DK143023B - Fremgangsmaade til fremstilling af 9,10-secooestranderivater - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af 9,10-secooestranderivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK143023B DK143023B DK547073AA DK547073A DK143023B DK 143023 B DK143023 B DK 143023B DK 547073A A DK547073A A DK 547073AA DK 547073 A DK547073 A DK 547073A DK 143023 B DK143023 B DK 143023B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- seco
- tert
- methoxy
- methyl
- butyloxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
- C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
- C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
- C07C2602/24—All rings being cycloaliphatic the ring system containing nine carbon atoms, e.g. perhydroindane
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
143023
Opfindelsen angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte (n = 1) og kendte (n = 2) 9,10-seco-østranderivater med den almene formel I D1
X
f1 I iCH2>n - hvori n betegner tallene 1 eller 2, betegner en alkylgruppe med 2 3 4
1-4 carbonatomer, R , R og R betegner et hydrogenatom, en methoxy-gruppe, X betegner en hydroxymethylen-, tert.butoxymethylen- eller en 2'2'-dimethylpropylendioxymethylengruppe og Y betegner en car-bonylgruppe eller en di-(C^-C^)-alkoxy-methylengruppe, hvilken fremgangsmåde ifølge opfindelsen er kendetegnet ved, at en forbindelse med den almene formel II
R1 ^(CH ) 2 n (II)
hvori n, R1 og X har de ovennævnte betydninger, evt. efter midlertidig beskyttelse af en fri hydroxymethylengruppe X med ethylvinylether, i nærværelse af basiske katalysatorer kondenseres med en m-halogen= acetophenon med den almene formel III
R2>=\ R2—/ (111)
C0CH2Z
3 4 2 hvori R , R og R har de ovnnævnte betydninger og Z betegner et chlor-, brom- eller jodatom, til dannelse af 6-oxo-9,10-seco-østrande-rivaterne med den almene formel I,og at disse om ønsket med alkoho- 2 143023 ler med 1-4 carbonatomer i nærværelse af sure katalysatorer overføres til de tilsvarende 6,6-dialkoxy-9,10-seco-østranderivater med den almene formel I.
Pra Recueil, 89^, 1970, 956-960 kendes en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne med den almene formel I, hvori n er 2, ved omsætning af en dienamin med formlen a med a>-brom-o-methoxyaceto= phenonen b
O
ΠΛ + BrCH2CO-<^ —» 1 (n = 2> a b °CH3
Alkyleringen af dienaminerne, som fører til de ønskede forbindelser med den almene formel I, hvori n er 2, er en bireaktion, der forløber med et så ringe udbytte, at en teknisk udnyttelse ikke er mulig.
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen opnåede produkter 9,10-seco-østranderivater med den almene formel la - 12 3 4 hvori R , R , R , R , X og Y har samme betydninger som i formlen I, er som nævnt hidtil ukendte forbindelser.
R1 er f.eks. methyl-, ethyl-, n-propyl- eller n-butylgruppen.
Gruppen Y er en carbonylgruppe eller en dialkoxymethylengruppe, hvis alkoxygrupper hver besidder 1-4 carbonatomer. Som dialkoxy= methylengrupper skal f.eks. nævnes dimethoxymethylen-, diethoxy= methylen-, dipropyloxymethylengruppen og dibutyloxymethylengruppen.
3 143023
Til det første reaktionstrin ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen anvender man som basiske katalysatorer fortrinsvis alkalimetalalko-holater af sekundære eller tertiære alkoholer, alkalimetalhydrider, alkalimetalamider eller kvaternære ammoniumbaser. Som basiske katalysatorer skal f.eks. nævnes natriumhydrid, natriumamid, natri= umisopropanolat, natrium-tert.-butylat, kalium-tert.-butylat, li= thiumamid, tetramethylammoniumhydroxid eller trimethylbenzylammo= niumhydroxid i et inaktivt opløsningsmiddel. Til dette reaktionstrin er det fordelagtigt at anvende mindst 1 mol basisk katalysator pr. mol α,β-umættet keton med formlen II for at danne den tilsvarende carbanion ved noget forhøjet temperatur fra 30°C til opløsningsmidlets kogetemperatur under en beskyttelsesgasatmosfære, f.eks. nitrogen eller argon, og at binde det ved reaktionen med ha= logenacetophenon af formlen III frigjorte hydrogenhalogenid.
