DK143199B - Racemiske eller optisk aktive 2-oxabicyclo (3,3,0) octaner til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af prostaglandinforbindelser og fremgangsmaade til fremstilling deraf - Google Patents

Description

(11) FREMLÆGGELSESSKRIFT 143199 DANMARK (51) lnt C|3 c 07 D 307/935 // c 07 c 177/00 §(21) Ansøgning nr. 721/75 (22) Indleveret den 9- feb. 1975 (24) Løbedag g. feb. 1 975 (44) Ansøgningen fremlagt og fremlæggelsesskriftet offentliggjort den 20. jul. 1 9Sl

DIREKTORATET FOR

PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET <30> Prioritet begæret fra den

10. maj 1972, 6956/72, CH

(4l) Aim. tllg. 11. nov. 1975 <71> CIBA-GEIGY AG, CH-4002 Basel, CH.

<72) Opfinder: Robert Burns Woodward, 12 Oxford Street, Cambridge, Massachusetts 02158, US.

(74) Fuldmægtig under sagens behandling:

Dansk Patent Kontor ApS.

(54) Racemiske eller optisk aktive 2-oxabicyclo(5,5j0)octaner til an= vendeise som mellemprodukter ved fremstilling af prostaglandinfor= bindeiser og fremgangsmåde til fremstilling deraf.

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte, racemiske eller optisk aktive 2-oxabicyclo[3,350]octaner til anvendelse som værdifulde mellemprodukter til fremstilling af biologisk højvirksomme prostaglandiner efter en hidtil ukendt sterisk kontrolleret metodikfremgangsmåde, hvilke 2-oxabicycloC3,3,0}octaner er ejendommelige ved, at de har den almene formel

„X

OH

Zj.

hvori Z er en C-^-Cy-alkoxygruppe, fortrinsvis en C-^-C^-alkoxygruppe. Opfindelsen angår også en metodikfremgangsmåde til deres fremstilling^ 2 143199 hvilken fremgangsmåde ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav 2’s kendetegnende del angivne.

Forbindelsen med formlen IX er et mellemprodukt, som fås på et trin i en synteserække, hvor man ud fra cis-cyclohexan-l,3,5-triol får opbygget den centrale del af et prostaglandin-skelet (Cg til C-^), der skal bære 4-asymmetri-centre og desuden to fra hinanden forskellige funktionsgrupper på de endestillede carbonatorner.

I denne synteserække indgår en ringslutning, hvorved man ud fra den i nedenstående synteseskema viste forbindelse III får dannet forbindelsen IV, der har en ejendommelig konstitution med en 5-leddet og en 7-leddet ring, og som videre, over forbindelsen VI, omdannes til den omhandlede forbindelse XI.

I syntesens videre forløb, der fremgår af synteseskemaet, omdannes forbindelsen IX ved en overraskende reaktion til forbindelsen X, der derefter ved den i synteseskemaet i trin 13 viste omdannelse omdannes til forbindelsen XI. Omdannelsen af forbindelsen IX til forbindelsen X kunne Ikke uden videre forventes, thi ved de kendte tilsvarende . 4 wlttig-reaktioner har substituenten Z ikke været en alkoxyqruppe, men altid en oxogruppe.

Betydningen af den foreliggende opfindelse ligger i, at der ved hjælp af lettilgængelige og billige udgangsmaterialer fremstilles hjælpe-produkter, som finder anvendelse til stereospecifik syntese af såvel kendte, naturligt forekommende som hidtil ukendte, syntetiske prostaglandiner. De enkelte trin forløber med høje udbytter. De hidtil ukendte mellemprodukter er derfor særlig godt egnede til en teknisk gennemførlig syntese af de nævnte prostaglandiner.

I første række kan der derudfra fremstilles prostaglandiner af ^-rækken, hvilke er karakteriseret ved en CX-stillet, eventuelt umættet alkancarboxylsyre i 8-stilling, en ^-stillet hydroxyolefingruppering i 12-stilling og to os-stillede hydroxygrupper i 9,Il-stilling.

