DK145041B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af et benzophenonderivat eller syreadditionssalte deraf - Google Patents

Description

(ύf da) DANMARK \Μ.

|j| (12) FREMLÆGGELSESSKRIFT <n> 145041 B

DIREKTORATET FOR PATENT· OG VAREMÆRKEVÆSENET

(21) Ansøgning nr. 2027/76 (51) intCI* C 07 C 97/10 (22) Indleveringsdag 11· jun. 1976 (24) Løbedag 1 1 . jun. 1976 (41) Aim. tilgængelig 21 . dec. 1976 (44) Fremlagt 9· aug. 1982 (86) International ansøgning nr.

(86) International indleveringsdag (85) Videreførelsesdag (62) Stamansøgning nr.

(30) Prioritet 20. jun. 1975* 26407/75* GB

(71) Ansøger MAY & BAKER LIMITED, Dagenham, GB.

(72) Opfinder Berkeley Basil, GB: Kenneth Robert Harry Wooldridge, GB.

(74) Fuldmægtig Ingeniørfirmaet Budde, Schou & Co.

(54) Analogifremgangsmåde til fretn= stilling af et benzophenon« derivat eller syreadditions« salte deraf.

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte terapeutisk anvendelige ben-zophenonderivater eller syreadditionssalte deraf.

Det er kendt, f.eks. fra britiske patent nr. 994.918, 995.800, 1.021.522, 1.023.214, 1.046.001, 1.047.927, 1.058.822, 1.066.613, Q 1.069.341, 1.069.342, 1.069.345, 1.079.989, 1.089.769, 1.123.258, 1.127.469, 1.128.052, 1.129.072, 1.206.420, 1.231.783, 1.247.384, ^ 1.269.776, 1.327.707 og 1.362.228, at mange l-amino-3-aryloxy-2-pro- "> panolderivater er i besiddelse af β-adrenerge blokerende egenskaber - og er derfor værdifulde ved behandlingen eller profylakse af hjertesyg-.

domme såsom angina pectoris og cardiale arrhytmier og ved behandlingen j af hypertension og phaeochromocytoma hos mennesker. Det er ligeledes kendt, at selv små forskelle i strukturen mellem disse derivater ofte 2 145041 medfører forholdsvis store forskelle i disses farmakologiske egenskaber .

Det er den foreliggende opfindelses formål at tilvejebringe en snæver type hidtil ukendte l-amino-3-aryloxy-2-propanolderivater, der i ortho-stillingen på aryloxy-(især phenoxy)-ringen har en benzo-ylgruppe, dvs. benzophenonforbindelser, der har særlig værdifulde farmakologiske egenskaber.

Den foreliggende opfindelse angår således en analogifremgangsmåde til fremstilling af et benzophenonderivat med formlen

OH

I ! 0-CH2-CH-CH2 -NHir I 11 I | (I)

CH3 0 W

(R% 1 . 2 hvor R er isopropyl, t-butyl eller 2-phenylethyl, R er methyl eller et chloratom, n er 1 eller 2, og i er 0, 1 eller 2, idet R2, hvor m er 2, kan være ens eller forskellige, eller ikke-toksiske syreadditionssalte heraf, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved at en epoxyforbindelse med formlen

O

/ \ ^^^.0-CE2 -CH-CH2 iCH3’n—f II (II> CH3 o 2 hvor R , m og n har de ovenfor anførte betydninger, omsættes med en amin med formlen R1NH2 (III) hvor R^· har den ovenfor anførte betydning.

3 145041

Forbindelserne med formlen I forekommer i stereoisomere former, og den foreliggende opfindelse omfatter fremstillingen af alle sådanne former og blandinger heraf, herunder racemiske former, samt ikke-toksiske syreadditionssalte.

Omsætningen af epoxyforbindelsen med formel II og aminen med formel III kan udføres i et organisk opløsningsmiddel såsom dimethyl-formamid eller en alkanol med 1-4 carbonatomer, f.eks. methanol, ved en temperatur mellem 0 og 100°C.

Epoxiderne med formlen II, der anvendes som udgangsmaterialer, kan fremstilles ved i og for sig kendte metoder til fremstilling af epoxi-der, f.eks. ved omsætning af epichlorhydrin med en phenol med formlen

OH

(cVn-4^lT

.Ti-Λ IV

CH3 0 Wa! (R% 2 hvor R , m og n har de ovenfor anførte betydninger. Omsætningen kan udføres i et vandigt eller inaktivt organisk opløsningsmiddel såsom dimethylformamid eller en.alkanol med 1-4 carbonatomer, f.eks. methanol, i nærværelse af et basisk kondenseringsmiddel såsom kaliumcarbo-nat, natriumhydroxid eller natriummethoxid ved en temperatur mellem 0 og 100°C.

