DK143652B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af azatetracycler ellersyreadditionssalte deraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af azatetracycler ellersyreadditionssalte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK143652B DK143652B DK66175AA DK66175A DK143652B DK 143652 B DK143652 B DK 143652B DK 66175A A DK66175A A DK 66175AA DK 66175 A DK66175 A DK 66175A DK 143652 B DK143652 B DK 143652B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- acid
- formula
- group
- hydroxy
- compound
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 39
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 23
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- -1 sulfonyloxy Chemical group 0.000 description 41
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 12
- USQWMRQZYNJQCT-UHFFFAOYSA-N 2h-thiepino[4,5-c]pyrrole Chemical class C1=CSC=CC2=CNC=C21 USQWMRQZYNJQCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 5
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 4
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 4
- 230000002903 catalepsic effect Effects 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 3
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJFMBFZCATUALV-UHFFFAOYSA-N phenolphthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2C(=O)O1 KJFMBFZCATUALV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-MRVPVSSYSA-N (R)-amphetamine Chemical compound C[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOGJTQMLADXSKK-UHFFFAOYSA-N 9-methoxy-4-methyl-13-thia-4-azatetracyclo[12.4.0.02,6.07,12]octadeca-1(18),2(6),7(12),8,10,14,16-heptaene Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2SC2=CC=CC=C2C2=C1CN(C)C2 AOGJTQMLADXSKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 241000501667 Etroplus Species 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010042008 Stereotypy Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012445 acidic reagent Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000037007 arousal Effects 0.000 description 1
- 125000005333 aroyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005586 carbonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- XBWRJSSJWDOUSJ-UHFFFAOYSA-L chromium(ii) chloride Chemical compound Cl[Cr]Cl XBWRJSSJWDOUSJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004312 hexamethylene tetramine Substances 0.000 description 1
- 235000010299 hexamethylene tetramine Nutrition 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N hydratropic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC=C1 YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000000852 hydrogen donor Substances 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000015243 ice cream Nutrition 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002496 iodine Chemical class 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229950005223 levamfetamine Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;iodide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[I-] VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000005394 methallyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
(19) DANMARK
|j| (12) FREMLÆGGELSESSKRIFT o« 143652 B
DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET
(21) Ansøgning nr. ββΐ/75 (51) IntCI.* C 07 0 49S/04 (22) Indleveringsdag 21. feb. 1975 (24) Løbedag 21 . feb. 1975 (41) Aim. tilgængelig 23. aug. 1975 (44) Fremlagt 21. 8ep. 1981 (86) International ansøgning nr. -(86) International indleveringsdag (85) Videreførelsesdag -(62) Stamansøgnlng nr. -
(30) Prioritet 22. feb. 1974, 2545/74, CH
(71) Ansøger CIBA-GEIGY AG, CH-4002 Basel, CH.
(72) Opfinder Hans Blåt tner, CH.
(74) Fuldmægtig Dansk Patent Kontor ApS.
(54) Analogifremgangstnåde til fremstil« ling af azatetracycler eller syre« additionssalte deraf.
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af de hidtil ukendte azatetracycler med formlen R1 h2g ch2 S (I) o hvori R·'" betyder alkyl eller alkenyl, hver med indtil 7-C-atomerceller jÉ syreadditionssalte deraf.
2 143652
En alkylgruppe R"*- indeholder op til 7» fortrinsvis op til 4 carbon-atomer og er f.eks. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-hutyl, iso-hutyl eller tert.hutyl, samt uforgrenet eller forgrenet, i vilkårlig stilling hundet pentyl, hexyl eller heptyl.
En alkenylgruppe R^ indeholder op til 7» fortrinsvis op til 4 carbon-atomer5og er f.eks. 2-alkenyl, såsom allyl aller methallyl.
Syreadditionssalte af forbindelser med formlen I er pharmaceu-tisk anvendelige, ikke- toxiske syreadditionssalte med f.eks. uorganiske syrer, såsom hydrogenchlorid, hydrogenbromid, svovlsyre eller phosphorsyre, eller med organiske syrer, såsom organiske carboxyl- og sulfonsyrer, såsom methansulfonsyre, ethansulfonsyre, 2-hydroxy-ethan-sulfonsyre, eddikesyre, æblesyre, vinsyre, citronsyre, mælkesyre, oxalsyre, ravsyre, fumarsyre, maleinsyre, benzoesyre, salicylsyre, phenyl -eddikesyre, mandelsyre eller embonsyre.
De omhandlede forbindelser viser værdifulde farmakologiske egenskaber, som f.eks. virkning på centralnervesystemet. De udmærker sig først og fremmest ved central dæmp ende, ophidselseshæmmende ( amphetamin-antago-nistiske) virkninger, som kan eftervises ved farmakologiske forsøg. Således viser de ved amphetamin-antagonismusforsøg med rotter (Rie-megeers og Janssen, Arzneimittelforsch., bd. 24, s.45 (1974·))» i et dosisinterval fra 3 til 10 mg/kg s.c. eller 10 til 40 mg/kg p.o. en ophidselseshæmmende virkning. Desuden viser de i katalepsiforsøg (Wirth et al., Arch.Int.Eharmacodyn., bd. 115, s.l (1958))» ved oral indgift til rotter først kataleptisk virkning ved doser fra ca. 20 til 100 mg/kg p.o.; forholdet mellem kataleptiske (ekstrapyramidale) virkninger og amphetamin-antagonistisk virkning er således forskudt til fordel for den ophids els eshæmmende virkning.