Tillejringen af halogenacetophenonen til forbindelserne med formlen II gennemføres fortrinsvis i et inaktivt opløsningsmiddel. Egnede opløsningsmidler er f.eks. polære ethere som 1,2-dimethoxyethan, 2',2'-dimethoxydiethylether, tetrahydrofuran eller dioxan, sekundære eller tertiære alkoholer som isopropanol, butanol-(2) eller tert.-butanol eller polære aprotiske opløsningsmidler som dimethylformamid, N-methylacetamid, N-methylpyrrolidon eller hexamethylphosphorsyre= triamid. På den anden side er det imidlertid også muligt til denne reaktion at anvende opløsningsmiddelblandinger af de ovennævnte opløsningsmidler og relativt upolære opløsningsmidler såsom benzen eller toluen.
Såfremt udgangsforbindelserne med den almene formel II som gruppen X indeholder en fri hydroxymethylengruppe, er det til opnåelse af høje udbytter hensigtsmæssigt at omsætte disse før omsætningen med ethylvinylether. Herved fås intermediære forbindelser, som svarer til forbindelserne med formlen II, men hvori substituenten X udgør en (1-ethoxyethyl)-oxymethylengruppe. Denne gruppe bliver derpå efter endt reaktion igen fraspaltet ved oparbejdningen af reaktionsblandingen .
Kondensationen af halogenacetophenonerne med formlen III til α,β-umættede ketonforbindelser med formlen II gennemføres fortrinsvis ved en reaktionstemperatur fra -50°C til +50°C.
4 143023
Det er overraskende for fagfolk, at der ved kondensationen af forbindelserne med formlen II med halogenacetophenonerne fås 6-oxo-9,10-seco-østranderivaterne med formlen i i høje udbytter, da det er kendt, at kondensationen af forbindelser med den almene formel II med de tilsvarende phenethylhalogenider kun i meget ringe udbytter fører til 9,10-seco-østranderivater (J.Chem.Soc., 1970, 10-18).
Forbindelser med den almene formel I, hvori gruppen Y er en fri carbonylgruppe, kan om ønsket derpå blive ketaliseret med alkoholer med 1-4 carbonatomer, og man får tilsvarende forbindelser med formlen I, hvori gruppen Y er en dialkoxymethylengruppe. Denne ke-talisering sker på den måde, at man omsætter forbindelserne med alkoholer i nærværelse af sure katalysatorer. Egnede alkoholer er alkoholer med 1-4 carbonatomer såsem methanol, ethanol, propanol eller butanol. Egnede sure katalysatorer er f.eks. uorganiske syrer såsom saltsyre, svovlsyre eller perchlorsyre, sulfonsyrer såsom methansulfonsyre, Lewissyrer såsom bortrifluorid, eller phenoler såsom p-nitrophenol eller 2,4-dinitrophenol. Særligt godt lykkes ketaliseringen, når man tilsætter reaktionsblandingen et vandbindende middel som f.eks. vandfrit natriumsulfat, magniumsulfat eller calciumsulfat. På den anden side egner sig som vandbindende middel også meget godt orthomyresyreestrene eller acetone-dialkylketalerne af alkoholerne, som man anvender til ketaliseringen. Ketaliseringen gennemføres fortrinsvis ved en reaktionstemperatur mellem -20°C og +50°C.
Denne ketalisering sker overraskende praktisk taget kun ved den i 6-stillingen værende oxogruppe, medens den i 9-stillingen værende oxogruppe ikke bliver angrebet.
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser med den almene formel I er værdifulde mellemprodukter. De egner sig specielt til total syntetisk fremstilling af farmakologisk virksomme steroider som f.eks. østradiol, norethisteron og nortesto= steron som nærmere belyst i det følgende.
5 143023
Det efterfølgende formelskema viser en anvendelsesmulighed for forbindelser med formlen I inden for steroidtotalsyntesens rammer: r1 R1 f r2 rrx>>n 4 11 —> I f (I) (IV) r1 f a2 XfCV„ r5 Hcr \ ^- r5 JL J- \^\.Ecr
H
(y) (VI) 12 3 4 hvori R,R,R,R,n,XogY har de tidligere definerede betydninger, og X' betyder en hydroxymethylen-, tert.-butoxymethylen-, en 2',2'-dimethylpropylendioxymethylengruppe eller >C = O.