Phenolerne med formlen IV kan fremstilles ved i og for sig kendte metoder eller ved analoge fremgangsmåder til fremstilling af o-hy-droxybenzophenoner.

Benzophenonderivaterne med formlen I kan omdannes ved i og for sig kendte metoder til syreadditionssalte. Således kan syreadditions-saltene fås ved en syres virkning på benzophenonderivaterne i et passende opløsningsmiddel som diethylehter. Det syreadditionssalt , der dannes, udfældes, om nødvendigt efter koncentration af dets opløsning, og fraskilles ved filtrering eller dekantering.

4 US041 I medicin anvendes benzophenonderivaterne med formlen I som de er eller i form af ikke-toksiske additionssalte, dvs. salte indeholdende anioner, som er forholdsvis uskadelige for organismen, når de anvendes i farmacodynamisk effektive doser, således at de gunstige egenskaber i· baserne ikke ødelægges af bivirkninger på grund af anionerne. Egnede ikke-toksiske salte omfatter salte af uorganiske syrer, f.eks. hydrochlorider, hydrobromider, phosphater, sulphater og nitrater, og af organiske syrer, f.eks. oxalater, lactater, tartrater, acetater, salicylater, citrater, propionater, succinater, fumarater, maleater, methylen-bis-3-hydroxynaphthoater, gentisater og D-di-p-toluoyltartra-ter.

Ved udtrykket "i og for sig kendte metoder", som det anvendes i den foreliggende beskrivelse, skal forstås hidtil anvendte metoder eller metoder, der er beskrevet i den kemiske litteratur.

De forbindelser med formlen I, der har særlig betydning, er følgende : DL-1-(2-benzoy1-3,5-dimethylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylamino-propan, (A), DL-1-(3,5-dimethyl-2-p-toluoylphenoxy}-2-hydroxy-3-isopropylami-nopropan, (B), DL-1-(2-benzoyl-3,5,6-trimethylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropyl-aminopropan, (C), DL-1-(3,5-dimethyl-2-o-toluoylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylami-nopropan, (D), DL-1-[2-(2,6-dimethylbenzoyl)-3,5-dimethylphenoxy]-2-hydroxy-3--isopropylaminopropan, (E), DL-1- [2- (2,4-dimethylbenzoyl) -3,5- dimethylphenoxy] -2-hydroxy-3--isopropylaminopropan, (F), DL-1-(2-benzoy1-3,6-dimethylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylamino-propan, (G), DL-1— (2-p-chlorbenzoy.l—3,5-dimethylphenoxy) -2-hydroxy-3-isopro-pylaminopropan, (H), DL-l-t-butylamino-3-(3,5-dimethyl-2-p-toluoylphenoxy)-2-hydroxy-propan, (I), DL-1-(3,5-dimethyl-2-p-toluoylphenoxy)-2-hydroxy-3-(2-phenylethyl-amino)-propan, (J), 5 U5061 og ikke-toksiske syreadditionssalte deraf, f.eks. hydrochloridsalte. Forbindelserne A og B og deres ikke-toksiske syreadditionssalte er af særlig betydning.

Bogstaverne A-J er vedføjet forbindelserne af hensyn til neinmere henvisning senere i beskrivelsen, f.eks. i de følgende tabeller.

De hidtil ukendte benzophenonderivater med formlen I og deres ikke-toksiske syreadditionssalte er i besiddelse af værdifulde farma-kodynamiske egenskaber. Således har de en værdifuld vaskulær β-adre-noceptor-blokerende virkning i forening med en forholdsvis lav car-dial β-adrenoceptor-blokerende virkning af kortere varighed. Denne forening af egenskaber angiver deres anvendelighed ved behandlingen af lidelser, hvor der ønskes en vaskulær β-adrenoceptor-blokerende virkning, men hvor en cardial β-adrenoceptor-blokerende virkning ikke er gavnlig eller kan være skadelig og derfor uheldig. Især er denne kombination af egenskaber af betydning for anvendeligheden ved behandling af migræne, der menes fremkaldt af fokal karsaminentrækning i hjernebarken efterfulgt af karudvidelse, som giver symptomer på migræne, og hvor blok af cardiale β-adrenoreceptorer ikke er gunstig, men kan være skadelig og derfor uheldig.

Ovennævnte egenskaber er blevet påvist ved følgende laboratorie-screeningmetoder.