Era dansk patentskrift nr. 130.214 kendes lignende forbindelser, nemlig 2-substituerede 2,3-dihydro-lH-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-c]pyr-roler, der i 5-stilling kan være substitueret med chlor eller en methyl-, methoxy- eller methylthio-gruppe. Disse forbindelser har centr aldæmpende virkning.
Det har vist sig, at de efter fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser med formlen I i forhold til disse kendte forbindelser har et gunstigere forhold mellem den ønskede ophidselseshæmmen- 5 143652 de virkning og den uønskede kataleptiske virkning. Dette fremgår af nedenstående sammenligningsforsøg.
SAMEWLIGKINGSFORSØG.
Til bestemmelse af de omhandlede forbindelsers farmakologiske virk-ning i sammenligning med virkningen af de fra dansk patent nr.
130.214 kendte forbindelser gennemførtes nedenstående forsøg med den omhandlede forbindelse 2-methyl-5-hydroxy-2,3-dihydro-lH-dibenzo [2,3:6,7]thiepino[4,5-c]pyrrol (I) og den fra patentet kendte 2-methyl-5-methoxy-2,3-dihydro-lH-dibenzo[2,3:6,7]thi epino[4,5-c]pyrrol (A).
Antagonisme mod amphetamin-stereotypi hos rotter,.
1 time efter administrationen af prøvestoffet får grupper på 5-10 rotter intraperitonealt 10 mg/kg d,l-amphetamin (fremkalder stereotyp opførsel, karakteriseret ved vedvarende slikken og meget hyppige ”rejsningsM-reaktioner). Kontrolgrupper får en fysiologisk saltopløsning. Dyrenes reaktion bedømmes enten som positiv eller negativ, og prøvestoffets virkning udtrykkes som den procentdel af dyrene, der ikke viser reaktion ($ inhibering) 30 minutter efter administrationen af amphetaminet. ED^Q-værdien bestemmes ved "logic-analyse". Resultaterne er anført i tabellen nedenfor.
Kataleptisk virkning i rotter.
Den kataleptiske virkning bestemmes ifølge de af Delin-Stula og Morpurgo i Int. J. Neuropharmacol. 2> side 391, 1968, og af Delin-Stula i Pharmakopsychiat. 6_, side 189, 1973, beskrevne metoder. Resultaterne er anført i tabellen.
Forbindelse LD™, mus Amphetamin stereo- Katalepsi-egenvirk- 5 typiantagonisme i rot- ning i rotter ter mg/ kg mg/ kg mg/ kg 1 ca. 200 ip. 6 po. 100 po.
<1 ip. (40-50$) A ca. 100 ip. 1,5 po. ca. 10 po.
Som det ses af resultaterne for katalepsivirkning,har den omhandlede forbindelse I 10 gange mindre af den bivirkning, der i klinisk 4 143652 praksis kan vise sig som forstyrrelser i det ekstrapyramidale system, end den kendte forbindelse A. Endvidere ses det, at den omhandlede forbindelse kun er halvt så giftig som den kendte sammenligningsforbindelse. De omhandlede forbindelser har altså væsentlig ringere bivirkninger end de fra dansk patent nr. 130.214 kendte forbindelser og er derfor bedre egnede til klinisk anvendelse.
Da ED^Q-værdien af forbindelsen I ved amphetamin-antagonisme-forsøget kun er fire gange så stor som værdien for forbindelsen A, medens ED^q-•værdien af forbindelsen I ved katalepsi-forsøget er ti gange højere end af forbindelsen A, har den omhandlede forbindelse altså et 2,5 gange gunstigere forhold mellem den amphetamin-antagonistiske og den kataleptiske virkning end den kendte forbindelse.
De omhandlede forbindelser med formlen I kan anvendes som tranquilise-rende, antipsykotiske og ophidselseshæmmende stoffer til behandling af spændings- og ophidselsestilstande.
Opfindelsen angår først og fremmest fremstillingen af de forbindelser med formlen I, hvori R1 står for lavalkyl med op til 4 carbonatomer, f.eks. methyl eller ethyl, eller allyl, især de i eksemplerne nævnte forbindelser, eller pharmaceutisk anvendelige, ikke-toxiske syreadditionssalte deraf.
De omhandlede forbindelser fremstilles efter fremgangsmåden ifølge opfindelsen, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del angivne. Man kan således f.eks. fremstille dem efter fremgangsmåde a) ifølge opfindelsen ved at omsætte en forbindelse med formlen X1 X2
I I
% \ GH2 hvori X1 og X2 betyder reaktionsdygtige forestrede hydroxygrupper, med en arm-n med formlen R1-MH2 (IIX)> hvori * har den ovenfor angivne betydning.
5 143652 1 2
En reaktionsdygtig fores tret hydroxygruppe X eller X er en med en stærk syre med uorganisk eller organisk karakter forestret hydroxy-gruppe, såsom en med en mineralsyre, som f.eks. et hydrogenhalogenid, såsom hydrogenchlorid, hydrogenhromid eller svovlsyre, eller med en stærk organisk sulfonsyre, f.eks. en aliphatisk eller aromatisk sul-fonsyre, såsom methansulfonsyre, p-toluensulfonsyre, 4—brombenzensul-fonsyre eller 4—nitrohenzensulfonsyre, forestret hydroxygruppe. X1 henholdsvis X2 står først og fremmest for halogen, især "brom, men kan også betyde organisk sulfonyloxy, som f.eks. p-toluensulfonyloxy.