I anden række kan de hidtil ukendte forbindelser anvendes som mellemprodukter til fremstilling af prostaglandiner af E-, A- og 8-rækken og endvidere af derivater og homologe prostaglandiner.

De biologiske virkninger af prostaglandinerne og deres medicinske betydning er kendt og f.eks. beskrevet af M.P.L. Caton i Progr. Hed.

3 143199

Chem. 8, 317 (1971)·

Den her anvendte, alment benyttede prostaglandinnummerering afledes af prostansyre, der har følgende struktur: 9876543 2 1 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 I den ovenstående samt i de nedenstående formler viser stiplede linier substituenter, der ligger bag det af cyclopentanringen definerede plan; sådanne substituenter betegnes med t*<. Tykt optrukne linier viser substituenter, der ligger foran dette plan; disse betegnes med/¾ Med bølgelinier forbundne substituenter foreligger i <x- eller /^-konfiguration. Der anvendes den gængse prostaglandinnummerering, som den er vist ovenfor i formlen for prostansyre. Hvad angår den gængse prostaglandinnomenklatur kan der endvidere henvises til S. Bergstrom, Science, 157, 382 (1967), M.P.L. Caron, Progr. Med.

Chem. _8, 317 (1971), og Niels Andersen, Annals of the New York Academy of Sciences, vol. 180, s.14, 30. april 1971.

Den stereospecifikke fremstilling af de nævnte prostaglandiner under anvendelse af de hidtil ukendte forbindelser ifølge opfindelsen sker efter en hidtil ukendt, egenartet flertrinsfremgangsmåde. Det følgende skema gengiver f.eks. syntesen af de naturlige prostaglandiner F2c< (PGF2(x) (Xllla) og Fj (PGF^) (XHIb): '"li 4 143199

Synteseskema_ h l H0CIv λ v0H ^v" k Vz2

Iff-*·

ho · \| sQi fc iy -cr^-J

ho"^ . cA~cr< (ii) di’) x1 x2 (i) THO.H ? Ζ.^Η -^> \--a < * (III) (IV) ^IV'^ T.

ca o?cr

(VII) (VI) (v) I

u10· U I -, zk f ( f f X Λ\ /\ /\ oi3 i> li. Q’ 3> ^_ q i «3—_ q j

^-CHO O

OH HO' ''OH *“Η0Γ HO* J

(IX) (VIII) (VI') (V) 12.

/ Λ - ho> Λ i*. °? r U /"T V-\ Ayw<ch2)3

Q- y- ^ Q-b Y~R

OH OH OH

(X a,b,c) (XI a,b) (XII a,b) (XIII a,b) 5 143199 I formlerne Xa, XIa, Xlla og XIIIa betyder R gruppen

H

- C = C - C -(CH-kCH, I / \ *

Η H *0H

i formlerne Xb, Xlb, Xllb og XHIb gruppen

Η Η H

> If - C = C - C - CH- - C = C - CH0CH, /\ *

Η H OH

og i formi Xc gruppen

H

- C = C - C - (CH0),.CH, I g 2 4 3 H 0 I ovenstående synteseskema betyder X^ et hydrogenatom og 2 12.

X en hydroxylgruppe eller X og X tilsammen en oxogruppe, 1 2 Z og Z hver for sig en med en organisk sulfonsyre foreste- 3 4 ret hydroxylgruppe, Z en foresteret hydroxylgruppe og Z en C^-C^-alkoxygruppe.

De enkelte reaktionstrin kan f.eks. gennemføres på følgende måde: 1. trin

Cis-cyclohexan-1,3,5-triol overføres med glyoxylsyre eller et reaktionsdygtigt funktionelt derivat deraf, til forbindelsen 12 med formlen I, hvori X og X sammen betyder en oxogruppe. 1 2

Forbindelsen med formlen I, hvori X er et hydrogenatom og X en hydroxygruppe, dannes, når eis-cyclohexan-1,3,5-triol under lignende betingelser omsættes med glyoxal eller et reaktionsdygtigt funktionelt derivat deraf, f.eks. hydratet eller en acetal deraf.

6 143199 2. trin

En forbindelse med formlen I overføres ved reduktion til en forbindelse med formlen II.

