yderlige-20 re behandling såsom etherificering eller esterificering.

Hydrogenolysen kan gennemføres med hydrogen i nærværelse af en hydrogeneringskatalysator såsom Raney-nikkel, fortrinsvis i nærværelse af en svag base, f.eks. vandig natriumacetat, og ønskeligt i et ikke-reaktivt opløsningsmiddel, f.eks. ethanol.

25 Måder til gennemførelse af de ovenfor definerede meto der samt fremstilling af udgangsmaterialer til brug ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen skal beskrives mere detaljeret nedenfor, idet der henvises til følgende reaktionsskema, som skematisk illustrerer reaktionssekvensen til fremstilling af en cis-30 -aminobenzylcycloalkanol, specifikt belyst ved cis-2-(a-dimethyl-amino-m-methoxybenzyl)-cyclohexanol, hvori forbindelserne identificeres ved strukturformler betegnet med romertal, idet udgangsmaterialerne til denne fremgangsmåde, dvs. cycloalkanolerne (I) og benzaldehyderne (II) er velkendte inden for teknikken eller 35 kan fremstilles ud fra kendte forbindelser ved fremgangsmåder o 146563 6 som vil være indlysende for fagfolk inden for denne gren af kemien, f.eks. ved den fremgangsmåde, der er beskrevet af Edwards et al. i J. Chem. Soc., (c) 411 (1967): 7 146563

A

ΓΟ κ ϋ s η η b ,b / te / / Η υ / W Η ~ Μ > α η a-ο a b & \ 3

Μ C

Ο Ή Μ η1 Ο Μ U η b · h ”\ // ffi / + η / > 3 -ϋ Η •ο - “b

O

146563 8

Omsætning af forbindelserne I og II i nærværelse af en vandig base såsom kaliumhydroxid giver den tilsvarende substituerede benzalcycloalkanon (III). Selv om reaktionstemperaturen ikke er kritisk, gennemføres kondensationen dog mest hen-5 sigtsmæssigt ved tilbagesvalingstemperatur og til opnåelse af optimalt udbytte linder nitrogen. Produktet kan isoleres fra reaktionsmediet ved sådanne standardprocedurer som ekstraktion med organisk opløsningsmiddel såsom diethylether efterfulgt af vaskning, tørring og afdampning af opløsningsmidlet og destil-10 lation af remanensen, hvorved produktet fås som en olie. Den således opnåede benzalcycloalkanon omsættes derpå med en tilsvarende amin i et ikke-reaktivt opløsningsmiddel såsom diethylether til frembringelse af den tilsvarende benzylcycloal-kanon (IV). Denne omsætning gennemføres bekvemt ved stuetem-15 peratur i en trykkolbe, fortrinsvis under anvendelse af et overskud af aminreaktanten. Efter at fornøden tid er hengået til at sikre optimal frembringelse af benzylcycloalkanonen (svarende til udgangsforbindelsen med formel C) sættes reaktionsblandingen eller det isolerede additionsprodukt til en 20 suspension af et reduktionsmiddel såsom et kompleksmetalhy-drid, f.eks. lithiumaluminiumhydrid, natrium- eller kalium-borhydrid, lithiumaluminiumtrimethoxyhydrid eller diboran, i et ikke-reaktivt organisk opløsningsmiddel såsom diethylether, og blandingen koges derefter under tilbagesvaling i adskilli-25 ge timer til frembringelse af det tilsvarende benzencycloal-kanolprodukt (V) (svarende til formel A'). Produktet kan derefter isoleres ved foranstaltninger, som er velkendte for fagfolk. F.eks. kan reaktionsblandingen behandles med fortyndet vandig base såsom 3% natriumhydroxid, den organiske fa-30 se skilles fra faststofferne og den vandige fase efterfulgt af ekstraktion med en fortyndet mineralsyre såsom fortyndet saltsyre, ekstraktion af den vandige sure ekstrakt med et opløsningsmiddel såsom ether, der er gjort basisk, og vaskning og tørring af opløsningsmiddelfasen efterfulgt af. opløsnings-35 midlets afdampning. Det således fremkomne produkt, der sæd- 146563 9

O

vanligvis er en olie, omfatter almindeligvis to epimere former, som derefter adskilles yderligere.

Forbindelserne, som fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, har tre asymmetriske carbonatomer såle-5 des som angivet i nedenstående formel: «Α ! \ 0R ? R .CH, 10 ΓΛ s Xjh 15 og skulle teoretisk kunne eksistere i otte optisk aktive former eller i fire racemiske modifikationer. Ved den ovenfor beskrevne fremgangsmåde fås imidlertid ikke alle disse former, og reaktionsproduktet er i det væsentlige en blanding af kun 20 to racemiske modifikationer (dvs. fire epimere former og deres enantiomere). Forstadierne i form af aminoketonerne (IV) indeholder to asymmetriske centre og kan teoretisk eksistere i to racemiske modifikationer. Så længe aminoketonerne ikke tillades at forblive i reaktionssystemet ved deres dannelse i 25 betydelige tidsrum, f.eks. tre dage eller længere, isoleres imidlertid kun den ene epimer. Efter reduktion af carbonyl-gruppen dannes et nyt asymmetrisk center, hvilket fører til to epimere racemiske modifikationer, ELH_ cis og HSH_ trans, der kan afbildes ifølge nedenstående konvention: 30 o 146563 10 *A ^OR1 f 5 N~CH3 v -i T -4—x

hb U

10 cis 15 12

T T

Jk ^ N~CH3 (\ \ -

20 ------- -4--X

hb trans 25 Således som her anvendt betegner udtrykket "cis" benyt tet om forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen H^HgCis--epimeren.

Cis- og trans-epimerene således som ovenfor fremstillet, kan adskilles ved anvendelse af teknik, som er velkendt 30 for fagfolk, såsom fraktioneret krystallisation eller fortrinsvis ved chromatografi. De adskilles hensigtsmæssigt chromato-grafisk på "Woelm"® aluminiumoxid, f.eks. med neutral aktivitet finhed III i en søjle fremstillet med benzen/hexan i forholdet 1:1. Eluering kan gennemføres ved anvendelse af sådanne 35 systemer som benzen/hexan efterfulgt af benzen/ether eller ben- o 146563 11 zen/hexan efterfulgt af benzen efterfulgt af benzen/ether. Trans-isomeren vil elueres først, hvilket sædvanligvis sker i den første opløsningsmiddelblanding, og efterfølges af cis/-trans-formen, der sædvanligvis findes i den anden opløsnings-5 middelblanding.

Andre effektive systemer er anvendelsen af en "Woelm"® aluminiumoxidsøjle fremstillet med chloroform, hvor trans-epi-meren elueres først med chloroform eller chloroform indeholdende 5-10% acetone, og cis-komponenten elueres med methanol 10 efter afskæring af søjlen direkte over cis-komponenten. Cis--komponenten gøres synlig ved hjælp af ultraviolet lys. De optimale chromatografiske systemer til den mest effektive og om-hyggelige adskillelse vil naturligvis variere med de specifikke forbindelser, der adskilles, men valget af sådanne optimale 15 systemer ligger inden for den trænede kemikers kompetence.

Cis- og trans-konfigurationerne kan kendes fra hinanden i kraft af det snævrere NMR-signal hos cis-formen.