Reaktionen mellem udgangsmaterialet med formlen II og aminen med formlen III gennemføres f.eks. under tilstedeværelse af et basisk middel, fortrinsvis et overskud af aminen med formlen III, eller også Tinder tilstedeværelse af en yderligere uorganisk eller organisk base og fortrinsvis under tilstedeværelse af et opløsnings- eller fortyndingsmiddel, isser et sådant som under reaktionsbetingelseme er indifferent overfor reaktanterne, f.eks. en aliphatisk, cycloaliphatisk eller aromatisk carbonhydrid, såsom benzen eller toluen, en halogeneret aliphatisk, cycloaliphatisk eller aromatisk carbonhydrid, såsom chloroform, en lavalkanol, såsom en methanol eller ethanol, en ether, såsom di-ethylether eller dioxan, en lavalkanon, såsom acetone, methylethylke-ton eller diethylketon, eller en nitril, såsom acetonitril, eller en blanding af sådanne opløsningsmidler, især en blanding af en lavalkanol og en carbonhydrid, som f.eks. benzen. Man arbejder desuden, om nødvendigt, under køling eller opvarmning, f.eks. i et temperaturinterval fra ca. -10°C til ca. +50°C, i en lukket beholder og/eller under en indifferent gasatmosfære, som f.eks. en nitrogen-atmosfære.
Udgangsstofferne med formlen II kan fremstilles på i og for sig kendt måde, f.eks. ved at man omdanner en 2-(4—R^-phenyl-S-)-phenyleddikesyre , hvori R^· betyder en beskyttet hydroxygruppe, f.eks. en forestret, såsom en med en acylgruppe af en kulsyrehalvester forestret hydroxygruppe, eller en foretheret hydroxygruppe, såsom en med en lavalkyl-eller 2-oxacycloalkylgruppe foretheret hydroxygruppe, til en ester, såsom en lavalkyl-, f.eks. methyl- eller ethylester, og kondenserer denne under tilstedeværelse af et alkalimetal, såsom natrium, med et dilavalkylcarbonat, f.eks. diethylcarbonat, til en diester af den tilsvarende 2-(4-R^-phenyl-S-)-phenylmalonsyre. Denne methyleres på sædvanlig måde i α-stilling, f.eks. ved behandling med et metalliserende reagens, såsom et alkalimetallavalkanolat, -amid eller -hydrid, og om- 6 143SS2 sætning med en reaktionsdygtig ester af methanol, såsom et methylhalo-genid, f.eks. methyl jodid. Malonesterforbindelsen omdannes derefter under samtidig decarboxylering til den tilsvarende 2-(4—R^-phenyl-S-) -hydratropasyre. Denne giver ved indvirkning af et surt reagens, såsom hydrogenfluorid en ll-methyl-10-oxo-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f] thiepin, som i 8-stilling, afhængigt af den i udgangsmaterialet for-
o A A
hånden-værende gruppe R. , indeholder en gruppe R eller en under reak- tionsbetingelserne frigjort hydroxygruppe; sidstnævnte omdannes på i og for sig kendt måde atter til en beskyttet hydroxygruppe R^. Man behandler derefter den således fremstillede ketoforbindelse med et me-thyl-Grignardreagens, såsom methylmagnesiumjodid, spalter vand fra det således fremstillede 8-R^-10,ll-dimethyl-10-hydroxy-10,ll-dihydro-di-benzo[b,f]thiepin f.eks. ved opvarmning under tilstedeværelse af vandig mineralsyre, såsom salt- eller svovlsyre, og omlejrer den som hovedprodukt fremstillede 8-R^-ll-methyl-10-methylen-10,11-dihydro-di-benzo[b,f]thiepin-forbindelse f.eks. ved behandling med en base, såsom et alkalimetalhydroxid, f.eks. kaliumhydroxid, under tilstedeværelse
A
af en lavalkanol, f.eks. ethanol, til det tilsvarende 8-R -10,11-di-methyl-dibenzo[b,f]thiepin. I denne omdannes methylgrupperne til reaktionsdygtige forestrede hydroxy-methylgrupper med formlerne X^-CIL>- 2 ^ henholdsvis X -CEG)-, f.eks. ved behandling med et positivt halogen-afgivende middel, såsom et R-halogen-imid, f.eks. bromsuccinimid. I et således fremstillet 8-B^-10,11-bis-halogenmethyl-dibenzo[b,f]thiepin kan halogen, især brom, på i og for sig kendt måde, f.eks. under dannelse og efterfølgende forestring af hydroxygrupper, omdannes til en anden reaktionsdygtig forestret hydroxygruppe; endvidere kan den be- Δ skyttede hydroxygruppe R på dette eller et andet egnet intermediært trin, omdannes til hydroxygruppen på i og for sig kendt måde, f.eks. den nedenfor beskrevne.
De omhandlede forbindelser kan ligeledes fremstilles efter fremgangsmåde b) ifølge opfindelsen ved, at man i en forbindelse med formlen
H
/N\
RoC C IL, på i og for sig kendt måde substituerer den sek. aminogruppe med gruppen R1, der har den ovenfor angivne betydning.
7 ums
Substitutionen af det H-usubstituerede udgangsmateriale med formlen IV gennemføres på i og for sig kendt måde, f.eks. ved behandling med en reaktionsdygtig ester af en tilsvarende alkanol eller alkenol, hvori den forestrede hydroxygruppe f.eks. har den ovenfor angivne betydning og især står for halogen, f.eks, chlor, brom eller jod, eller organisk sulfonyloxy, f.eks. p-toluensulfonyloxy. Reaktionen gennemføres fortrinsvis under tilstedeværelse af en base, såsom en tert.amin, f.eks. en fortrinsvis sterisk hindret trilavalkylamin, såsom ethyl-diisopropylamin (Htinig-base), Man kan også indføre en methylgruppe R1 ved omsætning med formaldehyd under tilstedeværelse af myresyre.