3. trin

Den i det 2. trin fremstillede forbindelse med formlen II omdannes ved hjælp af et srulfonyleringsmiddel til en forbindelse 1 2 med formlen II’, hvori Z og Z har den ovenfor nævnte betydning, f.eks. når man med methansulfonylchlorid i pyridin di-metylatet.

4. trin 1 2

Forbindelsen med formlen II', hvori Z og Z har ovennævnte betydning, f.eks. mesyloxygrupper, omdannes ved fraspaltning 2 af H-Z ved hjælp af en base under dannelse af en dobbeltbinding til forbindelsen med formlen III, hvori Z1 har samme betydning som i udgangsmaterialet.

Ved reaktionen ifølge dette trin dannes racematet, der kan anvendes som sådant i det næste trin. Om ønsket kan racematet spaltes i sine to optiske antipoder efter i og for sig kendte metoder.

5. trin

Den bicycliske forbindelse med formlen III, hvori Z1 f.eks. er en mesyloxygruppe, eller det tilsvarende racemat, omdannes til den tricycliske forbindelse med formlen IV,

Reaktionen udføres fortrinsvis i et med vand blandbart organisk opløsningsmiddel, f.eks. i en ethylengiycoldiraethylether-vandblanding i nærværelse af kaliumoarbonat ved en temperatur på omkring 80°G.

Omsætningerne i H. og 5- trin kan også gennemføres i en arbejdsgang, idet man behandler en under formlen II' hørende diester, f.eks. dimesylat, med en opløsning af hydroxyiioner i et opløsningsmiddel, såsom en lavalkanol, f.eks. Isopropanol.

7 • l: 143199 Når der gås ud fra den racemiske blanding bestående af forbindelsen med formlen III og dens optiske antipoder, får man den ra-cemiske blanding-bestående af forbindelsen med formlen IV og dens optiske antipoder. Også på dette trin kan der ske en opdeling i antipoderne efter i og for sig kendte metoder. I stedet for at gå ud fra racematet kan man imidlertid også gå ud fra den optisk aktive forbindelse med formlen III, hvorved man umiddelbart får den optisk aktive forbindelse med formlen IV.

6. trin

Den sekundære alkohol med formlen IV eller dens racemat overføres på sædvanlig måde ved hjælp af methansulfonylchlorid og en base, f.eks. triethylamin eller pyridin, i et opløsningsmiddel, f.eks. i methylenchlorid, til forbindelsen med formlen IV, 3 - hvori Z er en mesyloxygruppe. Også på dette trin kan der om ønsket foretages adskillelse i de optiske antipoder efter i og for sig kendte metoder.

7. trin

Methylsulfonylesteren med formlen IV eller dens racemat overføres ved fraspaltning af methansulfonsyre til den umættede forbindelse med formlen V eller dens racemat. Fraspaltningen sker i nærværelse af en base, i et opløsningsmiddel, f.eks. dimethyl-sulfoxid, eller fortrinsvis i nærværelse af et alkalimetal-hydroxid, såsom kaliumhydroxid, i en kogende lavalkanol, såsem iso-propanol.

8. trin

Den umættede forbindelse med formlen V eller dens racemat oxideres til en blanding bestående af α-epoxidet med formlen VI og det tilsvarende β-epoxid eller deres racemater. Oxideres med persyre, opstår β-epoxidet som hovedprodukt; ved anvendelse af en peroxyimidsyre fås overraskende mere a- end β-epoxid. De to epoxider kan f.eks. adskilles ved kromatografi eller videre-forarbejdes som blanding. Det fraskilte β-epoxid eller dets racemat kan ved reduktion med et komplekst hydrid reduceres til en alkohol med formlen IV eller dens racemat. Derved føres β-epoxidet tilbage i processen. En eventuelt ønsket racematspaltning kan også gennemføres på dette trin.