Det har vist sig, at ovennævnte trin til fraskillelse af cisformen ikke altid vil være nødvendige. Hvor diboran anvendes 20 til reduktion af aminoketon-mellemproduktet, isoleres cis-epi-meren praktisk talt fri for trans-formen. Medens ovenstående fremgangsmåde er beskrevet specifikt under henvisning til reaktionsskemaet, der illustrerer fremstillingen af en forbindel- 1 2 se med formlen A, hvori R er hydrogen, R er methyl, og X er 25 m-methoxy, vil det være klart for fagfolk, at andre forbindelser substitueret på de øvrige måder ligeledes kan fremstilles ved denne metode såvel som ved indlysende modifikationer heraf. Forbindelserne, hvor X er hydrogen, hydroxy eller alkoxy, alk-oxymethoxy eller halogen, kan således fremstilles ved at anven- 30 de den tilsvarende substituerede benzaldehyd-forbindelse i det 2 første af disse trin. Ligeledes kan forbindelser, hvor R er C2-Cg alkyl eller alk-2-enyl fremstilles ved anvendelse af en tilsvarende substitueret sekundær amin i det andet reaktionstrin. Forbindelser, hvor R^ er C^-Cg alkylcarbonyl, kan frem-35 stilles ved at behandle de tilsvarende produkter, hvor er

O

146563 12 hydrogen, med et C-^-Cg alkylcarboxylsyrehydrid eller et C^-Cg alkylcarboxylsyrechlorid, og forbindelser hvor X er C-^-Cg alky lcarbonyloxy, kan fremstilles ved at behandle de tilsvarende produkter, hvor X er hydroxyl, med sådanne acyleringsmid-5 ler. Forbindelser, hvor R1 er methyl, kan fremstilles ved at behandle den tilsvarende forbindelse, hvor R^ er hydrogen, med en stærk base såsom butyllithium og methyliodid. Ud over syntese ud fra de tilsvarende substituerede benzaldehyder kan forbindelser, hvor X er hydroxy, ad en foretrukken vej fremstil-10 les ved syrehydrolyse ud fra et tilsvarende fremstillet produkt, hvori X er alkoxymethoxy. Forbindelser, hvor X er hydroxy, kan omdannes til forbindelser, hvor X er methoxy, ved behandling med diazomethan eller til forbindelser, hvor X er C^-Cg alkoxy, ved omsætning med et C-^-Cg alkylhalogenid i nærværelse af en 15 base. Gennemførelsen af disse og andre modifikationer af den ovenfor beskrevne fremgangsmåde vil være indlysende for fagfolk.

De sekundære aminprodukter, der fås ved omsætning af den i det første reaktionstrin dannede benzalcyclohexanonforbindel-20 se med en benzyl-methylamin til dannelse af den tilsvarende a-(N-benzyl-N-methylamino)benzylcycloalkanon, reduceres derefter på den tidligere beskrevne måde til den tilsvarende cyclo-alkanol. Hydrogenolyse af dette produkt, f.eks. med 10% palladium på trækul i nærværelse af en syre såsom eddikesyre, giver 25 den ønskede a-(methylamino)-benzylcycloalkanol. Disse sidstnævnte forbindelser anvendes som mellemprodukter ved den alter- 2 native syntese af forbindelser, hvori R er C^-Cg alkyl eller

Cg-Cg alk-2-enyl. Ved en sådan variant omsættes α-(methylamino)- -benzylcycloalkanolen med et carboxylsyrehalogenid, f.eks. ace- 2 30 tylchlorid, hvis den ønskede substituent R er ethyl, og det således dannede mellemprodukt reduceres, f.eks. med lithiumalu- miniumhydrid, til frembringelse af det ønskede produkt. Et pro-2 dukt, hvori R er Cg-Cg alk-2-enyl, kan fås ved alkylering af den tilsvarende forbindelse, hvori R^ er hydrogen, med et Cg-Cg 35 alk-2-enylhalogenid. En særlig metode til fremstilling af pro- 13

O

146563 2 dukter, hvori R er methyl, er omsætning med enten ethylchlor-formiat eller N,N'-carbonyldiimidazol, hvilket giver henholdsvis en N-methylcarbethoxyurethan eller en cyclisk urethan, som efter reduktion, f.eks. med lithiumaluminiumhydrid, giver det 5 ønskede produkt.

Således som ovenfor anført fås ved ovennævnte aminkon-densationsfremgangsmåde blandinger af to epimere racemiske modifikationer, nemlig cis- og trans-isomeren (hvor der refereres til de to asymmetriske centre i cycloalkylringen), udfra 10 hvilke blandinger den ønskede cis-epimer med den ifølge nedenstående konvention tegnede formel isoleres.

H 1 R2 15 \ ^0R i n-CH3 ι-ϊ|—x 2° H 1 nærværende beskrivelse betragtes dette som den "normale" konfiguration og vil blive nævnt uden ekstra prefix.

25 Udtrykkene C-^-Cg alkyl og C-^-Cg alk- betyder, således som anvendt i nærværende beskrivelse og krav, ligekædede og forgrenede mættede carbonhydridgrupper indeholdende fra 1 til 8 carbonatomer, såsom methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl og lignende. Udtrykket C^-Cg alk-2-enyl betyder monoalkenyler inde-30 holdende fra 3 til 8 carbonatomer, hvor disse kæder også kan være lige eller forgrenede, og hvor dobbeltbindingen udgår fra det andet carbonatom i kæden.

Cycloalkanonudgangsmaterialet med formlen C ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan bære substituentgrupper, 35 der går upåvirkede gennem syntesefremgangsmåden såsom methyl,

O

146563 14 2 1 methoxy eller chlor, jfr. definitionen pa R og X.

Ved fremkaldelse af analgesia hos varmblodede dyr kan de omhandlede forbindelser indgives i mange forskellige doseringsformer til oral eller parenteral brug. Dosisbehovene vil 5 variere med det særlige middel, som anvendes, smertens alvorlighed og natur og det behandlede dyr. Hos store dyr, dvs. med en legemsvægt på ca. 70 kg, er doseringen ved oral indgivelsesvej fra ca. 2 til ca. 40 mg og fortrinsvis fra ca. 10 til ca.

25 mg hver fjerde time eller efter behov. Ad intramuskulær vej 10 er dosen fra ca. 1 til ca. 20 mg efter behov. Idealt bør terapien påbegyndes med lavere doser, hvorefter doserne forhøjes, indtil den ønskede analgesia er opnået.

Til enhedsdoser kan den aktive bestanddel sammensættes og oparbejdes til en hvilken som helst af de sædvanlige orale 15 doseringsformer, herunder tabletter, kapsler og flydende præparater såsom elixirer og suspensioner indeholdende forskellige farvende smags- og lugtgivende, stabiliserende og smagsmaskerende stoffer. Til sammensætning af orale doseringsformer kan den aktive bestanddel fortyndes med forskellige tablette-20 ringsmaterialer såsom stivelser af forskellige typer, calcium-carbonat, lactose, saccharose og dicalciumphosphat for at gøre tabletteringen og kapselpåfyldningsfremgangsmåden simplere.

En mindre andel af magnesiumstearat er nyttig som smøremiddel.

De basiske forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen 25 kan anvendes i form af den frie base eller i form af et hvilket som helst farmakologisk acceptabelt syreadditionssalt derr af. Disse salte kan simpelthen dannes ved omsætning af den frie base med en ækvivalent mængde af en hvilken som helst syre, hvis syreadditionssalt er i det væsentlige ikke-toksisk under 30 anvendelsesbetingelserne. Illustrative for disse salte er hydrochloride t, hydrobromidet, fumaratet, maleatet, succinatet, sulfatet, phosphatet, tartratet, acetatet, citratet osv. Til parenteral indgivelse er det bekvemt at anvende forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen i form af deres farmaceutisk 35 acceptable syreadditionssalte, som oftest er vandopløselige og 15

O

146563 let kan inkorporeres i hensigtsmæssige præparater til injektion.

Følgende eksempler tjener til yderligere at belyse fremgangsmåden ifølge opfindelsen.