Den ovenfor nævnte reaktion gennemføres afhængigt af det anvendte reaktionsmiddel under tilstedeværelse af et opløsnings- eller fortyndingsmiddel og, om nødvendigt, under køling eller opvarmning, i en lukket beholder og/eller under en indifferent gas-,f.eks. nitrogenatmosfære.
Udgangsmaterialet med formlen IV kan fremstilles på i og for sig kendt måde f.eks. ved at omsætte en forbindelse med formlen II med et overskud af ammoniak. Endvidere kan man i en 2-(2-lavalkenyl)-, især 2-al-lyl-5-hydroxy-2,3-dihydro- ]H-dibenzo[ 2,5s 6,7] thiepino[4-,5-c]pyrrol erstatte U-2-lavalkenyl-, især JT-allyl-substituenten med en fraspaltelig acylgruppe, især en 1avalkoxycarbonyl-, f.eks. ethoxycarbonylgruppe, f.eks. ved behandling med et tilsvarende syrehalogenid, såsem en halogenmyresyre-lavalkylester, f.eks. chlormyresyreethylester. I den således fremstillede 2-acyl-, såsom 2-lavalkoxycarbonyl-, f.eks. 2-ethoxycarbonyl-5-hydroxy-2,3-dihydro-lH-dibenzo[2,3:6,7]thiepinof^-,5-c]pyrrol-forbindel-se,fraspaltes acyl-, såsom lavalkoxy-carbonyl-, f.eks. ethoxycarbonyl-grupper, hydrolytisk, f.eks. ved behandling med et vandigt surt eller basisk middel,såsom vandigt hydrogenbromid eller vandigt ethanolisk kaliumhydroxid, eller alkoholytisk, f.eks. ved behandling med en lav-alkanol, såsom ethanol, under tilstedeværelse af et alkalimetalhydroxid, f.eks. kaliumhydroxid, og erstattes derved med hydrogen.
De omhandlede forbindelser med formlen I, kan ligeledes fremstilles efter fremgangsmåden c) ifølge opfindelsen ved, at man på i og for sig kendt måde spalter ether- eller esterbindingen i en forbindelse med formlen 8 U3652 R1 /N\ H?C CE9 COD'’” m hvori R1 har den ovenfor angivne "betydning ,og R° "betyder en foretheret hydroxygruppe eller gruppen O-AC, hvori AC er en organisk syrerest med indtil 20 C-atomer.
. Spaltningen sker f.eks. ved solvolyse, f.eks. hydrolyse, alkoholyse eller acidolyse, eller ved reduktion, f.eks, hydrogenolytisk eller ved behandling med et kemisk reduktionsmiddel, eller også fotoly-tisk, som det nærmere er forklaret nedenfor.
Forethrede hydroxygrupper R° er alment hydroxygrupper, som først og fremmest er forethrede med eventuelt substituerede carbonhydridgrupper med aliphatisk karakter, eller med partielt eller fuldstændigt mættede heterocycliske grupper. Sådanne forethrede hydroxygrupper er f.eks. lavalkoxy, især methoxy, samt ethoxy, n-propyloxy, isopropyloxy eller n-butyloxy, samt tert.-lavalkoxy, såsom tert.-butyloxy eller tert.-pen-tyloxy, aryllavalkoxy, såsom eventuelt substitueret æ-phenyllavalkoxy, f.eks. benzyloxy eller trityloxy, eller 2-oxacycloalkoxy eller 2-thia-cycloalkoxy, f.eks. 2-tetrahydrofuranyloxy, 2-tetrahydropyranyloxy eller 2-thiacyclohexyloxy.
grupperne OAC er acylresten AC en af en organisk syre eller et halvderivat af kulsyre afledt acylrest med højst 20 carbonatomer. Af en organisk syre afledt gruppe OAC er acyloxygrupper, hvori acyl betyder en vilkårlig organisk acylgruppe, især acylresten af en aliphatisk, aromatisk eller araliphatisk carboxylsyre eller sulfonsyre; det kan bl.a. være alkanoyloxy, f.eks. lavalkanoyloxy, såsom acetyloxy, propionyloxy eller pivaloyloxy, aroyloxy, f.eks. benzoyloxy, aryllavalkanoyloxy, f.eks. phenylacetyloxy, lavalkylsulfonyloxy, f.eks. methylsulfonyloxy, eller arylsulfonyloxy, f.eks. 4—methylsulfonyloxy. Grupper OAC, der som acylrest indeholder en gruppe afledt af et halvderivat af kulsyre, er især grupper afledt af en halvester af kulsyre, hvor den forestrende del har aliphatisk karakter, dvs. at denne del er forbundet med oxygenatomet i kulsyrens carboxylsyregruppe ved et car- 9 U3S&2 bonatom med aliphatisk karakter. Således forestrede hydroxygrupper er f.eks. eventuelt i α-stilling i den forestrende del, f.eks. med aryl, såsom eventuelt f.eks. med lavalkyl, såsom tert.butyl, hydroxy, lav-alkoxy, såsom methoxy, nitro og/eller phenyl substitueret phenyl, eller med aryloxy, såsom eventuelt, f.eks. med lavalkoxy, såsom methoxy, substitueret phenyloxy, eller med acyl, såsom eventuelt f.eks. med halogen, såsom brom, substitueret benzoyl, mono- eller polysubstitue-ret lavalkoxycarbonyloxy, eller i β-stilling i den forestrende del f.eks. med halogen, såsom chlor, brom eller jod, mono- eller polysub-stitueret lavalkoxycarbonyloxy. Således forestrede hydroxygrupper er bl.a. lavalkoxycarbonyloxy, f.eks. methoxycarbonyloxy eller ethoxycar-bonyloxy, samt tert .lavalkoxycarbonyloxy, f.eks. tert. butyl oxycarbonyl-oxy eller tert.pentyloxycarbonyloxy, eventuelt lavalkoxy- og/eller ni-tro-indeholdende a-phenyllavalkoxy-carbonyloxy, f.eks. benzyloxycarbo-nyloxy, 4-methoxy-benzyl oxycarbonyloxy, 4-nitro-benzyloxycarbonyloxy eller 2-nitro-4,5-dimethoxy-benzyl oxycarbonyloxy, eventuelt lavalkoxy indeholdende diphenylmethoxycarbonyloxy, f.eks. benzhydryloxycarbonyloxy, eventuelt halogen indeholdende benzoyl-methoxycarbonyloxy, f.eks. phenacyloxycarbonyloxy, eller 2-halogen-lavalkoxycarbonyloxy, f.eks.