β-Adrenoceptor-blokerende aktivitet

Prøve I. β-Adrenoceptor-blokerende virkning på bedøvet kat (Intravenøs indgivelse).

Katte bedøves med en blanding af pentobarbiton (6-12 mg/kg) og chloralosesuspension (80 mg/kg) indgivet intraperitonealt. Hjerteslaget registreres med EKG eller fra pulsen, og blodtrykket måles på halspulsåren. Hele (0,3-0,6 yg) og halve (0,15-0,3 pg) doser isoprenalin indgives derefter intravenøst gennem halsvenen skiftevis med 7 minutters mellemrum over en periode på flere timer. 210 sekunder efter en halv dosis isoprenalin indgives en af de forbindelser, der afprøves, intravenøst. 210 sekunder senere indgives den hele dosis isoprenalin.

De doser af prøveforbindelsen der er nødvendige for at reducere (1) tachycardien og (2) faldet i det diastoliske blodtryk fremkaldt af den hele dosis isoprenalin til det tryk, der frembringes af den halve dosis bestemmes. Den først nævnte reaktion giver et mål for prøve- 6 1450A1 forbindelsens evne til at blokere β-adrenoceptorerne i hjertet, medens den sidstnævnte giver et mål for prøveforbindelsens evne til af blokere den karudvidelse, der formidles af β-adrenoceptorerne.

De opnåede resultater vises nedenfor i tabel I.

Tabel I

p / intravenøs dosis (mg/kg Forholdet bindelse -legemsvægt)- cardial dosis: __cardial_vaskulær vaskulær dosis AX 1,1 0,023 48 B 2,9' 0,031 93,5 C 4,4 2,3 1,9 D 0,8 0,16 5,0 E 3,7 1,8 2,1 F 0,59 0,24 2,5 GX 7,1 4,2 1,7 H* 0,72 0,037 19 I 0,46 0,027 17 JX ca. 2,0 0,068 29

X

Hydrochloridsalt

Hydrochloridsalte af forbindelserne A, G, H og J opløses i vand og indgives som vandig opløsning. Forbindelserne B, C D, E, F og I opløses hver i fortyndet vandig saltsyreopløsning (0,1N) så at der fås en neutral opløsning af hydrochloridsaltet af prøveforbindelsen, passende til indgivelse.

Prøve II. β-Adrenoceptor-blokerende virkning hos bedøvede rhesusaber og bedøvede hunde (intravenøs indgivelse)

Prøveforbindelse A (hydrochloridsaltet) afprøves intravenøst på bedøvede rhesusaber og hunde ved at gå frem på samme måde som beskrevet foroven i Prøve I.

Resultaterne findes nedenfor i tabel II

7 145041

Tabel II

Dosis (mg/kg legemsvægt) 210 sek.'s interval efter 1 times interval efter do-dosis af prøveforbindelse sis af prøveforbindelse

Dyr__cardial__va s ku lær__cardial__vaskulær

Rhesusabe__0/1__0/0067___1__0/0076_

Hund_ 0,1 0,02__0,13 0,02_

Prøve III. β-Aderenoceptor-blokerende virkning hos bedøvet hund (oral indgivelse)

Prøveforbindelse A (hydrochloridsaltet) afprøves oralt på bedøvede hunde ved gå frem som beskrevet ovenfor i Prøve I og Prøve II. Resultaterne findes nedenfor i tabel III

Tabel III

Tidsinterval efter Oral dosis (mg/kg legemsvægt) dosis af prøvefor- -—--- bindelse__cardial__vaskulær_ 1 time 4 0,1 2 timer 3,2 0,08 3 timer 6 0,1

Toksicitet

Ved de ovennævnte prøver I, II og III giver de hidtil ukendte forbindelser ikke anledning til nogen akutte bivirkninger.

(i) Mus, oralt

Akutte toksicitetsundersøgelser hos mus viser, at DL-1-(3,5-dime-thyl-2-p-toluoylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan (prøveforbindelse B)har en LD^q-værdi på ca. 1000 mg/kg legemsvægt ved oral indgivelse.

(ii) Mus, intravenøst

De akutte intravenøse LD5Q-tal iagttaget hos mus vises nedenfor i tabel IV

8 145041

Tabel IV

Prøveforbindelse AB CDEFH I i.v. LD50 (mg/kg) 40 25-31 23 34 42 24 32-40 24 (iii) Rotter, oralt

Prøveforbindelse A tåles godt af fire grupper rotter, hver på fem hanrotter og fem hunrotter, som får daglige orale doser på 12, 24, 48 eller 96 mg/kg legemsvægt over to uger.