Den videre forarbejdning af de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser af den almene formel I til forbindelserne af den almene formel VI skal nærmere belyses ved et eksempel på omsætningen af 3-methoxy-17B-tert.-butyloxy-9,10-seco-l,3,5(10),8(14)-østratetraen-6,9-dion (Ib) til 3-methoxy-17p-tert.-butyloxy-9,10-seco-1,3,5 (10)-østratrien-9-on (Via): a) 3-methoxy-17P-tert.-butyloxy-6,9-oxido-9,10-seco-l,3,5 (10)-6,8,14-østrahexaen (IVa);
Opløsningen af 50 g Ib i 500 ml absolut methanol og 50 ml ortho= myresyretrimethylester omrøres ved iskøling i 30 timer efter tilsætning af 250 mg p-toluensulfonsyre. Derpå afdestilleres metha= nolet og overskydende orthomyresyreester i vakuum ved 15-20°C badtemperatur, tilsættes 1 liter absolut benzen til den lysegrønne 6 143023 rest og opvarmes til kogning. I løbet af 4 timer afdestilleres 500 ml opløsningsmiddel. Efter afkøling behandles med 50 ml mættet natriumhydrogencarbonatopløsning og 100 ml benzen, skilles den organiske fase fra og vaskes neutral med vand. Råproduktet omkrystalliseres fra methanol.
Udbytte 41,8 g (88% af det teoretiske udbytte) med smeltepunkt 77-79,5°C. [a]pT = +4'8° (c = 1, benzen).
IR (KBr): 1665, 1618, 1585, 1555 og 1490 cm ^ (furan og aromat).
- UV: 1317 nm (ε = 15500), 308 (19100), 297 sh (18100), 222 (30200). - NMR (CDC13): δ = 0,98 ppm (s,3H,CH3), 1,20 (s,9H, CH3), 4,82 (s,3H,CH30), 5,43 (m,lH,8-H), 6,61 (s,lH,l-H) .
C23H28°3 (352'4) · Beregnet C 78,37, H 8,01.
Pundet C 78,51, H 8,05.
b) 3-methoxy-17p-tert.-butyloxy-9,10-seco-l,3,5(10)-østratrien-9P-ol (Va): 23,4 g IVa hydrogeneres ved stuetemperatur i 600 ml methanol med 2,34 g Pd/carbon (10%) ved 40 atmosfære hydrogentryk. Efter 4 timers forløb frafiltreres katalysatoren, afdestilleres opløsningsmidlet i vakuum,og krystalliseres resten fra hexan. 20,06 g (84%) med smeltepunkt 83-84°C og [a]^T = +56,3° (c = 0,5 CHC13).
IR (KBr): 3400 (OH), 1615 og 1600 cm-1 (aromat). - UV: λ 279 nm (ε « 1750), 272 (I860), 267 sh (1370), 217 (7470). - NMR (CDC13): δ = 0,80 ppm (s,3H,CH3), 1,11 (s,9H,CH3), 2,64 (m,2H,ArCH2), 3,28 (t,J = Hz,lH,CHOR), 3,79 (s,3H,CH30), 3,78 (m,lH,5-H). -NMR ([Dg]-pyridin):δ = 0,92 ppm (s,3H,CH3), 1,11 (s,9H,CH3), 3,62 (s,3H,CH30), 4,06 (m,lH,5-H).
*"23H36®3 (360,5) , Beregnet C 76,62, H 10,07.
Fundet C 76,41, H 10,23.
7 143023 c) 3-methoxy-173~tert.-butyloxy-9,10-seco-l,3,5(10)østratrien- 9-on (Via);
Til den til -10°C afkølede opløsning af 3,6 g Va i 70 ml acetone dryppes under omrøring 2,6 ml 8 N chromsyreopløsning (Jones' reagens), efterrøres i 20 minutter, fortyndes med 100 ml vand og ekstraheres med methylenchlorid. Efter vaskning til neutral reaktion med halvmættet kogesaltopløsning afdestilleres methylen= chloridet i vakuum ved 20°C. Oxidationsproduktet (3,51 g, 98%) behandles i 60 ml methanol med 600 mg natriumethylat og omrøres under argon i 3 timer ved stuetemperatur. Derpå tilsættes 60 ml mættet natriumdihydrogenphosphatopløsning, afdestilleres methanol i vakuum og ekstraheres resten med methylenchlorid. Efter afdampning af opløsningsmidlet fås 3 g (95% af det teoretiske udbytte) farveløs olie.