2,2,2-trichlorethoxycarbonyloxy, 2-bromethoxycarbonyloxy eller 2-iod-e thoxyc arbonyl oxy.
Spaltningen af ether- eller esterbindingen kan gennemføres på i og for sig kendt måde ved hydrolyse, om nødvendigt under tilstedeværelse af sure eller basiske midler, såsom mineralsyrer, f.eks. hydrogenchlorid eller hydrogenbromid (hvor sidstnævnte især egner sig til spaltning af en lavalkoxygruppe E°, såsom methoxy), eller alkalimetalhydroxider eller -carbonater, f.eks. natriumhydroxid eller kaliumhydroxid.
Visse grupper R° kan også spaltes på andre måder, således f.eks. tert.lavalkoxy- eller tert.lavalkoxycarbonyloxy, eller eventuelt lavalk oxy- indeholdende diphenylmethoxycarbonyloxy ved acidolyse (f.eks. ved behandling af det tilsvarende udgangsmateriale med en protonisk, højst svagt nucleophil,stærk organisk carboxyl- eller sulfonsyre, f.eks. myresyre eller trifluoreddikesyre), eventuelt substitueret a-phenyllavalkoxy eller a-phenyllavalkoxycarbonyloxy ved hydrogenolyse (f.eks. ved behandling af det tilsvarende udgangsmateriale med hydrogen under tilstedeværelse af en for hydrogenering egnet metalkatalysator, såsom palladium), 2-nitro-4,5-dimethoxy-benzyloxycarbonyloxy photoly-tisk (f.eks. ved bestråling af det tilsvarende udgangsmateriale med ultraviolet lys, f.eks. med en bølgelængde på over 290 πιμ), eller even- 10 U3652 tue It halogen-holdig b enz oylme thoxy c arb onyl oxy eller 2-halogenlav-alkoxycarbonyloxy ved behandling med et kemisk reduktionsmiddel (d, v. s, ved hjælp af nas c er ende hydrogen, f.eks. ved behandling af det tilsvarende udgangsmateriale med et metal, f.eks, zink, eller et metalsalt, f.eks. chrom-II-chlorid, under tilstedeværelse af en hydrogendonor, f.eks. vandig eddikesyre, hvor f.eks. 2-bromethoxy-carbonyloxy forud for behandlingen med det kemiske reduktionsmiddel med fordel omdannes til en 2-iodethoxycarbonyloxygruppe, f.eks. ved behandling med et iodsalt, såsom natriumiodid).
Den ovenfor nævnte spaltningsreaktion gennemføres sædvanligvis under tilstedeværelse af et opløsnings- eller fortyndingsmiddel eller en blanding deraf, idet spaltningsreagenset også kan fungere som sådant, hvis det anvendes i overskud. Endvidere arbejder man, om nødvendigt eller ønsket, under køling eller opvarmning, f.eks. i et temperaturinterval fra ca. -10°C til ca. 120°0, i en lukket beholder under tryk og/eller under en indifferent gas-,f.eks. nitrogenatmosfære.
Udgangsstofferne med formlen V er kendte forbindelser eller kan fremstilles på i og for sig kendt måde, f.eks. ved at omsætte en forbindelse med formlen X1 X2 H2C7=VCH2 yv-RB (vi) «I 2 hvori X og X har de ovenfor nævnte betydninger, og RB betyder gruppen R° eller en gruppe, som kan omdannes til denne, med en amin med formlen R^-NI^ (III) og, om nødvendigt, omdanner gruppen RB til gruppen R° i en fremstillet forbindelse.
1 2
Grupperne X og X star især for halogen og først og fremmest for brom, medens RB fortrinsvis står for R°, især for lavalkoxy, f.eks. methoxy.
Reaktionen mellem en forbindelse med formlen VI og en amin med formlen III kan f.eks. gennemføres på den ovenfor beskrevne måde for reaktion 11 H3&52 mellem en forbindelse med formlen II og en forbindelse med formlen III.
Afhængigt af reaktionsbetingelserne og udgangsstofferne får man slutprodukterne i fri form eller i form af salte deraf, som på sædvanlig måde lader sig omdanne til hinanden eller til andre salte. Således fremstiller man frie forbindelser med formlen I ud fra fremstillede syreadditionssalte, f.eks. ved behandling med baser eller basiske ionbyttere, medens man f.eks. ved omsætning med organiske eller uorganiske syrer, som egner sig til dannelse af pharmaceutisk anvendelige salte, som de ovennævnte, omdanner frie baser med formlen I til syreadditionssalte deraf.
Som følge af den nære relation mellem de omhandlede forbindelser i fri form og i form af salte deraf skal man i det foranstående og i det følgende ved forbindelser, eventuelt også forstå de tilsvarende salte.