(iv) Hunde, oralt

Prøveforbindelse A tåles godt af tre grupper harehunde, der får daglige doser i to uger. To grupper, hver på to hanner og to tæver, får hver en daglig dosis på 10 eller 50 mg/kg legemsvægt og en gruppe på en han og en tæve får en daglig dosis på 100 mg/kg legemsvægt.

De følgende eksempler tjener til belysning af fremgangsmåden ifølge opfindelsen.

Eksempel 1

Forbindelse A

En blanding af 35 g 2-(2,3-epoxypropoxy)-4,6-dimethylbenzophenon, 40 ml isopropylamin og 200 ml vandfri methanol opvares ved tilbagesvaling natten over. Derefter inddampes opløsningen i vakuum, og remanensen behandles med et overskud af vandfri etherisk hydrogenchloridopløs-ning. Den herved fremkomne gummi, skilles fra ved dekantering og tritu-reres med vandfri diethylether, hvilket giver 47,6 g fast stof med smeltepunkt 119-121°C. Det faste stof opløses i vand. Den fremkomne opløsning henstår ved stuetemperatur i en time og rystes derefter med ethylacetat. Det vandige lag skilles fra, gøres alkalisk ved tilsætning af koncentreret natriumhydroxidopløsning og ekstraheres med ethylacetat. Ekstrakten tørres over vandfri natriumsulfat og inddampes i vakuum. Den olieagtige remanens ekstraheres med let petroleum (kogepunkt 60-80°C), og ekstrakten behandles med vandfri etherisk hydrogen-chloridopløsning, hvilket giver 29,4 g DL-l-(2-benzoyl-3,5-dimethylphen-oxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropanhydrochlorid, smeltepunkt 138-140°C, i form af et hvidt fast stof.

2-(2,3-Epoxypropoxy)-4,6-dimethylbenzophenon, der anvendes som udgangsmateriale ved ovenstående fremstilling, fremstilles på følgende måde: 9 145041

En opløsning af 50 g 2-hydroxy-4,6-dimethylbenzophenon, fremstillet som beskrevet af R. Baltzly m.fl. i J. Amer. Chem. Soc., 77, 1955, 2522, i 450 ml vandfri methanol sættes til en methanolisk opløsning af natriummethoxid, fremstillet af 5,2 g natrium og 200 ml vandfri methanol, og blandingen opvarmes ved tilbagesvaling i 10 minutter. Opløsningsmidlet afdampes, og remanensen behandles med vandfri diethyl-ether. Det gule faste stof filtreres fra, opløses i 600 ml vandfri dimethylformamid og opvarmes på dampbad med 88 ml epichlorhydrin i 2 timer. Blandingen inddampes i vakuum, og remanensen behandles med vand. Den uopløselige olie ekstraheres med diethylether. Ekstrakten tørres over vandfri natriumsulfat og inddampes i vakuum. Remanensen tritu-reres med let petroleum, kogepunkt 60-80°C, hvilket giver 40,3 g 2-(2,3--epoxypropoxy)-4,6-dimethylbenzophenon i form af et hvidligt fast stof med smeltepunkt 72-74°C, der var rent nok til næste trin i syntesen.

En ren prøve af 2-(2,3-epoxypropoxy)-4,6-dimethylbenzophenon med smeltepunkt 74-75°C fås som et hvidt fast stof ved rekrystallisation ud fra cyclohexan.

Eksempel 2

Forbindelserne B og D

En blanding af 10,0 g 2-(2,3-epoxypropoxy)-4,41,6-trimethylben-zophenon, 10 ml isopropylamin og 50 ml vandfri methanol opvarmes ved tilbagesvaling i 17 timer. Derefter inddampes opløsningen i vakuum, og remanensen opløses i 100 ml vand indeholdende 10 ml koncentreret saltsyre. Opløsningen indstilles til pH 6-7 og rystes med ethylace-tat. Derefter indstilles den vandige fase til pH 12 ved tilsætning af vandig natriumhydroxidopløsning. Det udfældede olie ekstraheres med ethylacetat, og ekstrakten vaskes med vand, tørres over vandfri natriumsulfat og inddampes. Remanensen opløses i en varm blanding af let petroleum, kogepunkt 40-60°C, 75 ml, og 3 ml cyclohexan og får lov at køle langsomt af. Det faste stof filtreres fra og rekrystalli-seres ud fra 25 ml cyclohexan, hvilket giver 5,9 g DL-1-(3,5-dimethyl--2-p-toluoylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan med smeltepunkt 89-91°C.