5

Eksempel 1

Fremstilling af udgangsmateriale; 2-(a-Dimethylamino-m-methoxybenzyl)-cyclohexanon

En opløsning af 50 g (2,31 x 10 ^ mol) m-methoxybenzal-10 cyclohexanon i 50 ml ether afkøles til -5°C i en trykkolbe og behandles med 20 ml (3 x 10 1 mol) dimethylamin. Kolben til-proppes og lades henstå ved stuetemperatur i 60 timer. Ovennævnte reaktion gennemføres i duplikat. (IR-overvågning indicerer, at blandingen opnår ligevægtskoncentration, ved hvilken 3-dime-15 thylaminoketonadditionsproduktet favoriseres i forhold til m-methoxybenzalcyclohexanonen ved et forhold på ca. 2:1).

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen;

Cis-2-(g-dimethylamino-m-methoxybenzyl)-cyclohexanol 20 De kombinerede total-reaktionsblandinger sættes dråbevis under nitrogen til en omrørt suspension af 20 g LiALH^ i 1,2 liter ether, og blandingen koges under tilbagesvaling i fire timer.

Den isafkølede reaktionsblanding behandles med 100 ml 3% vandig NaOH-opløsning og filtreres. De fældede faststoffer vaskes med 25 kogende ether, og de kombinerede filtrater inddampes til ca.

1 liter. Etherlaget ekstraheres to gange med et overskud af fortyndet HCl efterfulgt af ekstraktion med vand. De kombinerede . vandige ekstrakter ekstraheres tilbage med ether, der gøres basisk med 50% NaOH og ekstraheres to gange med ether. Etherlagene 30 vaskes med saltvand og inddampes til en olie (50 g), som med glc påvises at bestå i overvejende grad (96%) af to komponenter. 32 g af remanensen chromatograferes på en "Woelm"^ alu-miniumoxidsøjle (900 g med neutral aktivitet, finhed III) opbygget i benzen-hexan (1:1). Benzen-hexan-fraktioner (1:1 og 2:1) 35 eluerer hovedkomponenten, 20 g trans-2-(a-dimethylamino-m-meth- o 146563 16 oxybenzyl) -cyclohexanol. NMR (CDCl^) ·* 2,28 (6H-singlet N(CH3)2, 3,0 (IH doublet J=3 Hz CH-N(Me)2), 3,3-3,7 (lH-bred multiplet CH(OH), 3,8 (3H-singlet OCH^) ppm.

Benzen-ether-fraktioner (4:1 og 2:1) eluerer 10 g cis-5 -2-(a-dimethylamino-m-methoxybenzyl)cyclohexanol. NMR (CDCl-j): s 2,12 (6H-singlet N(CH3) 2), 3,44-3,66 (2H-multiplet CH(OH) og CH N(CH3)2), 3,8 (3H-singlet -OCHg) ppm.

Transepimerens hydrochlorid (19,5 g) med smeltepunkt 203-206°C krystalliseres fra hexan-dichlormethan.

10 Analyse (lufttørret prøve), beregnet for C16H26°2NC1*H20: C = 60,46%, H = 8,88% og N = 4,41%.

Fundet: C = 60,68%, H = 9,07% og N = 4,53%.

Cisepimerens hydrochlorid (8,6 g), som smelter ved 205--208°C, krystalliseres fra methanol.

15 Analyse, beregnet for C^gH2g02NCl (molvægt 299.84): C = 64,14%, H = 8,98% og N = 4,40%.

Fundet: C = 64,09%, H = 8,74% og N = 4,67%.

Eksempel 2 20 cis-2-(a-dimethylamino-m-methoxybenzyl)-cyclohexanol-acetat og -hydrochlorid 3,0 g cis-2-(α-dimethylamino-m-methoxybenzyl)-cyclohexanol, 5 ml eddikesyreanhydrid og 15 ml pyridin opvarmes kort, så de opløses, og blandingen henstår ved stuetemperatur natten 25 over. Blandingen hældes ud i fortyndet NaOH-opløsning og ekstra-heres to gange med ether, Etherlagene vaskes to gange med vand og tørres over K2C03 og inddampes derpå. Spor af pyridin fjernes ved azeotrop destillation med toluen, hvilket giver en krystallinsk rest. IR 1738, 1615 og 1590 cm-1. NMR (CDClg): é 1/96 30 (3H-singlet, CH-jCO-O) , 2,06 (6H-singlet, N(CH3)2, 3,38 (2H-doub--let J=10,5 Hz CH NMe2), 3,77 (3H-singlet, CH-jO-) og 4,51 (IH multiplet W 1/2 8 H hz) ppm.

Det således dannede krystallinske acetat omdannes direkte til hydrochloridet, der smelter ved 235-237°C med en brusen.

35 En analytisk prøve krystalliseres fra acetone-dichlormethan.

o 146563 17

Analyse, beregnet for ci7H26°3N (molvægt 327,845) : C = 63,24%, H = 8,25%, N » 4,10% og Cl = 10,37%.

Fundet: C = 63,46%, H = 8,46%, N = 4,07% og Cl = 10,29%.

5 Eksempel 3 m-Methoxymethoxybenzalcyclohexanon 167 g (1,0 mol) m-methoxymethoxybenzaldehyd og 318 ml (3,0 mol) cyclohexanon koges under tilbagesvaling i 4 timer under nitrogen med en opløsning af 50 g (0,89 mol) kaliumhy-10 droxid i 1 liter vand. Efter afkøling ekstraheres til olieag-tige lag to gange med ether. Etheropløsningen vaskes tre gange med vand og derefter med saltvand og tørres (over Na^O^) og inddampes. Remanensen destilleres, og produktet fås som 132 g af en gul olie med kogepunkt 173-176°C ved 0,3 mm Hg 15 A max Et°H = 287 Ψ 13·100)' Y KBr 1685' 1600' 1580 ^' NMR (CDC13): 6 5.2 (2H-singlet, -0CH20), 3,48 (3H-singlet, -och3).

Cis-2-[g-dimethylamino-m-(methoxymethoxy)-benzyl]-cyclohexanol 20 En opløsning af 100 g (4 x 10 ^ mol) m-(methoxymethoxy)- benzyl-cyclohexanon i 100 ml ether afkøles til -5°C i en trykkolbe og behandles med 50 ml (7,5 x 10 1 mol) dimethylamin og efterlades ved stuetemperatur i 60 timer. Reaktionsblandingen sættes derefter dråbevis under nitrogen til en omrørt suspen-25 sion af 20 g LiAlH^ i 1,4 liter ether i løbet af 1 time. Reaktionsblandingen omrøres i yderligere 1 time og koges derefter under tilbagesvaling i 2 timer. Den isafkølede reaktionsbian- . ding behandles nu med 100 ml 3%'s vandig NaOH opløsning og filtreres. De fældede faststoffer vaskes med kogende ether, og de 30 kombinerede filtrater inddampes til et rumfang på ca. 1 liter. Etherlaget ekstraheres to gange med et overskud af fortyndet HC1 efterfulgt af ekstraktion med vand. De kombinerede vandige ekstrakter vaskes tilbage med ether gjort basisk med is og 50% NaOH og ekstraheres to gange med ether. Etherlagene vaskes 35 med saltvand, tørres over K2C03 og inddampes til en olie (46 g),

O

_ 146563 18 som ved gie påvises at indeholde to hovedkomponenter. Olien chromatograferes på en Woelm-aluminiumoxidsøjle (1,5 kg neutral aktivitet,kvalitet III) opbygget i benzen-hexan 1:1. Benzen-hexan, benzen og de tidligere benzenfraktioner med 5 10¾ ether giver som eluat 25,8 g trans-2-[a-dimethylamino-m- -(methoxymethoxy)benzyl]-cyclohexanol. NMR (CDCl^)s ft =2,28 (6H-singlet, N(CH3)2), 3,0 (IH doublet J=3 Hz, CH N(CH3)2), 3,3-3,8 (lH-bred multiplet CH OH), 3,48 (3H-singlet, 0CH3) og 5,17 (2H-singlet, -0CH20-) ppm.