Opfindelsen angår også sådanne udførelsesformer af fremgangsmåden, ved hvilke man fremstiller et udgangsstof under reaktionsbetingelserne, eller ved hvilke en reaktant eventuelt foreligger i form af salte deraf .
Man anvender formålstjenligt sådanne udgangsstoffer til gennemførelsen af fremgangsmåden ifølge opfindelsen, som fører til de allerede særligt nævnte grupper af slutprodukter og isser til de specielt beskrevne eller fremhævede slutprodukter.
De omhandlede forbindelser kan f.eks. anvendes i form af farmaceutiske præparater, som indeholder en virksom mængde stof, eventuelt sammen med uorganiske eller organiske, faste eller flydende, farmaceutisk anvendelige bærestoffer, som egner sig til enteral, f.eks. oral, eller parenteral indgift. Således anvender man tabletter eller gelatine-kapsler, som indeholder det virksomme stof sammen med fortyndingsmidler, f.eks. lactose, dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose og/eller glycin, og smøremidler, f.eks. kiseljord, talk, stearinsyre eller salte deraf, såsom magnesium- eller calciumstearat, og/eller polyethylenglycol; tabletter indeholder ligeledes bindemidler, f.eks. magnesiumaluminiumsilicat, stivelsesarter, såsom majs-, hvede-, riseller pilerodstivelse, gelatine, traganth, methylcellulose, natrium-carboxymethylcellulose og/eller polyvinylpyrrolidon og om ønsket sprængmidler, som f.eks. stivelsesarter, agar, alginsyre eller et salt deraf, såsom natriumalginat, og/eller bruseblandinger eller adsorp- 12 U3662 tionsmidler, farvestoffer, smagsstoffer og sødemidler. Endvidere kan man anvende de omhandlede farmakologisk virksomme forbindelser i form af injieerbare præparater, f.eks. for intravenøs indgift, eller i form af infusionsopløsninger. Sådanne opløsninger er fortrinsvis isotoniske vandige opløsninger eller suspensioner, hvor disse f.eks. før brugen kan være fremstillet i form af lyophiliserede præparater, som indeholder det virksomme stof alene eller sammen med et bæremateriale, f.eks. mannit. De farmaceutiske præparater kan være steriliserede og/ eller indeholde hjælpestoffer, f.eks. konserverings-, stabiliserings-, befugtnings- og/eller emulgeringsmidler, opløselighedsformidlere, salte til regulering af det osmotiske tryk og/eller puffere. De foreliggende farmaceutiske præparater, som om ønsket kan indeholde yderligere farmakologisk værdifulde stoffer, fremstilles på i og for sig kendt måde, f.eks. ved konventionelle blandings-, granulerings-, drageerings-, opløsnings- eller lyophiliserings-fremgangsmåder, og indeholder fra ca. 0,1$ til 100$, især ca. 1% til ca. 50$, og for lyophilisater op til 100$ af det virksomme stof.
Doseringen afhænger af anvendelsesmåden, arten, alderen og af den individuelle tilstand. De daglige doser af den frie base eller af farmaceutisk antagelige salte deraf ligger mellem ca. 0,Q5 g og ca.
0,3 g for varmblodede dyr med en vægt på ca. 70 kg.
De efterfølgende eksempler tjener til illustration af fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
Eksempel 1
En blanding af 23,0 g 2-rnethyl-5-methoxy-2,3-dihydro-lH-dibenzo[2,3:6,7]— thiepino[4,5-c]pyrrol og 115 ml 4$$fs vandig hydrogenbromid koges i 3 timer under tiIbagesvaling og omrøring, hvorefter den afkøles til 20°C. Det udfældede hydrobromid af 2-methyl~5-hydroxy-2,3-dihydro-lH-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-c]pyrrol filtreres fra og opløses i 250 ml 60$Ts vandig methanol. Opløsningen gøres alkalisk ved tilsætning af koncentreret vandig ammoniakopløsning (phenolphthalein), hvorved det frie 2-methyl-5-hydroxy-2,3-dihydro-lH-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-c]-pyrrol krystalliserer ud. Produktet smelter efter omkrystallisation af ; methanol ved 242-245°C.
t i\ i; •i !3 143652
Eksempel 2
En suspension af 14,5 g 2-methyl-5-hydroxy-2,3-dihydro-lH-dibenzo-[2,3:6,7]thiepino[4,5-c]pyrrol i en blanding af 50 ml absolut ethanol og 100 ml acetone gøres neutral med 4,95 methansulfonsyre, hvorpå basen går i opløsning, og methansulfonsyresaltet af 2-methyl-5-hydroxy-2,3“dihydro-lH-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-c]pyrrol krystalliserer ud efter nogen tid. Saltet smelter efter omkrystallisation af absolut ethanol ved 194-195°C.
Eksempel 3
Analogt med den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde får man ved kogning af 11 g 2-ethyl-5-methoxy-2,3-dihydro-lH-dibenzo[2,3:6,7]thiepino-[4,5-c]pyrrol i 55 ml 48%’s vandig hydrogenbromid 2-ethyl-5-hydroxy- 2,3-dihydro-lH-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-c]pyrrol, som efter omkrystallisation af ethanol smelter ved 224-227°C. Methansulfonsyresaltet af 2-ethyl-5-hydroxy-2,3-dihydro-lH-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-c]-pyrrol fås analogt med fremgangsmåden i eksempel 2; det smelter efter krystallisation af SO^’s ethanol ved 252-255°C.