143199 8 9. trin I α-epoxidet med formlen VI eller dets racemat kan epoxidringen åbnes f.eks. med ammoniak i et opløsningsmiddel, såsom vand, ved forhøjet temperatur, f.eks. ved mellem omkring 50 og 150°C, eventuelt under tryk,· hvorved der opstår en forbindelse med formlen VII, dens racemat eller syreadditionssalte deraf. Epoxidringen åbnes således, at der dannes 48~amino-5a-hydroxyforbindelsen med formlen VII eller dens racemat. Den mulige isomere 58-amino-4a-hydroxyforbindelse fås ikke, eller i ikke-påviselige små mængder. Om ønsket kan et eventuelt dannet racemat opdeles.

10. trin

En forbindelse med formlen VII, dens racemat eller et syreadditionssalt deraf omdannes p nærværelse af en lavalkanol, såsom methanol, ved behandling med en syre, såsom et hydrogenhalogenid, f.eks. hydrogen- 4 chlorid, til en forbindelse med formlen VIII, hvor Z er C^-Cy-alkoxy, f.eks. methoxy, dens racemat eller et syreadditionssalt deraf .Reaktionen kan gennemføres ved lidt sænket eller forhøjet temperatur,’ f.eks. mellem omkring 0 og 50°C. Opdeling af et eventuelt dannet racemat er også mulig her.

Trinene 6-10, nemlig epoxidering af en olefin, aminoiyse af epoxidet og spaltning af 6-10-bindingen i det tricycliske skelet,kan også gennemføres i en anden rækkefølge. F.eks. kan 6-10-bindingen spaltes i et α-epoxid med formlen VI eller dets racemat ifølge reaktionsbetingelserne i 10. trin, og i det dannede 2,3-endo-epoxy-4-endo-hydroxy-6-C^-C^-alkoxy-7-oxabicyclo (¾, 3, o] nonan med formlen VI' eller i dets racemat kan epoxygrupperingen aminolyseres efter metoden ifølge 9. trin, hvorved der opstår en forbindelse med formlen VIII eller dens racemat. Endvidere kan 6-10-bindingen i en trieyelisk oiefin med formmen V eller dens racemat spaltes ifølge reaktionsbetingeiserne i 10. trin,og i den opnåede bicycliske olefin med formlen V’ elier i dens racemat kan dobbeltbindingen epoxideres ifølge metoden i 8. trin, hvorpå der 9 1 A3199 atter fås en forbindelse med formlen VI' eller dens racemat.

11. trin

Fra den racemiske eller optisk aktive forbindelse med den almene formel VIII eller et syreadditionssalt deraf fraspaltes amino-gruppen, hvorved der overraskende samtidig finder en ringindsnævring sted, og der opstår et racemisk eller optisk aktivt aldehyd med formlen IX, hvori Z4 er C^-C^-alkoxy, såsom methoxy. Om ønsket kan et eventuelt opnået racemat adskilles i dets to optiske antipoder ifølge i og for sig kendte metoder.

12. trin

Aldehydet med den almene formel IX, hvori er C^-C^-alkoxy eller dets racemat anvendes til syntese af forbindelser med formlen. X, a, b, c, der over yderligere til dels kendte mellemprodukter enten fører til prostaglandin F0_. eller til F,„, Man fremstiller den i ra-cemisk form allerede kendte forbindelse med formlen Xa (Z = methoxy) ved reaktion med det på sædvanlig måde af 2--(S)-hydroxy-n-heptyl-triphenylphosphoniumiodid og methyllithium fremstillede Wittig-reagens [e.J. Corey et al., Ann. New York Acad. Sci. l80, .33, (1971)3· (Denne forbindelse er opnået som racemat af E. Corey og R. Noyoré, Tetrahedron Letters, 1970, 311 ad anden vej). Omsætningen sker ved temperaturer på mellem omkring -78°C og omkring -25°C i te-trahydrofuran eller ethylenglycolåimethylether, hvorved der dannes en trans-dobbeltbinding. På analog måde fremstiller man deraf forbindelsen med formlen Xb, idet der anvendes det kendte Wittig-reagens af cis-2-(S)-hydroxy-4-n-heptenyl-tripheynylphosphoniumiodid [E.J. Corey et al., J.Am.Chem. Soc. 93, 1490 (1971)3· Såfremt der som udgangsmateriale anvendes racematet bestående af forbindelsen med formlen IX og dens optiske antipode, får man en diastereomerblan-ding, der kan adskilles ved hjælp af fysisk-kemiske opdelingsoperationer eller videreforarbejdes som sådan.