10 Transforbindelsens maleatsalt, der har smeltepunkt ved 147-148°C, krystalliseres fra acetone-dichlormethan. NMR (CDC13): 02,97 (6H-singlet, N(CH3)2), 3,48 (3H-singlet, -0CH3), 3,73 (lH-bred multiplet, CH OH), 4,0 (lH-singlet, J=3 Hz CH N(CH3)2), 5,2 (2H-singlet, -OCHjO-), 6,3 (2H-singlet vinylisk 15 protonmaleatanion), 10,75 (3H bred tojv W 1/2 H 24 Hz udskiftelige protoner).

Analyse, beregnet for C2iH3iN07 (m°lvægt 409,47): C = 61,59%, H = 7,63% og N = 3,42%.

Fundet: C = 61,74%, H = 7,77% og N = 3,19%.

20 De senere benzen-etherfraktioner (9:1 til 1:2) eluerer cis-2-[g-dlmethylamino-m-(methoxymethoxy)benzyl]cyclohexanol NMR (CDC13): 6 2,1 (6H-singlet, N(CH3)2>, 3,47 (3H-singlet, -0CH3), 3,37-3,7 (overlappende multipler, CH OH og CH NiCH-j^) og 5,21 (2H-singlet -0CH2O-) ppm.

25

Eksempel 4

Cis-2-(a-dimethylamino-m-hydroxybenzyl)-cyclohexanol-hydro-chlorid 10 g cis-2-[α-dimethylamino-m-(methoxymethoxy)-benzyl]-30 -cyclohexanol i ether behandles med et lille overskud af iso-propanolisk hydrogenchlorid. Det gummiagtige faste stof, som krystalliserer efter udrivning med kogende ether-acetone, omkrystalliseres først fra ethanol-ether og til slut fra metha-nol-acetone, hvilket giver den i overskriften nævnte forbindel-35 se med smeltepunkt 263-265°C. NMR (DgMS0): 6 2,47 (6H-singlet, N(CH3)2) ppm.

O

146563 19

Analyse, beregnet for C^I^NC^Cl (molvægt 285,805): C = 63,02%, H = 8,46%, N = 4,68% og Cl = 12,41%.

Fundet: C = 63,02%, H = 8,65%, N = 4,9% og Cl = 12,77%.

5 Eksempel 5

Cis-2-[g-dimethylaminobenzyl]-cyclohexanol

En opløsning af 100 g (5,39 x 10 1 mol) benzalcyclo-hexanon i 100 ml ether afkøles til -5°C i en trykkolbe og behandles med 50 ml (7,5 x 10 1 mol) dimethylamin og lades 10 henstå ved stuetemperatur i 60 timer. Reaktionsblandingen sættes derefter dråbevis under nitrogen til en omrørt suspension af 20 g LiAlH^ i 1,3 liter ether i løbet af 1 time. Reaktionsblandingen omrøres i yderligere 1 time og koges derefter under tilbagesvaling i 2 timer. Den isafkølede reaktions-15 blanding behandles med 100 ml 3% vandig NaOH opløsning og filtreres. De fældede faststoffer vaskes med kogende ether, og de kombinerede filtrater inddampes til rumfang på ca. 1 liter. Etherlaget ekstraheres to gange med et overskud af fortyndet HC1 efterfulgt af ekstraktion med vand. De kombinerede vandi-20 ge ekstrakter vaskes tilbage med ether gjort basisk med is og 50% NaOH og ekstraheres to gange med ether. Etherlagene vaskes med saltvand, tørres over K2C03 og inddampes til en olie (70 g) som ved glc påvises at indeholde to hovedkomponenter. 60 g af denne olie chromatograferes på en Woelmsøjle (der indeholder 25 1,8 kg aluminiumoxid af neutral aktivitet og finhed III) op bygget i benzen-hexan 1:1. Benzen-hexan, benzen og de tidlige fraktioner ved eluering med benzen og 10% ether giver 34,2 g af trans-produktet (i form af den frie base), som har smeltepunkt 73-75°C. NMR (CDC13): S 2,27 (6H-singlet, N(CH3)2), 3,05 30 (ΙΗ-doublet J=3,5-4 Hz CHN(CH3)2), 3,47 (lH-bred multiplet 3,27-3,74, CH0H), 4,04 (lH-singlet, udskiftelige -OH), 7,35 (5H-singlet, aromatiske protoner) ppm. De sidste benzen-ether-fraktioner (fra 4:1 til 3:2) eluerer 14 g cis-produkt (i form af den frie base) med smeltepunkt 88-89,5°C. NMR (CDC13):

35 S 2,07 (6H-singlet N(CH3)2), 3,51 (snæver multiplet W 1/2 H

0 146563 20 5 Hz CHOH), 3,6 (1H doublet J=10,5 Hz, høj felttop overlapper CH(OH)-multiplet) ppm transprotuktets fumaratsalt fremstilles ud fra den frie base under anvendelse af fumarsyre i acetoneopløsning, og en analytisk prøve (fra acetone-ethanol) 5 har smeltepunkt 171-172°C:

Analyse, beregnet for C19H27N05; C = 65,31%, H = 7,79% og N = 4,01%.

Fundet: C = 65,40%, H = 8,07% og N = 4,37%.

NMR (DMSO): b 2,53 (6H-singlet N (CH-j) 2) , 3,27 (lH-bred 10 multiplet, CHOH), 3,77 (lH-doublet J=4 Hz, CHN(CH3)2), 6,69 (2H-singlet, vinyliske protoner i fumaratanion), 7,45 (5H--singlet, aromatiske protoner) ppm.

Hydrochloridsaltet af cis-forbindelsen fremstilles ud fra den frie base i ether med isopropanolisk hydrogenchlorid, 15 og en analytisk prøve (fra acetone-dichlormethan) har smeltepunkt 227-228°C.

Analyse, beregnet for C^H^NOCl: C = 66,77%, H = 8,97%, N = 5,19% og Cl = 13,4%.

Fundet: C = 66,83%, H = 9,11%, N = 5,49% og Cl = 12,9%.

20 NMR (DMS0-D2O-udveksling) 2,65 (6H-singlet NH(CH^)2), 3,27 (lH-multiplet W 1/2 H 5Hz, CHOH).

Eksempel 6

Cis-2-[a-dimethylamino-m-methoxybenzyl]-cyclohexanolpropionat-25 -hydrochlorid

En blanding af 3 g cis-2-(α-dimethylamino-m-methoxy-benzyl)-cyclohexanol-hydrochlorid i 15 ml pyridin og 5 ml pro-pionsyreanhydrid opvarmes kort til opløsning og omrøres derefter i 20 timer ved stuetemperatur. Blandingen hældes i fortyn-30 det NaOH-opløsning og ekstraheres to gange med ether. Etherlagene vaskes to gange med vand og tørres over K2C03, hvorefter de inddampes. Spor af pyridin fjernes ved azeotrop destillation med toluen. Remanensen chromatograferes på en "Woelm" ®--aluminiumoxidsøjle (90 g finhed III, neutral) opbygget i 35 hexan. Hexan-benzen og benzenfraktioner eluerer produktet i

O

146563 21 form af den frie base (1,0 g) som en farveløs olie. Hydrochlo-ridet fremstilles ud fra isopropanolisk hydrogenchlorid og en ether-hexanopløsning af den frie base og har smeltepunkt 226--228°C under brusning (fra acetone-hexan). IR 1730 og 1595 cm 5 Analyse, beregnet for C^qH^qO^NCI: C = 64,12%, H = 8,50%, N = 3,94% og Cl = 9,96%.

Fundet: C = 64,18%, H = 8,54%, N = 3,82% og Cl = 9,68%.