IR (film): 1705 (c = 0), 1620 og 1595 cm"1 (aromat). - UV: max 280 nm (ε = 1790), 272 (2050), 216 (8250). - NMR (CDC13): δ = 1,03 ppm (s,3H,CH3), 1,16 (s,9H,CH3), 3,46 (t,J = 8Hz,1H ,CH0R), 3,81 (s,3H,CHo0). - CD (dioxan): 300 (Δε + 1,44), 295 (+ 1,50).
r j max C23H34°3 (358'5) · Beregnet C 77,05, H 9,56 .
Fundet C 77,21, H 9,61.
Den videre forarbejdning af forbindelserne med formlen VI til farmakologisk virksomme steroidforbindelser belyses nærmere ved eksemplet på fremstillingen af østradiol (X) ud fra forbindelsen med formlen VI med R1 = CH3, R2og R3= H, R4 = OCH3, n = 1, og X' = CHOC(CH3)3:
Til den til 10°C afkølede opløsning af 3,4 g 3-methoxy-173-tert.-butoxy-9,10-seco-l,3,5(10)-østratrien-9-on [forbindelse med den almene formel VI med R1 = CH3, R2 og R3 = H, R4 = -OCH3, n = 1, og X' = CHOC(CH3)3] i 70 ml methanol dryppes i løbet af 10 minutter 7 ml 10 N HCl. Efter en times forløb begynder cykliserings-produktet VII at fælde ud. Efter yderligere 6 timer ved stuetemperatur og en time ved 10°C frafilterres det krystallinske bundfald, vaskes med en ringe mængde kold methanol, og der fås 2,63 g (82%) 3-methoxy-173-tert .-butoxy-1,3,5 (10) ,9 (11)-østratetraen (VII) 8 143023 t
med smeltepunkt 131-133°C (methanol). 10 g af forbindelsen VII
hydrogeneres i 200 ml eddikesyreethylester efter tilsætning af 0,7 g Pd/carbon (10%) ved normalt tryk og stuetemperatur, og der fås 7,1 g 3-methoxy-178-tert.-butoxy-østratrien(VIII) med smeltepunktet 95-96°C. I dioxan koges VIII med 4 N HC1 i 5 timer under tilbagesvaling, derpå ekstraheres med methylenchlorid og vaskes neutral med vand, og der isoleres 5,81 g østradiol-3-methyl= ether (IX). Dette råprodukt opløses i 23 ml HBr/iseddike (40%) og 6 ml vand, opvarmes i 3 timer på dampbad, røres i iskold halvmæt-tet kogesaltopløsning, ekstraheres med methylenchlorid og vaskes neutral med vand. Efter krystallisation fra methanol/tetrahydro= furan fås 3,93 g (71%) østradiol (X), smeltepunkt 175-178°C.
143023 9 0-C(CH3)3 o-c(ch3)3
VI y/ VII
0-C(CH3)3 oh CH30 CH30 VIII v J “i / / i
OH OH OH
C=CH
T_J η Γ T_] h Γ I_ ocroXaj^ x^o X Xa xb χ) H. Smith el. al., Experientia 19 (1963) side 177.
10 143023
Overføringen af Østradiolmethylether (IX) i norethisteron (Xa) eller nortestosteron (Xb) kendes og er beskrevet af L.F. Fieser og M. Fieser i bogen "Steroide" (Verlag Chemie, Weinheim/Berg-strasse, 1961), side 664 eller 641.
De følgende eksempler tjener til belysning af fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
Eksempel 1 20 g 10-t-butoxy-7aØ-methy 1-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on opløses i 250 ml absolut tetrahydrofuran. Reaktionskolben renses derpå med ar= gon. Efter tilsætning af 2,35 g natriumhydrid koges i 10 timer under tilbagesvaling, afkøles til -10°C og behandles dråbevis med en opløsning af 22,5 g3'-methoxy-l-bromacetophenon i 100 ml absolut tetrahydrofuran.
Efter en reaktionstid på 16 timer ved -10°C til 0°C afdestilleres opløsningsmidlet i vakuum og efter tilsætning af 250 ml mættet kogesaltopløsning ekstraheres med ether. Etherekstrakten vaskes, tørres og inddampes i vakuum. Resten renses ved kromatografi, omkrystalliseres fra diisopropylether, og således fås 25,1 g 3-methoxy-170-tert.-butyloxy-9,10-seco-l,3,5(10),8(14)-østratetraen-6,9-dion med smeltepunkt 75-76,5°C, [a]^ = -0,9° (chloroform; c = 1) .