Anvender man i stedet for 2-(S)-hydroxy-n-heptyl-triphenyl-phosphonium-iodid racemisk 2-hydroxy-n-heptyl-triphenyl-phosphoniumiodid eller de tilsvarende heptenylderivater, får man igen en diastereomerblanding, der ligeledes enten kan videreforarbejdes direkte eller kan opdeles ved hjælp af fysisk-kemiske opdelingsoperationer. Man kommer til den samme diastereomerblanding, når man i stedet for 2-hydroxy-heptyl-eller 2-hydroxy-heptenylphosphoniumforbindelserne anvender et tilsvarende 2-oxo-heptyl- eller 2-oxo-heptenylderivat, f.eks. l-triphenyl- 143199 10 pho sphonium-2-heptanon-bromid eller det deraf med natriumhydrogen-carbonat fremstillede l-triphenyl-phosphoranyliden-2-heptanon [M.Miyano og C.R.Dorn, Tetrahedron Letters 1615 (1969)] og reducerer de dannede ketoner med formel Xc med et komplekst hydrid, såsom natriumborhydrid. De derved opnåede to racemater kan igen enten videreforarbejdes som sådanne eller spaltes i to optiske antipoder efter i og for sig kendte metoder med optisk aktive hjælpestoffer.

13. trin 4

De cycliske acetaler med formlerne Xa og Xb, hvori Z f.eks. er methoxy, deres racemater eller de tilsvarende diastereomerblan-dinger hydrolyseres under sure betingelser til forbindelserne med formlen Xla eller formlen Xlb eller deres racemater. Disse forbindelser kan foreligge i den frie aldehydform eller i den cycliske halvacetalform med formlen Xlla eller Xllb. Ved anvendelse af optisk aktivt udgangsmateriale med formlen Xa eller Xb indeholder trihydroxyforbindelserne allerede alle steriske forudsætninger for ved det næste trin at kunne overføres til det naturlige, optisk aktive PGF2a eller PGF3a. Såfremt der gås ud fra racematet af en forbindelse med formlen Xa eller Xb, får man racematet bestående af en blanding af forbindelsen med formlen Xla eller Xlb og deres optiske antipoder. Racematspaltningen kan ske efter i og for sig kendte metoder. Går man ud fra de i trin 12 eventuelt opnåede dias tereomerblandinger, får man igen diastereomerblandinger, der kan videreforarbejdes som sådanne eller kan opdeles efter i og for sig kendte metoder.

14. trin

Forbindelserne med formlerne Xla eller Xlb eller de tilsvarende halvacetaler med formlerne Xlla eller Xllb eller de tilsvarende racemater eller diastereomerblandinger overføres til slut med Wittig-reagenset af 5-triphenylphosphonvaleriansyre [E.J.Corey, T.K.Schaaf, W.Huber, U.Koelliker og N.M.Weinshenker, J.Am.Chem.

Soc. 92_, 397 (1970), og 9JL, 5675 (1969)] i dimethylsulfoxid [R.Green-wald, M.Chaykowsky og E.J.Corey, J.org.Chem. 2_8, 1128 (1963) ] til 11 143190 prostaglandin F2a med formlen XJIIa eller F3a med formlen XlXXb.

Ved denne reaktion dannes fortrinsvis en cis-dobbeltbinding.

Ved anvendelse af optisk aktivt udgangsmateriale med formlerne Xla eller Xlb, Xlla eller Xllb fås umiddelbart det naturlige, optisk aktive PGF2a eller F^. Såfremt der gås ud fra racematet af forbindelsen med formlen Xla eller Xlb, XJIa eller XHb, får man et racemat bestående af en blanding af naturligt PGF2a eller F^ og deres optiske antipoder. Racematspaltningen kan ske efter i og for sig kendte metoder.