Eksempel 7 10 Cis-2-[a-(dimethylamino)-m-hydroxybenzyl]-cyclohexanol, diacetat og maleat 1,5 g cis-2-[a-(dimethylamino)-m-hydroxybenzyl]-cyclohexanol -hydrochlor id, 5 ml eddikesyreanhydrid og 15 ml pyri-din opvarmes kort for at bevirke opløseliggørelse og tillades 15 derefter at henstå ved stuetemperatur natten over. Blandingen hældes i fortyndet NaOH-opløsning og ekstraheres to gange med ether. Etherlagene vaskes to gange med vand og tørres med K2C03 og inddampes derefter. Spor af pyridin fjernes ved azeotrop destillation med toluen, hvilket giver en olieagtig remanens, 20 som omdannes direkte til sit krystallinske maleatsalt i acetone. En analytisk prøve efter to omkrystallisationer fra acetone-hexan har smeltepunkt 152-155°C. Infrarødt spektrum 1765 og 1725 cm NMR (CDC13): & 2,05 (3H-singlet, CH3C0), 2,33 (3H-sing-25 let, CH3C0), 2,7 (6H-singlet, N(CH3)2H+), 4,3 (IH doublet, J = 12 Hz, CH-N(CH3)2), 4,45 (IH multiplet CH(OAc), CH3) 2H--singlet, vinyliske protoner i maleatanion) ppm.

Eksempel 8 30 Cis-2-(g-dimethylamino-m-hydroxybenzyl)-cyclohexanol-acetat og -maleat 1,8 g cis-2-[a-dimethylamino-m-(methoxymethoxy)-benzyl]--cyclohexanol-maleat omdannes til den frie base og acetyleres med 5 ml eddikesyreanhydrid og 15 ml pyridin i løbet af 48 ti-35 mer ved stuetemperatur. Blandingen udhældes i fortyndet NaOH-

O

146563 22 -opløsning og ekstraheres med ether. Etherlagene vaskes to gange med vand, med saltvand, tørres over Na2SO^ og inddampes. Remanensen destilleres azeotropt med toluen for at fjerne spor af pyridin og behandles derefter i acetoneopløsning med et lille 5 overskud af isopropanolisk hydrogenchlorid (pH«.'2). Efter 15 timer fjernes acetonen ved fordampning, og remanensen fordeles mellem ether og fortyndet NH^/NaHCO^-opløsning. Etherekstrakten vaskes med saltvand, tørres over Na2SO^ og afdrives. Remanensen behandles med et overskud af maleinsyre i ethylacetat, og op-10 løsningsmidlet fjernes. Remanensen krystalliseres (fra acetone--hexan) og har smeltepunkt 158-160°C.

NMR (CDC13): & = 2,04 (3H-singlet, CH3C0), 2,7 (6H-sing-let, N(CH3)2), 4,14 (2H-doublet J=10,5 Hz, CHN(CH3)2), 4,5 (1H--multiplet, W 1/2 H 6 Hz, CH OAc), 6,25 (2H-singiet, vinylisk 15 maleatanion) ppm.

Analyse, beregnet for C21H29N07: C = 61,9o%, H = 7,17% og N = 3,44%.

Fundet: C = 61,77%, H = 7,44% og N = 3,52%.

20 Eksempel 9

Under anvendelse af fremgangsmåderne fra eksempel 1 og 3 og ved at gå ud fra den hertil fornødne benzalcyclohexanon-og amin-komponent fås følgende forbindelser:

O

146563 23 (Krystallisationsopløsningsmidlet er anført i parentes)

Forbindelse Smeltepunkt

cis-2-[a-dimethylamino-p- fumaratsalt: 167-168°C

5 -(methoxymethoxy)-benzyl]- (semiacetonat) -cyclohexanol (acetone-hexan)

cis-2-(m-chlor-a-dimethyl- hydrochloridsalt: 140-145°C

aminobenzyl)-cyclohexanol (isomer blanding) (ether) 10

cis-2-[a-(ethylmethylamino)- fumaratsalt: 155-157°C

-m-(methoxymethoxy)-benzyl]- (methanol-ether) -cyclohexanol

15 cis-2-(α-dimethylamino-o- maleat: 125-126°C

-methoxymethoxybenzy1)- (methanol-ether) -cyclohexanol cis-2-[a-(benzylmethylamino)- (Anvendes som udgangsmateriale 20 -m-(methoxymethoxy)-benzyl]- i eksempel 16) -cyclohexanol

cis-2-(p-chlor-a-dimethyl- hydrochlorid: 230-232°C

aminobenzyl)-cyclohexanol (ethanol) (blanding af 25 isomere) (ethanol-ether)

Eksempel 10

Cis-2-(a-dimethylamino-m-hydroxybenzyl)-cyclohexanol-hydro-chlorid 30 260 g cis-2-[a-dimethylamino-m-(methoxymethoxy)-benzyl]- -cyclohexanol behandles som suspension i 1,5 liter tetrahydro-furan med 300 ml 4,65 normal isopropanolisk hydrogenchlorid.

Der fås omgående en klar opløsning, fra hvilken 230 g af den i overskriften nævnte forbindelse udkrystalliserer ved henstand 35 natten over.

O

146563 24

Eksempel 11

Under anvendelse af den i eksempel 4 anførte fremgangsmåde og under anvendelse af de hertil svarende methoxymethyl-ethere fremstilles følgende forbindelser: 5

Forbindelser Smeltepunkt cis-2-(α-dimethylamino-p-hy- hydrochloridsalt (1/3 1^0): droxybenzyl)-cyclohexanol 159-163°C (ether) 10 cis-2-[α-(ethylmethylamino)- hydrochloridsalt (semihydrat) -m-hydroxybenzyl]-cyclo- 85°C med brusen (ether) hexanol

cis-2-[a-dimethylamino-o- maleatsalt: 145-146°C

15 -hydroxybenzyl]-cyclohexanol (ethylacetat)

Eksempel 12 d-Cis-2-(a-dimethylamino-m-hydroxybenzyl)-cyclohexanol og l-cis-2-(a-dimethylamino-m-hydroxybenzyl)-cyclohexanol -2 20 En varm opløsning af 7,5 g (5 x 10 mol) 2R:3R vinsy- —2 re og 12 g (4,82 x 10 ) cis-2-(a-dimethylamino-m-hydroxybenzyl)- -cyclohexanol i 100 ml ethanol fortyndes med kogende acetone til et slutrumfang på 900 ml, filtreres til klaring af opløsningen, podes med positivt drejende isomer og holdes ved ca. 25°C i 25 20 timer. Herved krystalliserer 7 g fast stof, som omkrystalli seres to gange fra ethanol-acetone, hvilket giver 4,9 g d-cis--2-(α-dimethylamino-m-hydroxybenzyl)-cyclohexanol-2R:3R-tar-trat-(mono)-acetonesolvat med smeltepunkt 198-200°C og optisk drejning [a]^ = +45,53° (c = 1,05 i MeOH) . NMR indicerer, at 30 produktet er et delvis acetonesolvat, selv efter ekstensiv tørring.

En opløsning af 3,7 g af det i det foregående nævnte salt i vand gøres basisk med en l:l-blanding af mættet NaHCO^--opløsning og koncentreret NH^QH, og basen ekstraheres to gan-35 ge med ether. Etherekstrakterne vaskes med saltvand og tørres

O

146563 25 over Na^O^. Fjernelse af opløsningsmidlet giver 1,89 g af et krystallinsk faststof. Omkrystallisation af en del af dette stof fra acetone-hexan giver en analytisk prøve, der har smeltepunkt 191-193°C og optisk drejning [a]2!* = +45,21 (c = 1,074 5 i MeOH) for d-cis-2-(α-dimethylamino-m-hydroxybenzyl)-cyclohe-xanol.