Eksempel 2 •11,3 g 10-t-butoxy-7a|3-ethyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on omsættes på analog måde som beskrevet i eksempel 1 i 150 ml absolut dimeth= oxyethan med 1,3 g natriumhydrid. Under isafkøling tildryppes derpå i løbet af 10 minutter en opløsning af 3'-methoxy-l-bromacetophenon (12,4 g) i 50 ml absolut dimethoxyethan og derpå omrøres i 16 timer ved isafkøling.
Oparbejdningen og rensningen sker på den i eksempel 1 beskrevne måde, og således fås 11,9 g 3-methoxy-170-tert.-butyloxy-18-methyl-9,10-seco-1,3,5(10),8(14)-østratetraen-6,9-dion som en farveløs olie. IR-bånd ved 5,96 y og 6,05 y, [a]^ = -0,2° (chloroform; c = 1) .
11 U3023
Eksempel 3 5,3 g 13-t-butoxy-7a3-methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on omsættes med natriumhydrid i tetrahydrofuran og derpå med u)-bromaceto= phenon på analog måde som beskrevet i eksempel 1. Efter oparbejdning, rensning ved kromatografi og omkrystallisation fra diisopropyl= ether fås 5,85 g 173 -tert.-butyloxy-9,10-seco-l,3,5 (10),8(14)-østratetraen-6,9-dion med smeltepunkt 86-87,5°C, [a]^ = -0,5° (chloroform; c = 1).
Eksempel 4 10 g 13-hydroxy-7a3-methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on opløses i 100 ml absolut dimethoxyethan og 6 g friskdestilleret ethylvinyl® ether, og 10 mg p-toluensulfonsyre tilsættes, og blandingen omrøres derpå 1 time ved stuetemperatur.
Derpå afdestilleres overskud af ethylvinylether i vakuum, og der tilsættes 1,7 g natriumhydrid. Efter en reaktionstid på 15 timer ved 70°C afkøles til -5°C og i løbet af 20 minutter tildryppes en opløsning af 16,5 g 3'-methoxy-l-bromacetophenon i 50 ml absolut dimethoxyethan. Efter en reaktionstid på 16 timer ved isafkøling syrnes forsigtigt med 1 N saltsyre til pH-værdi 3 og omrøres i 30 minutter ved stuetemperatur .
Det efter sædvanlig oparbejdning fremstillede lysebrune råprodukt bliver til rensning kromatograferet på en kieselgelsøjle ,og således fås 15,8 g 173~hydroxy-3-methoxy-9,10-seco-l,3,5(10),8(14)-østra® tetraen-6,9-dion som en farveløs olie. IR-bånd ved 5,95yog 6,02 y, [a]^1 = +13,5° (chloroform; c = 1).
Eksempel 5 4,6 g 13-hydroxy-7a3-ethyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on bliver i 60 ml absolut dimethoxyethan på analog måde med den i eksempel 4 beskrevne måde først omsat med vinylethylether og derpå med natri= umhydrid. Derpå tildryppes ved isafkøling og under omrøring 7,9 g 31-methoxy-l-bromacetophenon i 30 ml absolut dimethoxyethan i løbet af 10 minutter, og blandingen henstår i 16 timer under isafkøling. Derpå syrnes med 1 N saltsyre til pH-værdi 3, blandingen oparbejdes som beskrevet i eksempel 4, og således fås 6,1 g 173-hydroxy-3- 12 143023 methoxy-18-methyl-9,10-seco-l,3,5(10),8(14)-østratetraen-6,9-dion som en farveløs olie. IR-bånd ved 5,96 μ og 6,04 μ , [a]= +9,2° (chloroform; c = 1).
Eksempel 6 10 g 3-methoxy-17(3-tert .-butyloxy-9 ,10-seco-l,3,5 (10) ,8 (14)-østra= tetraen-6,9-dion opløses i 100 ml absolut methanol og 10 ml ortho= myresyretrimethylester, og opløsningen afkøles til 0°C. Derpå tilsættes 50 mg p-toluensulfonsyre, og der omrøres i 20 timer under isafkøling. Derpå hældes i 500 ml fortyndet natriumhydrogencarbonat-opløsning og ekstraheres med ether. Etherfasen vaskes, tørres og inddampes i vakuum. Således fås 12,3 g 3,6,6-trimethoxy-170-tert.-butyloxy-9,10-seco-l,3,5(10),8(14)-østratetraen-9-on som en farveløs olie. IR-bånd ved 6,04 μ, intet bånd ved 5,96 μ.