Eksempel 4.
a) En blanding af 33,8 g 2-methoxy-10,ll-bis-brommethyl-dibenzo[b,f] thiepin (smp. 118-120°C fra benzin) og 115 ml 48$'s hydrogenbromid koges i 2i time under omrøring og gennemledning af nitrogen og afkøles derefter til 20°C; det udfældede 2-hydroxy-10,Il-bis-brommethyl-dibenzo[b,f]thiepin suges fra, vaskes syrefrit med vand og vaskes derefter med lidt 50$'s ethanol og derpå med benzin.
b) 21,0 g af det opnåede råprodukt opløses i 200 ml absolut benzen, og opløsningen dryppes ved 40°C i løbet af en time til en opløsning af 35,0 g methylamin i 200 ml methanol. Man omrører reaktionsblandingen i endnu 2 timer ved 50°C og afdestillerer derefter opløsningsmidlet og overskydende methylamin. Til remanensen sætter man 100 ml vand, og den opnåede suspension ekstraheres med ether. Den etheriske opløsning vaskes med vand, tørres over kaliumcarbonat og inddampes.
Det opnåede 2~methyl-5-hydroxy-2,3-dihydro-lH-dibenzo[2,3:6,7]thiepino [4,5-c]pyrrol omkrystalliseres fra methanol og smelter ved 242-245°C. Methansulfonatet smelter ved 194-195°C (fra methanol).
14 143662
Eksempel 5.
a) Til en opløsning af 42,3 g råt 2-hydroxy-10,ll-bis-brommethyl-dibenzo[b,f]thiepin. i 200 ml vandfrit chloroform sættes 14,0 g hexamethylentetramin, og der omrøres i 2 timer ved stuetemperatur. Efter henstand i 16 timer inddampes reaktionsblandingen til tørhed under vakuum ved 30°C, og der sættes 160 ml 2 N saltsyre til remanensen. Efter 5 timers henstand ved stuetemperatur inddampes til tørhed under vakuum ved 50°C, til remanensen sættes 50 ml benzen, og der inddampes på ny til tørhed. Til den opnåede remanens sættes derefter 130 ml 4 ΪΓ natriumhydridopløsning, man lader blandingen henstå i 3 timer ved stuetemperatur, opvarmer derefter under omrøring på kogende vandbad i 3 timer, afkøler derefter og ekstraherer fuldstændigt med ether. Etheropløsningen ekstraheres to gange med 110 ml 2 N saltsyre pr. gang, de forenede sure ekstrakter gøres derefter basiske ved tilsætning af koncentreret natriumhydroxidopløsning under omrøring og afkøling, og der ekstraheres derefter fuldstændigt med ether. De forenede etherekstrakter tørres over natriumsulfat og inddampes derefter til tørhed, hvorved der som remanens fås råt 5-hydroxy-2,3-dihydro-IH-dib enz o[2,3:6,7]thi epino[4,5-c]pyrrol.
b) 27,8 g af det opnåede råprodukt opvarmes sammen med 10 ml 37$'s formaldehydopløsning og 5,0 g myresyre på et vandbad i 4 timer. Efter afkøling tilsættes 20 ml 2 ΪΓ natriumhydroxidopløsning, og den alkaliske blanding ekstraheres med ether, etherekstrakten tørres over natriumsulfat og inddampes til tørhed under vakuum, hvorved man får 2-methyl-5-hydroxy-2,3-dihydro-lH-dibenzo[2,3:6,7] thiepino[4,5-c] pyrrol med smp. 242-245°C (fra methanol).
Claims (1)
15 143S-62 ΡΑΐΕΝΐΚΕΙΥ. Analogifremgangsmåde til fremstilling af azatetracycler med formlen R1 H2C CH2 v \ -°H hvori R"*· betyder alkyl eller alkenyl, hver med indtil 7 C-atomer, eller syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at man a) omsætter en forbindelse med formlen X1 I2 I I H?C CH? (II) I I 1 2 hvori X og X betyder reaktionsdygtige foresterede hydroxygrupper med en amin med formlen εχ-νη2 (III) hvori IT1· har den ovenfor angivne betydning eller b) i en forbindelse med formlen H /Nn H2C GH2 (IV) aMvV.01 på i og for sig kendt måde substituerer den sek.aminogruppe med gruppen r\ der har den ovenfor angivne betydning, eller
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH254574 | 1974-02-22 | ||
| CH254574A CH592095A5 (da) | 1974-02-22 | 1974-02-22 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK66175A DK66175A (da) | 1975-10-27 |
| DK143652B true DK143652B (da) | 1981-09-21 |
Family
ID=4236198
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK66175AA DK143652B (da) | 1974-02-22 | 1975-02-21 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af azatetracycler ellersyreadditionssalte deraf |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS50117800A (da) |
| AT (1) | AT341529B (da) |
| BE (1) | BE825801A (da) |
| CA (1) | CA1065871A (da) |
| CH (1) | CH592095A5 (da) |
| CS (1) | CS187461B2 (da) |
| DE (1) | DE2506155A1 (da) |
| DK (1) | DK143652B (da) |
| ES (1) | ES434955A1 (da) |
| FR (1) | FR2261762B1 (da) |
| GB (1) | GB1499727A (da) |
| HU (1) | HU169669B (da) |
| IE (1) | IE40676B1 (da) |
| IL (1) | IL46683A (da) |
| NL (1) | NL7501974A (da) |
| SE (1) | SE419991B (da) |
| ZA (1) | ZA751092B (da) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH624105A5 (en) * | 1976-05-26 | 1981-07-15 | Ciba Geigy Ag | Process for the preparation of novel azatetracyclic compounds |