Ved at gå frem på lignende måde men erstatte det 2-(2,3-epoxypropoxy) -4,4',6-trimethylbenzophenon, der anvendes som udgangsmateriale, med 2-(2,3-epoxypropoxy)-2',4,6-trimethylbenzophenon fås DL-1--(3,5-dimethyl-2-0-toluoylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan med smeltepunkt 103,5-106°C.

10 145041

Den 2-(2,3-epoxypropoxy)-4,4',6-trimethylbenzophenon med smeltepunkt 58-60°C og den 2-(2,3-epoxypropoxy)-2',4,6-trimethylbenzophenon med smeltepunkt 85,5-87,5°C, der anvendes som udgangsmaterialer ved de ovennævnte fremstillinger, fremstilles ved at gå frem som beskrevet i eksempel 1 ved fremstillingen af 2-(2,3-epoxypropoxy)-4,6-dimethyl-benzophenon, men erstatte 2-hydroxy-4,6-dimethylbenzophenonen med passende mængder 2-hydroxy-4,4',6-trimethylbenzophenon og 2-hydroxy--2',4,6-trimethylbenzophenon.

Den 2-hydroxy-4,4',6-trimethylbenzophenon, der anvendes som udgangsmateriale ved ovenstående fremstilling, fås på følgende måde: 123 g vandfri aluminiumchlorid sættes portionsvis i løbet af 10 minutter til 1400 ml nitrobenzen, idet temperaturen får lov at stige til 40°C. Der tilsættes 109 g 3,5-dimethylphenyl-p-toluat i løbet af 10 minutter, og blandingen opvarmes ved 60-65°C i 6 timer, afkøles derefter og hældes i en blanding af 500 g is, 1000 ml vand og 100 ml koncentreret saltsyre. Mi trobenzenen fjernes ved dampdestillation, og den afkølede remanens ekstraheres med 600 ml og 2 x 250 ml diethyl-ether. De forenede ekstrakter vaskes med 3 x 50 ml vand, tørres over vandfri natriumsulfat og inddampes i vakuum. Remanensen, som krystalliserer ved afkøling, behandles med let petroleum, kogepunkt 40-60°C, filtreres, rekrystalliseres ud fra en blanding af let petroleum (kogepunkt 40-6Q°C) og diethylether og tørres i en vakuumexsicca-tor, hvilket giver 67 g 2-hydroxy-4,4',6-trimethylbenzophenon i form af et blegbrunt fast stof med smeltepunkt 102-105°C. En ren prøve af 2-hydroxy-4,41,6-trimethylbenzophenon med smeltepunkt 103-105,5°C, som er næsten farveløs, fås efter to rekrystallisationer ud fra diethylether .

3,5-Dimethylphenyl-p-toluatet, der anvendes som udgangsmateriale ved ovenstående fremstilling, fås på følgende måde: 154 g p-toluoylchlorid sættes i løbet af 30 mintter til en opløsning af. 122 g 3,5-dimethylphenol i 200 ml vandfri pyridin under omrøring. Temperaturen stiger til 80°C. Blandingen omrøres og opvarmes på dampbad i 3 timer og afkøles derefter og omrøres med 500 ml diethylether og 2000 ml vand. Det organiske lag skilles fra, og det vandige lag ekstraheres yderligere med 3 x 250 ml diethylether. De forenede etheropløsninger vaskes med N vandig natriumhydroxidopløsning for at fjerne uforandret udgangsmateriale og med 2N saltsyre for at fjerne pyridin og endelig med vand. Opløsningen tørres over vandfri natriumsulfat og inddampes i vakuum, og remanensen rekrystalliseres ud fra 11 145041 550 ml let petroleum med kogepunkt 40-60°C, hvilket giver 203 g 3,5--dimethylphenyl-p-toluat med smeltepunkt 55-57°C.

Den 2-hydroxy-2',4,6-trimethylbenzophenon, der anvendes som udgangsmateriale ved ovenstående fremstilling, fås på følgende måde: 20 g vandfri aluminiumchlorid sættes portionsvis i løbet af 5 minutter til 36,3 g 3,5-dimethylphenyl-o-toluat, og blandingen opvarmes ved 140-150°C i tre timer. Efter afkøling sættes der 300 ml vand og 25 ml koncentreret saltsyre til, og blandingen omrøres og opvarmes på dampbad, indtil hydrolysen er tilendebragt. Efter afkøling omrøres blandingen med 110 ml diethylether og filtreres gennem trækul og kie-selgur. Lagene adskilles, og den vandige fase ekstraheres med 2 x 50 ml diethylether. De forenede etheriske opløsninger vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes i vakuum. Remanensen krystalliserer langsomt. 50 ml let petroleum med kogepunkt 40-60°C tilsættes, og det faste stof filtreres fra, vaskes med let petroleum med kogepunkt 40-60°C ved 0°C og tørres i en vakuumexsiccator. Det faste stof rekrystalliseres ud fra methanol, hvilket giver 15,9 g 2-hydroxy--2',4,6-trimethylbenzophenon med smeltepunkt 65-67°C.