Eksempel 7 a) 10 g Ιβ-tert. -butyloxy-7a(3-methy 1 -5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on omsættes på analog måde med den i eksempel 1 beskrevne måde med 12 g 3',5'-dimethoxy-l-bromacetophenon og oparbejdes.
Efter omkrystallisation fra acetone/hexan fås 13,8 g l,3-dimeth= oxy-173~tert.-butyloxy-9,10-seco-l,3,5(10),8(14)-østratetraen-6,9-dion med smeltepunkt 56,0-60,5°C. [a]p® = “2,8° (chlor= oform; c = 1%).
'b) 10 g 1,3-dimethoxy-173-tert.-butyloxy-9,10-seco-l,3,5(10),8(14)-østratetraen-6,9-dion ketaliseres under de i eksempel 6 beskrevne betingelser med methanol, og der fås 10,3 g 1,3,6,6-tetra= methoxy-17&-tert.-butyloxy-9,10-seco-l,3,5(10),8(14)-østrate= traen-9-on som en glasagtig størknet masse. [a]p = -2,3° (chloroform; c = 1%).
Claims (1)
13 143023 Eksempel 8 5. l|3-tert-butyloxy-7aP-methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on omsættes på analog måde med den i eksempel 1 beskrevne måde med 6 g 3',4'-dimethoxy-l-brom-acetophenon, oparbejdes og således fås 6,4 g 2^31 -dimethoxy-17P-tert-butyloxy-9,10-seco-l ,3,5(10),8(14) -østra= tetraen-6,9-dion som en olie. [a]^= -0,9° (chloroform; c = 1%). Eksempel 9 a) 6 g 8a|3-methyl-3,4,8,8a-tetrahydro-l,6 [2H,7H]-naphthalendion opløses i 100 ml benzen og opvarmes med 12 g neopentylglycol og 20 mg p-toluensulfonsyre i 45 minutter under tilbagesvaling, hvorved det dannede vand skilles fra. Efter kromatografi på kiselgel fås 1,8 g 1,1-(2 ' ,2'-dimethylpropylendioxy)-8a|3-methyl- 1,2,3,4,8,8a-hexahydro-6[7H]-naphthalenon, smeltepunkt 98-101°C. b) 4,8 g 1,1-(2' ,2 '-dimethylpropylendioxy)-8a(3-methyl-l ,2,3,4,8,8a-hexahydro-6[7H]-naphthalenon omsættes på analog måde med den i eksempel 1 beskrevne måde med 5,2 g 3'-methoxy-l-bromaceto= phenon, oparbejdes, og der fås 4,9 g rac-3-methoxy-17a,17a-(2',2'-dimethylpropylendioxy)-9,10-seco-D-homo-l,3,5(10),8(14)-østra= tetraen-6,9-dion med smeltepunkt 83-84,5°C (fra methanol/diethyl= ether). Patentkrav . Fremgangsmåde til fremstilling af 9,10-seco-østranderivater med den almene formel I R1 R2 I iC%)n {I)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2253089 | 1972-10-25 | ||
| DE2253089A DE2253089C2 (de) | 1972-10-25 | 1972-10-25 | 9-Oxo-9,10,seco-östran-Derivate und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und von 9-Oxo-D-homo-9,10-seco-östran-Derivaten |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK143023B true DK143023B (da) | 1981-03-16 |
| DK143023C DK143023C (da) | 1981-10-12 |
Family
ID=5860375
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK547073A DK143023C (da) | 1972-10-25 | 1973-10-09 | Fremgangsmaade til fremstilling af 9,10-seco-oestranderivater |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3890391A (da) |
| JP (1) | JPS4980055A (da) |
| AR (1) | AR199800A1 (da) |
| AT (1) | AT326842B (da) |
| BE (1) | BE806516A (da) |
| CA (1) | CA1030151A (da) |
| CH (1) | CH586172A5 (da) |
| CS (1) | CS165964B2 (da) |
| DD (1) | DD107913A5 (da) |
| DE (1) | DE2253089C2 (da) |
| DK (1) | DK143023C (da) |
| ES (1) | ES419768A1 (da) |
| FR (1) | FR2204624B1 (da) |
| GB (1) | GB1450781A (da) |
| HU (1) | HU167876B (da) |
| IE (1) | IE38398B1 (da) |