Går man ud fra de i trin 13 eventuelt opnåede diastereomerblan-dinger, får man igen blandinger bestående af det naturligt fore-kommende prostaglandin f2 eller F3a og deres diastereomere, der kan anvendes som sådanne eller opdeles efter i og for sig kendte metoder, I foretrukne forbindelser med formlen IX og deres racemater bety-der Z en med methanol eller ethanol foretheret hydroxygruppe.

En racemisk eller optisk aktiv forbindelse med den almene formel IX fås ved, at man diazoterer en racemisk eller optisk aktiv for- il bxndelse med den almene formel VIII, hvori Z har den ovenfor ved formlen IX angivne betydning, eller et syreadditionssalt deraf og om ønsket skiller et eventuelt opnået racemat i de optiske antipoder.

Diazoteringen af aminogruppen kan gennemføres på i og for sig kendt måde, f.eks. med salpetersyrling eller et reaktionsdygtigt, funktionelt derivat deraf, f.eks. et af dens salte, såsom et alkalimetalsalt, f.eks. natriumnitrit. Man arbejder fortrinsvis i vandig eller vandig-organisk opløsning, f.eks. i en vandig lavalkanol, såsom ethanol, sædvanligvis i nærværelse af en syre, især en laval-kancarboxylsyre, såsom eddikesyre, Endvidere kan der diazoteres med 12 143199 en ester, såsom lavalkylester, eller et anhydrid af salpetersyrling, f.eks, amylnitrit, dinitrogentrioxid eller -tetroxid, i et organisk opløsningsmiddel, såsom en lavalkanol, f.eks. methanol, en lavalkan-carboxylsyre, f.eks. eddikesyre, en ester eller et amid deraf, såsom ethylacetat eller dimethylformamid, en etheragtig væske, såsom en dilavalkylether, f.eks. diethylether, et eventuelt chloreret car-bonhydrid, såsom chloroform eller benzen. Reaktionen gennemføres fortrinsvis ved sænket eller svagt forhøjet temperatur, f.eks. mellem omkring -10 og +50°C. Den efter diazoteringen af aminogruppen følgende nitrogenfraspaltning fra den intermediært dannede diazoniumforbin-delse og den overraskende ringindsnævring sker under diazoterings-betingelserne.

Fortrinsvis anvendes sådanne udgangsstoffer, at man får de forbindelser, der tidligere er angivet som værende foretrukne.

Opdelingen af et ifølge den foreliggende opfindelse opnået racemat kan ske efter i og for sig kendte metoder.

De til fremstilling af forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse nødvendige udgangsmaterialer, nemlig den racemiske eller optisk aktive amin med den almene formel VIII, samt syreadditionssalte deraf er ligeledes hidtil ukendte. De kan fremstilles f.eks. som angivet i dansk patentansøgning nr. 720/73.

Opfindelsen beskrives nærmere i det følgende, hvor eksempel 1 angiver én. fremgangsmåde til fremstilling af udgangsforbindelsen med den almene formel VIII ud fra en forbindelse med den almene formel VI', og eksemplerne 2 og 3 angiver fremstillingen af slutprodukterne ifølge opfindelsen, medens eksemplerne 4, 5 og 6 angiver disses anvendelse til syntese af prostaglandinmellemprodukter, der i deres racemiske form er beskrevet i E. Corey og R. Noyori, Tetrahedron Letters, 1970, 311.

Eksempel 1

En opløsning af 30 mg af det racemiske 2,3-endo-epoxy-4-endo-hydroxy- 8-methoxy-7-oxabicyclo(3,3,o3nonan i 0,3 ml diozan og 2 ml 2H%'s ammoniakvand indsmeltes i et glasrør og opvarmes i 1 time til 120°C. Produktet inddampes i vakuum, hvorpå fås den racemiske blanding bestående af 2-exo-amino-3,il-endo-dihydroxy-8-methoxy-7-oxabicyclo-[4,5,0]nonan og dets optiske antipode som farveløs olie.

1 A319 9 13

Eksempel 2.