Analyse, beregnet for ci5H23N02: C = 72,25%, H = 9,30% og N = 5,62%.

Fundet: C = 72,28%, H = 9,40% og N = 5,58%.

10 Hydrochloridet har smeltepunkt 255-257°C under brusning, optisk drejning [a]^ = +14,70° (c = 1,045 i MeOH) og fås ved behandling af basen i ether med isopropanolisk hydrogenchlo-rid og udrivning af det fældede stof med kogende acetone, til det er tungt krystallinsk.

15 Analyse, beregnet for ci5H23N02*HC1: C = 63,03%, H = 8,46%, N = 4,9% og Cl = 12,41%.

Fundet: C = 62,66%, H = 8,46%, N = 4,92% og Cl = 12,52%.

En del af stoffet genomdannes til den frie base, som da 25 o har optisk drejning [a]^ = +43,3°, hvilket indicerer, at der 20 ikke har fundet racemerisering sted.

De efter fraskillelse af 2R:3R-tartraterne tilbageværende acetone-ethanol-filtrater kombineres og befries for opløsningsmiddel, og remanensen fordeles mellem ether og en mættet NaHC03-opløsning i blanding med koncentreret NH^OH. Den 25 vandige ekstrakt vaskes to gange med ether, og de kombinerede etherekstrakter vaskes med saltvand og tørres over Na2S04 og befries for opløsningsmiddel. En opløsning af remanensen (6,0 g -2 svarende til 2,4 x 10 mol) i 100 ml varm ethanol behandles med 3,75 g (2,49 x 10 2 mol) 2S:3S-vinsyre og fortyndes med 30 900 ml kogende acetone, filtreres og henstår ved 25°C i 60 ti mer. Det krystallinske faststof (6,8 g), som herved udskilles, krystalliseres to gange fra ethanol-acetone, hvilket giver 4,5 g l-cis-2-(a-dimethylamino-m-hydroxybenzyl)-cyclohexanol--2S:3S-tartrat-(mono)-acetonesolvat med smeltepunkt 198-200°C 35 og optisk drejning [a]2!* = “45,70° (c = 0,965 i MeOH).

O

146563 26

En opløsning af 3,7 g af ovennævnte salt i vand gøres basisk med en l:l-blanding af mættet NaHCOg-opløsning og koncentreret NH^OH, og basen ekstraheres to gange med ether. Etherekstrakterne vaskes med saltvand og tørres over Na2SO^.

5 Fjernelse af opløsningsmidlet giver 1,75 g af en krystallinsk remanens. Omkrystallisation af en del af denne fra acetone- -hexan giver en analytisk prøve med smeltepunkt 191-193°C og 25 o optisk drejning [a]D = -46,92 (c = 1,061 i MeOH) af l-cis-2--(α-dimethylamino-m-hydroxybenzyl)-cyclohexanol.

10 Analyse, beregnet for C]_5H23N02: C = 72,25%, H = 9,30% og N = 5,62%.

Fundet: C = 72,54%, H = 9,37% og N = 5,68%.

Hydrochloridet har smeltepunkt 255-257°C med brusen, optisk drejning [a]^ = -15,31° (c = 1,067 i MeOH) og fås ved 15 behandling af basen i ether med isopropanolisk HC1 og udrivning af det fældede stof med kogende acetone.

Analyse, beregnet for ci5H23N02'HCl: C = 63,03%, H = 8,46%, N = 4,90% og Cl = 12,41%.

Fundet: C - 62,90%, H = 8,57%, N = 4,93% og Cl = 12,00%.

20 En del af hydrochloridet genomdannes til den frie base 25 o og har da optisk drejning [aj^ = -45,86 , hvilket indicerer, at der ikke har fundet nogen racemerisering sted.

Eksempel 13 25 Cis-2-(α-dimethylamino-m-ethoxybenzyl)-cyclohexanolmaleat -2

En blanding af 6,6 g (2,5 x 10 mol) cis-2-(a-dimethyl- -2 amino-m-hydroxybenzyl)-cyclohexanol og 10 g (7,2 x 10 mol) pulveriseret K2C03 i 30 ml varm ethanol behandles med en opløsning af 2,2 ml eller 4,3 g (2,75 x 10 ^ mol) ethyliodid i 30 15 ml ethanol, der tilsættes dråbevis i løbet af 20 minutter.

Reaktionsblandingen koges under tilbagesvaling i 90 minutter og inddampes derefter, hvorpå remanensen fordeles mellem ether og vand (den vandige fases pH = 11-12), og etherlaget vaskes med vand og derefter med saltvand og tørres til slut over 35 Na^O^. Afdampning af etheren giver en olieagtig remanens, der

O

146563 27 karakteriseres som sit maleatsalt med smeltepunkt 166-167°C (fra ethanol-ether)-Analyse, beregnet for C2iH3iN06: C = 64,10%, H = 7,94% og H = 3,56%.

5 Fundet: C = 64,19%, H = 7,94% og N = 3,63%.

Eksempel 14 g-dimethylamino-a-(cis-2-methoxycyclohexyl)-m-cresol-hydro-chlorid 10 5,9 g (0,02 mol) cis-2-[g-dimethylamino-m-(methoxy- methoxy)-benzyl]-cyclohexanol i 100 ml tetrahydrofuran behandles ved stuetemperatur i en nitrogenatmosfære med 1,6 molært butyllithium (12,5 ml eller 0,02 mol) i 1 time. Blandingen afkøles til -70°C og behandles i løbet af 30 minutter med en op-15 løsning af 1,25 ml (0,02 mol) methyliodid i tetrahydrofuran. Reaktionsblandingen omrøres ved stuetemperatur i 48 timer. Der tilsættes 5 ml methanol, og reaktionsblandingen inddampes, og remanensen i ether vaskes med vand og med saltvand og tørres over Na2S0^, og produktet, der udgør 4,0 g, renses ved nedad-20 gående søjlechromatografi på aluminiumoxid under anvendelse af C^C^ fremkaldelse af søjlen. 1,0 g omdannes til maleatet, dvs. cis-2-methoxy-g-(m-methoxymethoxyphenyl)-N,N-dimethylcyclo-hexanmethylaminmaleat med smeltepunkt 112-115°C, NMR (CDCl^): S = 3,0 (3H-singlet OCH-j) og 4,45 (IH doublet J = 10,5 Hz, 25 CHN(CH3)2) Ppm-

Analyse, beregnet for C22H23N07: C = 62,39%, H = 7,85% og N = 3,30%.

Fundet: C = 62,47%, H = 7,92% og N = 3,29%.

Behandling af den frie base i tetrahydrofuran med for-30 tyndet HC1 giver a-dimethylamino-a-(cis-2-methoxycyclohexyl)--m-cresol-hydrochlorid med smeltepunkt 227-228°C (fra ethanol--ether).

Analyse, beregnet for C^gHjgNOjCl,I/4H2O: G = 63,15%, H = 8,83%, N = 4,60% og Cl = 11,65%.

35 Fundet: C = 63,25%, H = 9,17%, N = 4,25% og Cl = 11,53%.

O

146563 28

Eksempel 15 d-Gis-2-(a-dimethylaminobenzyl)-cyclohexanol og l-cis-2-(a-dimethylaminobenzyl)-cyclohexanol

En varm opløsning af 38,16 g (0,167 mol) cis-2-(a-di-5 methylaminobenzyl)-cyclohexanol og 22,8 g (0,17 mol) 1-æble-syre i 200 ml methanol fortyndes med 600 ml ether, og det krystallinske bundfald omkrystalliseres til konstant optisk drejning (5 gange fra methanol-ether), hvilket giver 15 g d--cis-2-(α-dimethylaminobenzyl)-cyclohexanol-l-malat med smel-10 tepunkt 195-196°C og optisk drejning [a]^5 = +15,2° (c =1,006 i MeOH). .