| EP0007450A1 (de) * | 1978-07-07 | 1980-02-06 | Ciba-Geigy Ag | Azatetracyclische Carbonitrile, ihre Herstellung, pharmazeutische Präparate, die diese enthalten und deren Verwendung |
| EP0030916B1 (de) * | 1979-12-10 | 1984-08-29 | Ciba-Geigy Ag | Azatetracyclische Carbonitrile |
| EP0125484A1 (de) * | 1983-04-12 | 1984-11-21 | Ciba-Geigy Ag | Polycyclische Carbonsäureverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und Präparate enthaltend solche Carbonsäureverbindungen, sowie deren Verwendung |
-
1974
- 1974-02-22 CH CH254574A patent/CH592095A5/xx not_active IP Right Cessation
-
1975
- 1975-01-30 SE SE7501012A patent/SE419991B/xx unknown
- 1975-02-13 GB GB6150/75A patent/GB1499727A/en not_active Expired
- 1975-02-14 DE DE19752506155 patent/DE2506155A1/de not_active Withdrawn
- 1975-02-19 NL NL7501974A patent/NL7501974A/xx not_active Application Discontinuation
- 1975-02-20 CA CA220,496A patent/CA1065871A/en not_active Expired
- 1975-02-20 FR FR7505267A patent/FR2261762B1/fr not_active Expired
- 1975-02-20 HU HUCI1548A patent/HU169669B/hu unknown
- 1975-02-21 BE BE153577A patent/BE825801A/xx unknown
- 1975-02-21 ES ES434955A patent/ES434955A1/es not_active Expired
- 1975-02-21 ZA ZA00751092A patent/ZA751092B/xx unknown
- 1975-02-21 DK DK66175AA patent/DK143652B/da unknown
- 1975-02-21 AT AT132075A patent/AT341529B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-02-21 CS CS751159A patent/CS187461B2/cs unknown
- 1975-02-21 IE IE357/75A patent/IE40676B1/xx unknown
- 1975-02-21 IL IL46683A patent/IL46683A/en unknown
- 1975-02-22 JP JP50021470A patent/JPS50117800A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU169669B (da) | 1977-02-28 |
| IL46683A0 (en) | 1975-05-22 |
| SE419991B (sv) | 1981-09-07 |
| ZA751092B (en) | 1976-01-28 |
| ATA132075A (de) | 1977-06-15 |
| CS187461B2 (en) | 1979-01-31 |
| FR2261762B1 (da) | 1978-06-30 |
| ES434955A1 (es) | 1976-12-16 |
| SE7501012L (da) | 1975-08-25 |
| JPS50117800A (da) | 1975-09-16 |
| IE40676L (en) | 1975-08-22 |
| NL7501974A (nl) | 1975-08-26 |
| DK66175A (da) | 1975-10-27 |
| DE2506155A1 (de) | 1975-09-04 |
| CH592095A5 (da) | 1977-10-14 |
| CA1065871A (en) | 1979-11-06 |
| IL46683A (en) | 1977-12-30 |
| AU7840075A (en) | 1976-08-26 |
| BE825801A (fr) | 1975-08-21 |
| IE40676B1 (en) | 1979-08-01 |
| GB1499727A (en) | 1978-02-01 |
| FR2261762A1 (da) | 1975-09-19 |
| AT341529B (de) | 1978-02-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3420851A (en) | Novel dibenzoxepines | |
| NO154554B (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av armeringsfibre for mineralske byggematerialer. | |
| DK158723B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af triphenylimidazol-2-yloxyalkansyrer og derivater deraf | |
| US3100207A (en) | 10-aminoalkylbenzo[b,f]thiepin and -dibenz[b,f]oxepin derivatives | |
| NO148111B (no) | Materialsammensetning som utgjoeres av emulsjon av svovel i karbonmaterial og fremgangsmaate for fremstilling av saadan materialsammensetning | |
| US3337554A (en) | Piperazino and homopiperazino-10-11-dihydrobenzo[b, f]-thiepin | |
| FI66374C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 3-fluor-10-piperazino-8-substituerade 10,11-dihydrodibenso(b f)tiepiner | |
| DK143652B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af azatetracycler ellersyreadditionssalte deraf | |
| GB2056435A (en) | Novel Tetrahydropyridine and Piperidine Substituted Benzofuranes and Related Compounds | |
| NO790948L (no) | Fremggangsmaate for fremstilling av dilignolderivater | |
| US3073826A (en) | 3-pyrrolidylmethyl-4-quinazolones | |
| NO841661L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 4-fenyl-tetrahydro-furano-pyridin-derivater | |
| US2892847A (en) | Benzofuran-derivatives | |
| US3170932A (en) | 2-aza-8-oxaspiro[4, 5]decane-1, 3-diones | |
| US4027028A (en) | Arylethers and pharmaceutical compositions | |
| US2797227A (en) | Basic esters of 2-norcamphanecarboxylic acid and of bicyclo [2. 2. 2]-octane-2-carboxic acids, their salts, and nuclearly alkylated substitution products thereof | |
| US3635962A (en) | 4 - bis-morpholino- and 2 | |
| US3691180A (en) | Cycloalkano (c)pyrazoles | |
| US4048321A (en) | Disubstituted azabicycloalkanes | |
| US3740407A (en) | Dihydro-3-(4-hydroxy-1-phenethyl-4-piperidyl)-2-(3h)-furanones | |
| US3740406A (en) | Dihydro-3(4-hydroxy-1-(di or tri-substituted phenethyl) - 4 - piperidyl)-2-(3h)furanone | |
| NO144099B (no) | Dyse for maskinell flammehoevling av enkelte defekter paa overflaten til et metallegeme | |
| NO122657B (da) | ||
| US3767802A (en) | Substituted esters of phenyl acetic acids in treating pain and inflammation | |
| US3755367A (en) | Substituted 1,4-benzodioxanes |