Det racemiske 2-exo-amino-3 ,4-endo-dihydroxy-8-methoxy-7~oxabicyclo [4,3 j°]nonan-hydrochlorid (350 mg; 1,46 mmol) opløses sammen med 250 mg (1,84 mmol) krystallinsk natriumacetat ved 0-5°C i 6 ml 5o;u's vandig eddikesyre,og til den således opnåede opløsning sættes under omrøring i argonatmosfære og under køling med et is-vand-bad 1 løbet af 40 minutter 1,5 ml af en 3 N natriumnitritopløsning. Efter i alt 80 minutter neutraliseres reaktionsblandingen med en suspension af 6 g natriumhydrogencarbonat i 12 ml vand,og der udrystes flere gange med methylenchlorid. De forenede ekstrakter tørres med natriumsulfat,og opløsningsmidlet afdestilleres så i vakuum. Den olieagtige remanens er det racemiske 6-exo-formyl-3-nrethoxy-2-oxabicyclo[3 ,3,0] octan-7-endo-ol bestående af forbindelsen med formlen j-\ . (IXa)

X^^CHO

OH

og dens optiske antipode. Tyndtlagskromatogram: Rf = 0,28 på sili-cagel med eddikesyreethylester som løbemiddel.

På analog måde fås ud fra 6S-2-exo-amino-3 ,4'-endo-dihydroxy-r8-methoxy- 7-oxabicyclo[4,3,0]nonan-hydrochlorid lS-6-exo-formyl-3~methoxy~2-oxabicyclo[3,3,0]octan-7-endo-ol, Det amorfe produkt er ustabilt og videreforarbejdes straks.

Eksempel 3 14 U3199

Til en opløsning af 25 mg (0,123 mmol) af det racemiske 2-exo-amino- 3,4-endo-dihydroxy-S-methoxy-7-oxabicyclo[4j350]nonan i 5 ml tør ethylenglycol-dimethylether sættes ved 0°C under omrøring 120 mg kaliumacetat,og i 10 minutter ledes dinitrogentetroxid langsomt ned i opløsningen. Derpå fjernes overskud af dinitrogentetroxid ved skylning med nitrogen; til opløsningen sættes 10 ml vand og 1 ml mættet natrium-carbonatopløsning, og der ekstraheres med methylenchlorid. Det organiske udtræk inddampes efter tørring over natriumsulfat. Remanensen er det racemiske 6-exo-formyl-3-methoxy-2-oxabicyclo[3,3,0]oetan-7-endo-ol bestående af forbindelsen med formlen IXa og dens optiske antipode,,identisk med det ifølge eksempel 2 opnåede produkt.

Eksempel k

Til en opløsning af 29,6 mg (0,15$ mmol) frisk fremstillet racemisk 6-exo-formyl-3-methoxy-2-oxabicyclo[3,3>0]octan-7-endo-ol i 3 ml tør ethylenglycoldimethylether sættes 120 mg (0,32 mmol) 1-triphenyl-phosphorariyliden-2-heptanon (S.: M. Miyano et al., Tetr. Letters, 1969, 1615, og J. Org. Chem. ZZ, 1810). Den opnåede opløsning koges under nitrogen i 11 timer under tilbagesvaling, afkøles og inddampes. Remanensen renses ved præparativ tyndtlagskromatografi på silicagel med eddikesyreethylester som løbemiddel. Det opnåede racemiske 3-methoxy-6-exo-(3-oxo-trans-l-octenyl)-2-oxabicyclo[3,3,0]octan-7-endo-ol bestående af forbindelsen med formlen och3 uo 15 14319$ og dens optiske antipode er en gullig olie, der i det infrarøde område har absorptionsmaksima ved 2,80, 2,90, 5,92, 5,98, 6,15 u og i det ultraviolette område ved 230 mu. Smeltepunktet for dets 7-endo-(3,5-dinitrobenzoyloxy)-derivat, fremstillet ud fra ovennævnte produkt med 3,5-dinitrobenzoylchlorid og pyridin,er 73-75,5°C.