Analyse, beregnet for C19H29N06: C = 62,11%, H = 7,96% og N = 3,82%.

-Fundet: C = 62,44%, H = 8,43% og N = 3,98%.

15 En portion heraf omdannet til den frie base har optisk drejning [a]^ = +53,2° ( c = 1,057 i MeOH).

Filtraterne fra 1-malat-omkrystallisationerne omrøres i vand og ether og gøres basiske med NaOH, ekstraheres, vaskes, tørres og fordampes, hvilket giver 28,0 g remanens, der 20 opløses med 17 g d-æblesyre i 200 ml varm methanol og fortyndes med 600 ml ether. Det krystallinske bundfald omkrystalliseres tre gange fra methanol/ether, hvilket giver l-cis-2--(α-dimethylaminobenzyl)-cyclohexanol-d-malat med smeltepunkt 195,5-196,5°C og optisk drejning [a]^5 = -15,8° (c = 0,9095 i 25 MeOH).

En portion omdannet til den frie base har optisk drejning [a]p5 = -53,6° (c = 1,49 i MeOH).

Eksempel 16 30 cis-2-[m-methoxymethoxy-α-(methylamino)-benzyl]-cyclohexanol _2 24,6 g (6,68 x 10 mol) cis-2-[a-(benzylmethylamino)--m-(methoxymethoxy)benzyl]-cyclohexanol blandet med 300 ml methanol, 4 g 10% palladium på kul og 5 ml iseddikesyre (8,75 x _2 10 mol) hydrogeneres ved stuetemperatur under anvendelse af 35 et hydrogentryk på 1,4-3,2 atm. Efterfiltrering fra katalysato- 148563

O

29 ren koncentreres reaktionsblandingen i vakuum, og remanensen fordeles mellem ether og overskud af NaOH-opløsning. Ether-ekstrakten vaskes med saltvand, tørres over Na2S04 og inddampes. Krystallisation af remanensen fra ether-tetrahydrofuran 5 giver 12 g produkt med smeltepunkt 87-89°C. NMR (CDC13): S = 2,27 (3H-singlet,NHCH3), 3,45 (3H-singlet, OCH3), 3,72 (tilsyneladende lH-singlet, W 1/2 H 3 Hz), 4,15 (lH-multiplet, W 1/2 H 6 Hz), 5,12 (2H-singlet, -OCH20-) ppm.

Analyse, beregnet for C^gH2j.N03: 10 C = 68,98%, H = 9,21% og N = 4,88%.

Fundet: C = 68,78%, H = 9,02% og N = 5,01%.

Maleatsalt, smeltepunkt 152-154°C (fra acetone-hexan). Analyse, beregnet for C^gH25N03*C4H404: C = 60,74%, H = 7,39% og N = 3,54%.

15 Fundet: C = 60,98%, H = 7,41% og N = 3,48%.

Cis-2- [m-hydroxy-g-<inethyl- (3-methyl-2-butenyl) -amino>-ben-zyl]-cyclohexanol-hydrochlorid _3 2,5 g (8,95 x 10 mol) cis-2-(m-methoxymethoxy-a-(me- -2 20 thylamino)-benzyl]-cyclohexanol, 1,2 g (1,43 x 10 mol) na- -2 triumbicarbonat og 1,05 g (1 x 10 mol) l-chlor-3-methyl-2--buten i 40 ml DMF koges under tilbagesvaling og omrøring i 4 timer. Reaktionsblandingen afdrives, og den organiske remanens behandles natten over i 30 ml THF med 2,5 ml isopropano-25 lisk hydrogenchlorid. Det krystallinske bundfald omkrystalliseres fra acetone, hvilket giver produktet med 202-203°C med brusen.

Analyse, beregnet for C^gH2gN02,HCl: C = 67,14%, H = 8,90% og N = 4,12%.

30 Fundet: C = 66,72%, H = 9,15% og N = 3,97%.

Eksempel 17

Cis-2-(a-dimethylaminobenzyl)-cyclohexanol

En opløsning af 68 g benzalcyclohexanon i 80 ml ether 35 indeholdende 36 ml dimethylamin gemmes i en Parr-bombe i 1 må- 0 146563 30 ned, hvorefter hele reaktionsblandingen reduceres med overskud af LiAlH^, og produktet oparbejdes nøjagtigt som beskrevet i eksempel 5. Det olieagtige produkt, der udgør 47 g, absorberes på 200 g aluminiumoxid og sættes til en søjle af 5 1,8 kg aluminiumoxid ("Woelm"® kvalitet III neutral) og elue- res til at begynde med med hexanfraktioner indeholdende stadig stigende mængder benzen. De senere fraktioner er med benzen og benzen indeholdende stadig stigende mængder ether. Forbindelserne elueres i rækkefølgen: Trans, (hexen-benzen-frak- 10 tioner), epi-trans(benzenfraktioner), epi-cis- og cis-2-[a-di-methylaminobenzylj-cyclohexanol(benzen-ether-fraktioner). Cis-og trans-formerne er identiske med produkterne fra eksempel 5.

Eksempel 18 15 Cis-2-(g-dimethylamino-m-hydroxybenzyl)cyclohexanol 30 g (1,21 x 10 ^ mol) m-methoxymethoxybenzalcyclo-hexanon i 40 ml ether opvarmes med 25 ml (4 x 10 1 mol) dime-thylamin i en trykbombe i 2 dage ved stuetemperatur. Opløsningsmidlerne fjernes i vakuum, remanensen fortyndes med 100 ml 20 ether, og opløsningsmidlerne fjernes igen i vakuum til fjernelse af de sidste spor af dimethylamin. Remanens i 60 ml THF sættes i løbet af 40 minutter til en omrørt 1 molær opløsning af 150 ml (1,5 x 10 1 mol) tetrahydrofuran-boran under en atmos-føre af nitrogen. Reaktionsblandingen holdes i området 0-10°C 25 under tilsætningen. Reaktionsblandingen tillades at nå op på stuetemperatur i løbet af 2 timer, afkøles derefter ved -10°C før behandling med 10% vandig tetrahydrofuran (8,1 ml 1^0 (4,5 x 10 1 mol) og 81 ml THF) efterfulgt af 35 ml 4,3 N iso-propanolisk saltsyre. Langsom udvikling af hydrogen med en 30 mild eksoterm reaktion karakteriserer sønderdeling af mellem-produkt-amin-boraterne. Efter podning med cis-2-(α-dimethyl-amino-m-hydroxybenzyl)-cyclohexanol-hydrochlorid sker der langsom krystallisation af produktet, som udgør 19,5 g. Hydrochlo-ridet opløses i vand og behandles med overskud af NH^OH- og 35 NaHC03-opløsning, og den frembragte frie base ekstraheres over

O

146563 31 i ether. Etherekstrakterne fordampes og udrives med hexan indeholdende små mængder THF, hvilket giver 15 g cis-2-(a-di-methylamino-m-hydroxybenzyl)-cyclohexanol med smeltepunkt 142°C.

5 Eksempel 19

Fremstilling af udgangsmateriale

Under anvendelse af fremgangsmåden ifølge eksempel 3 omsættes cycloheptanon med et tilsvarende aldehyd til henholdsvis 10 (1) m-methoxymethoxybenzalcycloheptanon, der har koge punkt 175°C ved 0,8 mm Hg, og (2) benzalcycloheptanon, der har kogepunkt 137-143°C ved 0,8-0,9 mm Hg.

15 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen

Under anvendelse af fremgangsmåden ifølge eksempel 3 fås ud fra ovennævnte benzylenforbindelse og dimethylamin følgende produkter: (1) cis-2-[α-dimethylamino-m-(methoxymethoxy)-benzyl]-20 -cycloheptanolmaleat, sitip. 123-125°C (fra ethylacetat-ether) .