Det 3,5-dimethylphenyl-o-toluat med kogepunkt 192-192,5°C ved 10 mm Hg, der anvendes som udgangsmateriale ved ovenstående fremstilling, fås ud fra 3,5-dimethylphenol ved at gå frem på den måde, der er beskrevet ovenfor ved fremstillingen af 3,5-dimethylphenyl-p-toluat, men erstatte p-toluoylchloride+v der anvendes som udgangsmateriale, med o-toluoylchlorid.

Eksempel 3

Forbindelse C

En blanding af 10,0 g 2-(2,3-epoxypropoxy)-3,4,6-trimethylbenzophenon, 10 ml isopropylamin og 100 ml vandfri methanol opvarmes ved tilbagesvaling i 17 timer. Opløsningen inddampes i vakuum, og remanensen opløses i 100 ml vand, der indeholder 6 ml koncentreret saltsyre. Opløsningen filtreres gennem trækul og kieselgur, justeres til pH 11 ved hjælp af 2N vandig natriumhydroxidopløsning og ekstraheres med ethylacetat. Ekstrakten vaskes tre gange med vand, tørres over vandfri natriumsulphat og inddampes. Remanensen rekrystalliseres ud fra cyclohexan, hvilket giver 6,6 g DL-l-(2-benzoyl-3,5,6-trimethyl-phenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan med smeltepunkt 121-123°C.

Den 2-(2,3-epoxypropoxy)-3,4,6-trimethylbenzophenon med smeltepunkt 67-69°C, der anvendes som udgangsmateriale ved ovenstående frem 12 145041 stilling, fås ved at gå frem på lignende måde som beskrevet i eksempel 1 ved fremstillingen af 2-(2,3-epoxypropoxy)-4,6-dimethylbenzophe-non, men erstatte 2-hydroxy-4,6-dimethylbenzophenonen med en passende mængde 2-hydroxy-3,4,6-trimethylbenzophenon.

Den 2-hydroxy-3,4,6-trimethylbenzophenon med smeltepunkt 98-100°C, der anvendes som udgangsmateriale ved ovenstående fremstilling af 2--(2,3-epoxypropoxy)-3,4,6-trimethylbenzophenon, fås ved at gå frem på lignende måde som beskrevet i eksempel 2 ved fremstillingen af 2-hy-droxy-2',4,6-trimethylbenzophenon, men erstatte 3,5-dimethylphenyl-o--toluatet med en passende mængde 2,3,5-trimethylphenylbenzoat, fremstillet som beskrevet af O. Kruber og A. Schmitt, Ber., 64, 1931, 2270.

2-Hydroxy-3,4,6-trimethylbenzophenonen er ligeledes fremstillet efter H. Wexler og B. Arventievs metode beskrevet i An. Stiint., Univ. Al. I. Cuza Iasi, Sect lc, 17, 1971, 67-71.

Eksempel 4

Forbindelserne G og H

En blanding af 10 g 2-(2,3-epoxypropoxy)-3,6-dimethylbenzophenon, 10 ml isopropylamin og 50 ml tør methanol opvarmes ved tilbagesvaling natten over. Det faste stof, der udskilles ved afkøling, opløses i 100 ml vand indholdende 5 ml koncentreret saltsyre. Opløsningen indstilles til pH 8 med 2N vandig natriumhydroxidopløsning og ekstraheres med 3 x 25 ml dichlormethan. De forenede ekstrakter tørres over vandig natriumsulfat og inddampes. Remanensen koges med 50 ml ethylacetat og afkøles derefter, hvorved fås 6,4 g DL-l-(2-benzoyl-3,6-dimethyl-phenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan-hydrochlorid, smeltepunkt 188-191,5.

Ved at gå frem på lignende måde, men erstatte den rå 2-(2,3-epoxy--propoxy)-3,6-dimethylbenzophenon, der anvendes som udgangsmateriale, med rå 4'-chlor-2-(2,3-epoxypropoxy)-4,6-dimethylbezonphenon fås DL-1--(2-p-chlorbenzoyl-3,5-dimethylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopro-pan-hydrochlorid med smeltepunkt 176,5-178,5°C.