Eksempel *5

Til en opløsning af 550 mg (2,96 mmol) frisk fremstillet racemisk 6-exo-formyl-3-methoxy-2-oxabicyclo[3,3,0]octan-7-endo-ol i 18 ml tør ethylenglycoldimethylether'bættes 1,39 g (4,4 mmol) i-tributyl-phosphoranyliden-2-heptanon (kp. 130°C ved 0,001 mm Hg-tryk, S.: N. Finch, J.J. Fitt: Tetr. Letters 1969. 4639)· Den opnåede opløsning omrøres under nitrogen i 2 timer ved 50°C og 12 timer ved stuetemperatur og inddampes så i vakuum. Remanensen, det racemiske 3-methoxy- 6-exo-(3~oxo-trans-l-octenyl)-2-oxabicyclo[3,3,0]octan-7-endo-ol, renses ved præparativ tyndtlagskromatografi på silicagel med eddike-syreethylester som løbemiddel (olie,stivner krystallinsk efter opbevaring ved -20°C, smp. 8,5-9,5°C).

På analog måde fås ud fra lS-6-cxo-formyl-3-methoxy-2-oxabicyclo [3 >3,0]octan-7-endo-ol lS-3-methoxy-6-exo-(3-oxo-trans-l-octenyl)- 2-oxabicyclo[3,3,0]octan-7-endo-ol, smp. 11,5-13°C, [σ]^ * -69 * 4° (c = 1 i chloroform).

Eksempel 6

Til en opløsning af 50 mg (0,177 mmol) af det racemiske 3-methoxy- 6-exo-(3-oxo-trans-l-octenyl)-2-oxabicyclo[3,3,0]octan-7-endo-ol i 9 ml methanol sættes under omrøring ved 0°C en opløsning af 33& mg (8,95 mmol) natriumborhydrid i 3 ml vand. Opløsningen omrøres i i7 minutter ved 0 C og hældes så på 150 ml vand. Den dannede opløsning ekstraheres tre gange, hver gang med 50 ml chloroform; de forenede ekstrakter tørres over magnesiumsulfat, inddampes ,og remanensen tørres i 1 time ved 25°C i et vakuum på 0,1 mm Hg. Den tilbageblevne olie opdeles ved præparativ tyndtlagskromatografi på silicagel med eddike-syreethylester som løbemiddel i to fraktioner. Den mindre polære fraktion består af det racemiske 3-methoxy-6-exo-(3R-hydroxy-trans- l-octenyl)-2-oxabicyclo[3,3,0]octan-7-endo-ol bestående af forbinde!- i 16 143199 sen med formlen 9CH3 A % t \-( Ua') 0H HO *Ή og dens optiske antipode (Rf på silicagel med eddikesyreethylester som løbemiddel 0,31; smp. af dets bis-p-nitrobenzoyloxy-derivat, fremstillet af ovennævnte produkt med p-nitrobenzoylchlorid og pyridin, er 72-76°C), den mere polære af det racemiske 3-methoxy-6-exo-(3S-hydroxy-trans-l-octenyl)-2-oxabicyclo[3,3,0]octan-7-endo-ol bestående af forbindelsen med formlen 0CH- Λ v > Ua") « i t «

OH H OH

og dens optiske antipode (Rf på silicagel med eddikesyreethylester som løbemiddel 0,25; smp. af dets bis-p-nitrobenzoyloxy-derivat er 135-137,5°C).

På analog måde fås ud fra lS-3-methoxy-6-exo-(3-oxo-trans-l-octenyl)- 2-oxabicyclor3,330]octan-7-endo-ol lS-3-methoxy-0-exo-(3S-hydroxy-trans-l-octenyl)-2-oxabicyclo[3,3,01octan-7-endo-ol, olie, [o]p = -72° + 1° (c = 1 i chloroform), og lS-3-methoxy-o-exo-(3R-hydroxy-trans-l-octenyl)-2-oxabicyclo[3,3,0]octan-7-endo-ol, smp. 50-57 0, [a]^°= -88 - 1° (c = 1 i chloroform).

Det som biprodukt dannede 3“m0khoxy-6-exo-(3R-hydroxy-trans-j--octenyl)-2-oxabicyclo[33330]octan-7-sndo-ol kan føres tilbage i processen