(2) cis-2-[α-dimethylaminobenzyl]-cycloheptanol-hydro-chlorid, smp. 159-160°C (fra isopropanol-ether).

Biologisk afprøvning 25 Analgetisk aktivitet

Analgetisk aktivitet demonstreres hos rotter ved hjælp af følgende fremgangsmåde, der er en modifikation af den af D'Amour og Smith i Journal Pharmacol, bind 72, side 74 (1941) beskrevne fremgangsmåde.

30 Rotter, som vejer fra ca. 150 til ca. 200 g, anbringes i individuelle holdere, og hver enkelt holder indstilles derefter således, at en stråle af lys med stor intensitet skinner på spidsen af rottens hale. Lysstrålens intensitet justeres således, at normale rotter svarer ved at flytte deres haler ud 35 af lysstrålen i løbet af 3-8 sekunder. Gennemsnittet af to af-

O

146563 32 læsninger taget med 20 minutters mellemrum tjener som kontrol før indgivelse af droge. Til brug udvælges rotter, hvis kontrolaflæsninger stemmer overens med 1 sekund. Forbindelserne indgives, og reaktionstiderne måles hvert tyvende minut i 5 2 timer. Analgetiske midler bevirker signifikant forøgelse af reaktionstiden, nemlig en forøgelse af reaktionstiden på mindst 50%. Ved denne standardmetode er opnået følgende resultater:

Resultater 10 Antal rotter, der

Indgivelses- Dosis viser analgesia/ Forbindelse forsøg mg/kg antal forsøgsrotter cis-2-(a-dimethylamino-m--methoxybenzyl)-cyclo- hexanol-hydrochlorid I.P. 25,0 3/5 cis-2- (Ct-dimethyl amino- I.P. 12,5 4/5 -m-hydroxybenzyl)-cyclo- I.P. 3,12 3/5 hexanol-hydrochlorid I.M. 2,5 5/10 P.O. 5,0 5/10 cis-2- (cc-dimethylamino- I.P. 12,5 3/5 -m-methoxybenzyl)-cyclo- I.M. 15,0 3/10 hexanolpropionat-hydro-2q chlorid cis-2-(α-dimethylamino- I.P. 25,0 5/5 -m-methoxymethoxybenzyl)- I.P. 6,25 2/5 -cyclohexanolmaleat I.M. 5,0 5/10 I.M. 2,5 3/10 cis-2-(Ct-dime thyl aminoben- I.P. 12,5 8/10 zyl)-cyclohexanolhydro- I.P. 6,25 9/10 25 chlorid I.M. 6,25 8/10 P.O. 5,0 6/10 l-cis-2-(α-dimethylamino- I.P. 6,25 6/10 -m-hydroxybenzyl)-cyclo- I.P. 3,12 8/10 hexanol-hydrochlorid I.M. 0,62 7/10 I.M. 0,41 4/10 P.O. 6,25 7/10 30 P.O. 3,12 5/10 cis-2-[a-(dimethylamino)- I.P. 25,0 5/5 -m-hydroxybenzyl]cyclohexa- I.M. 10,0 8/10 noldiacetat-maleat cis-2-(α-dimethylamino-m- I.P. 25,0 4/5 -hydroxybenzyl)cyclohexanol- I.M. 5,0 4/10 35 -1-acetat-maleat I.M. 10,0 9/10

O

146563 33

Resultater (fortsat)

Antal rotter, der

Indgivelses- Dosis viser analgesia/

Forbindelse forsøg mg/kg antal forsøgsrotter cis-2-(a-dimethylamino- I.P. 25,0 3/5 5 -m-chlorbenzyl)cyclo-hexanol ois-2-(a-dimethylamino-m- I.P. 12,5 6/10 -hydroxybenzyl)cyclopen- tanol cis-2-[m-hydroxy-a-[methyl- I.P. 12,5 4/10 -(3-methyl-2-butenyl) amino]--benzyl]cyclohexanol-hy-drochlorid a-dimethylamino-a-(cis-2- I.P. 3,12 7/10 -methoxycyclohexyl)-m-cre- I.M. 0,39 8/10 sol-hydrochlorid-1/4-hydrat l-cis-2-(α-dimethylamino- I.P 6,25 10/10 15 -benzyl)cyclohexanol-d- I.M. 1,56 9/10 -maleat 1(-)-a-dimethylamino-a- I.P. 1,56 8/10 -(cis-2-methoxycyclohexyl)- -m-cresol-hydrochlorid-he- mihydrat 2Q cis-2-(α-dimethylamino-m- I.P. 25,0 4/6 -fluorbenzyl)cyclohexanol--hydrochlorid-hydrat EDj-q for morphin ved denne procedure: I.P. 3,5 mg/kg I.M. 2,0 mg/kg 25 P.O. 10,0 mg/kg »

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af cis-epi-mere benzylaminderivater med formlen 5

1 K2 JCH- i-'0R N/ 1° iclTI <A) -+-X 15 hvori R^" er hydrogen, C^-Cg-alkyl eller C^-Cg-alkylcarbonyl, R2 er C-j^-Cg-alkyl eller Cg-Cg-alk-2-enyl, X er hydrogen, hydroxy, C-j^-Cg-alkoxy, C-^-Cg-alkoxymethoxy, C^-Cg-alkylcarbonyl-oxy eller halogen, og n er 3 eller 4, eller farmakologisk acceptable syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, 20 at en forbindelse med formlen 2 1 Ri OH., \ / 3 -Cs (CVn —t-* 21 30 hvori X og n er som ovenfor defineret, og R har samme be-2 tydning som R defineret ovenfor eller er hydrogen eller benzyl, reduceres til dannelse af en forbindelse med formlen O 146563

2' R CH, H -°H 5 f (A)I 10 2 1 hvori R , n og X er som ovenfor defineret om nødvendigt efterfulgt i vilkårlig rækkefølge af fraskillelse af forbindelsen med formlen (A)1 fra dens transepimer, hydrogenolyse af en 2' dannet forbindelse med formlen (A)', hvori R er benzyl til 2 1 15 dannelse af en forbindelse med formlen (A)', hvori R er hydrogen, behandling af en dannet forbindelse med formlen (A)1, 21 hvori R er hydrogen, med et Cn-Cfi-alk-2-enylhalogenid til JO 21 dannelse af en forbindelse med formlen (A)', hvori R er Cg-Cg-alk-2-enyl, eller C^-Cg-alkylering af en dannet forbin- 20 delse med formlen (A)', hvori R^ er hydrogen, til dannelse 2' af en forbindelse med formlen (A)1, hvori R er C^-Cg-alkyl, og, om ønsket, enten før eller efter trans-epimerens fraskillelse og omdannelse af forbindelsen med formlen (A) 1 hvori 2' R er benzyl eller hydrogen, til en forbindelse med formlen 2' 25 (A)1, hvori R er C^-Cg-alkyl eller C^-Cg-alk-2-enyl, efter følgende C-^-Cg-alkylering eller C^-Cg-alkylcarbonylering af den dannede forbindelse til dannelse af en tilsvarende forbindelse, hvori R"^ er C^-Cg-alkyl eller C^-Cg-alkylcarbonyl, C^-Cg-alkylering, C^-Cg-alkoxymethylering eller C^-Cg-alkyl-30 carbonylering af den dannede forbindelse, hvori X er hydroxy, til dannelse af en tilsvarende forbindelse, hvori X er C-^-Cg--alkoxy, C^-Cg-alkoxymethoxy eller C^-Cg-alkylcarbonyloxy, hydrolyse af en dannet forbindelse, hvori X er C^-Cg-alkyloxy-methoxy, til dannelse af en tilsvarende forbindelse, hvori X 35 er hydroxy, og om ønsket behandling af den frie baseform af