Den ovenstående rå 2-(2,3-epoxypropoxy)-3,6-dimethylbenzophenon og den rå 4'-chlor-2-(2,3-epoxypropoxy)-4,6-dimethylbenzophenon, der anvendes som udgangsmaterialer i de ovenstående fremstillinger af DL-1--(2-benzoyl-3,6-dimethylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan-hy-drochlorid og DL-1-(2-p-chlorbenzoyl-3,5-dimethylphenoxy)-2-hydroxy--3-isopropylaminopropan-hydrochlorid, der fremstilles på lignende måde som beskrevet i eksempel 1 for fremstillingen af 2-(2,3-epoxypro-poxy)-4,6-dimethylbenzophenon, men erstatte 2-hydroxy-4,6-dimethyl- 13 145041 benzophenonen med passende mængder af henholdsvis 2-hydroxy-3,6-dime-thylbenzophenon, fremstillet som beskrevet nedenfor, og 4'-chlor-2-hy-droxy-4,6-dimethylbenzophenon, fremstillet som beskrevet i engelsk patentskrift nr. 1.302.299.

Den 2-hydroxy-3,6-dimethylbenzophenon, der anvendes som udgangsmateriale ved fremstilling af 2-(2,3-epoxypropoxy)-3,6-dimethylbenzophenon, fremstilles på lignende måde som beskrevet i eksempel 2 for fremstillingen af 2-hydroxy-2',4,6-trimethylbenzophenon, men 3,5-di-methylphenyl-o-toluatet erstattes af en passende mængde 2,5-dimethyl-benzoat, fremstillet som beskrevet af C.G. Reid og P- Kovacic, J. Org. Chem. 34, 1969, 3308. Det rå produkt indeholder også 4-hydroxy-3,6--dimethylbenzophenon. De to forbindelser adskilles på følgende måde:

Den rå blanding omrøres med let petroleum (kogepunkt 40-60°C) og filtreres. Det uopløselige materiale er 4-hydroxy-3,6-dimethylbenzophenon med smeltepunkt 165-168°C. Filtratet inddampes, og remanensen rekrystalliseres ud fra en lille smule let petroleum (kogepunkt 40-60°C) og derefter ud fra en lille smule methanol, hvilket giver 2-hydroxy--3,6-dimethylbenzophenon med smeltepunkt 111-114°C. Denne forbindelse er ligeledes blevet fremstillet på en anden måde beskrevet af B. Arventiev, M. Strul og H. Wexler, Acad. rep. populare Romine, Filiala lasi Studii cercetari Stiint. Chim. 11, 1960, 53.

Eksempel 5

Forbindelserne E og F

En blanding af 60 g 2-(2,3-epoxypropoxy)-21,4,5,5’-tetramethyl-benzophenon, 60 ml isopropylamin og 300 ml tør methanol opvarmes ved tilbagesvaling natten over. Derefter inddampes opløsningen i vakuum, og remanensen rekrystalliseres ud fra cyclohexan, hvilket giver 60 g DL—1—[2-(2,6-dimethylbenzoyl)-3,5-dimethylphenoxy]-2-hydroxy-3-isopro-pylaminopropan med smeltepunkt 102-104°C.

Ved at følge en lignende fremgangsmåde, men erstatte 2-(2,3-epoxypropoxy) -2^4,6,61 -tetramethylbenzophenonen med 2- (2,3-epoxypropoxy) --2',4,4',6-tetramethylbenzophenon fås DL-1-[2-(2,4-dimethylbenzoyl)--3,5-dimethylphenoxy]-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan med smeltepunkt 89-91°C.

Den 2-(2,3-epoxypropoxy)—2',4,6,6'-tetramethylbenzophenon med smeltepunkt 108-110°C og 2- (2,3-epoxypropoxy) -2^4,4^ 6-tetramethyl-benzophenon med smeltepunkt 66-68°C, der anvendes som udgangsmaterialer ved ovenstående fremstillinger af DL-1-[2-(2,6-dimethylbenzoyl)-3,5--dimethylphenoxy]-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan og DL-1-%2-(2,4-di- 14 145041 methylbenzoyl)-3,5-dimethylphenoxy]-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan, fås på lignende måde som beskrevet i eksempel 1 for fremstillingen af 2-(2,3-epoxypropoxy)-4,6-dimethylbenzophenon, men ved at erstatte 2-hydroxy-4,6-dimethylbenzophenonen med passende mængder 2-hydroxy-2',-4,6,6'-tetramethylbenzophenon og 2-hydroxy-2’,4,4’-6-tetramethylben-zophenon.

Den 2-hydroxy-2',4,6,6'-tetramethylbenzophenon med smeltepunkt 98-100°C og 2-hydroxy-2',4,6,6'-tetramethylbenzophenon med smeltepunkt 85-87°C, der anvendes som udgangsmaterialer ved de ovennævnte fremstillinger af 2-(2,3-epoxypropoxy)-2',4,6,6'-tetramethylbenzophenon og 2-(2,3-epoxypropoxy)-2',4,4',6-tetramethylbenzophenon, fås på lignende måde som beskrevet i eksempel 2 for fremstillingen af 2-hydroxy--4,4',6-trimethylbenzophenon, men ved at erstatte 3,5-dimethylphenyl--p-toluatet med passende mængder 3,5-dimethylphenyl-2,6-dimethylbenzoat og 3,5-dimethylpheny1-2,4-dimethylbenzoat.

Det 3,5-dimethylpheny1-2,6-dimethylbenzoat med smeltepunkt 95-97°C og 3,5-dimethylphenyl-2,4-dimethylbenzoat med smeltepunkt 34-36°C, der anvendes som udgangsmaterialer ved de ovennævnte fremstillinger af 2-hydroxy-2',4,6,6'-tetramethylbenzophenon og 2-hydroxy-2',4,4',6--tetramethylbenzophenon, fremstilles på lignende måde som beskrevet i eksempel 2 for fremstillingen af 3,5-dimethylpheny1-p-toluat, men ved at erstatte p-toluoylchloridet med passende mængder 2,6-dimethylbenzoyl-chlorid og 2,4-dimethylbenzoylchlorid.

Eksempel 6

Forbindelse I

En blanding af 10 g 2-(2,3-epoxypropoxy)-4,4',6-trimethylbenzo-phenon, 10 ml t-butylamin og 50 ml tør methanol opvarmes ved tilbagesvaling natten over. Blandingen inddampes i vakuum, og remanensen rekrystalliseres ud fra cyclohexan, hvorved fås 7 g DL-l-t-butylamino-3--(3,5-dimethyl-2-p-toluoylphenoxy)-2-hydroxypropan med smeltepunkt 116-118°C.

Den 2-(2,3-epoxypropoxy)-4,4',6-trimethylbenzophenon, der anvendes som udgangsmateriale ved ovenstående fremstilling, fås som beskrevet i eksempel 2.

145041 15

Eksempel 7

Forbindelse J

En blanding af 10 g 2-(2,3-epoxypropoxy)-4,41,6-trimethylbenzo-phenon, 10 ml 2-phenylethylamin og 50 ml tør methanol opvarmes ved tilbagesvaling natten over og inddampes derefter i vakuum. Remanensen opløses i 400 ml ethylacetat, og opløsningen vaskes med 3 x 50 ml vand og tørres over vandfri natriumsulfat og inddampes. Remanensen opløses i ethanol, og overskud af en opløsning af hydrogenchlorid i diethyl-ether tilsættes. Det faste stof, som udskilles, filtreres fra og re-krystalliseres ud fra ethanol, hvilket giver 8 g DL-1-(3,5-dimethyl-2--p-toluoylphenoxy)-2-hydroxy-3-(2-phenylethylamino)-propan-hydrochlorid med smeltepunkt 209-211°C.

Den 2-(2,3-epoxypropoxy)-4,4',6-trimethylbenzophenon, der anvendes som udgangsmateriale ved ovenstående fremstilling, fås som beskre-vet i eksempel 2.

Eksempel 8

En opløsning af 0,5 g DL-l-(3,5-dimethyl-2-p-toluoylphenoxy-2-hy-droxy-3-isopropylaminopropan, fremstillet som beskrevet i eksempel 2, i tør diethylether behandles med overskudsopløsning af hydrogenchlorid i diethylether.

Det herved fremkomne gummi rives med diethylether til dannelse af 0,4 g DL-l-(3,5-dimethyl-2-p-toluoylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropyl-aminopropan-hydrocylorid i form af et hvidt fast stof med smeltepunkt 121-123°C.

Benzophenonderivaterne med formlen I eller et ikke-tok— sisk syreadditionssalt deraf kan inkorporeres i farmaceutiske præparater sammen med et farmaceutisk acceptabelt bærerstof eller overtræksmateriale. Ved klinisk praksis indgives forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen normalt oralt eller parenteralt.