| IL (1) | IL43478A (da) |
| NL (1) | NL7314655A (da) |
| SE (1) | SE395007B (da) |
| ZA (1) | ZA738274B (da) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4044004A (en) * | 1968-11-22 | 1977-08-23 | Hoffmann-La Roche Inc. | Total steroid synthesis employing substituted isoxazole derivatives |
| US4051188A (en) * | 1971-12-24 | 1977-09-27 | Schering Aktiengesellschaft | Novel bicycloalkane derivatives and the production thereof |
| DE2832606A1 (de) * | 1978-07-21 | 1980-01-31 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung von 7 alpha -methyl-oestrogenen |
| EP0216614A3 (en) * | 1985-09-19 | 1988-06-08 | The University Of Sheffield | Synthesis of steroids and intermediates therof |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1062626A (en) * | 1962-11-08 | 1967-03-22 | John Stanley Whitehurst | Synthesis of í¸s,14-bisdehydrooestrone 3-ethers and intermediates therefor |
| US3647821A (en) * | 1970-06-17 | 1972-03-07 | American Cyanamid Co | Substituted naphthofuran compounds |
-
1972
- 1972-10-25 DE DE2253089A patent/DE2253089C2/de not_active Expired
-
1973
- 1973-10-09 DK DK547073A patent/DK143023C/da not_active IP Right Cessation
- 1973-10-18 ES ES419768A patent/ES419768A1/es not_active Expired
- 1973-10-22 GB GB4910373A patent/GB1450781A/en not_active Expired
- 1973-10-23 AT AT896173A patent/AT326842B/de not_active IP Right Cessation
- 1973-10-23 IE IE1891/73A patent/IE38398B1/xx unknown
- 1973-10-23 DD DD174232A patent/DD107913A5/xx unknown
- 1973-10-24 SE SE7314433A patent/SE395007B/xx unknown
- 1973-10-24 IL IL43478A patent/IL43478A/en unknown
- 1973-10-24 CS CS7340A patent/CS165964B2/cs unknown
- 1973-10-24 HU HU73SCHE448A patent/HU167876B/hu unknown
- 1973-10-24 US US409235A patent/US3890391A/en not_active Expired - Lifetime
- 1973-10-25 JP JP48120369A patent/JPS4980055A/ja active Pending
- 1973-10-25 BE BE137066A patent/BE806516A/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-10-25 ZA ZA738274A patent/ZA738274B/xx unknown
- 1973-10-25 FR FR7338042A patent/FR2204624B1/fr not_active Expired
- 1973-10-25 CH CH1507873A patent/CH586172A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-10-25 CA CA184,237A patent/CA1030151A/en not_active Expired
- 1973-10-25 NL NL7314655A patent/NL7314655A/xx not_active Application Discontinuation
- 1973-10-26 AR AR250732A patent/AR199800A1/es active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2204624A1 (da) | 1974-05-24 |
| DE2253089A1 (de) | 1974-05-16 |
| CH586172A5 (da) | 1977-03-31 |
| NL7314655A (da) | 1974-04-29 |
| DK143023C (da) | 1981-10-12 |
| AR199800A1 (es) | 1974-09-30 |
| CS165964B2 (da) | 1975-12-22 |
| AU6150773A (en) | 1975-04-17 |
| AT326842B (de) | 1975-12-29 |
| ES419768A1 (es) | 1976-03-01 |
| IL43478A (en) | 1977-05-31 |
| GB1450781A (en) | 1976-09-29 |
| FR2204624B1 (da) | 1977-08-12 |
| CA1030151A (en) | 1978-04-25 |
| HU167876B (en) | 1975-12-29 |
| IE38398L (en) | 1974-04-25 |
| ZA738274B (en) | 1974-09-25 |
| US3890391A (en) | 1975-06-17 |
| BE806516A (fr) | 1974-04-25 |
| SE395007B (sv) | 1977-07-25 |
| DD107913A5 (da) | 1974-08-20 |
| JPS4980055A (da) | 1974-08-02 |
| DE2253089C2 (de) | 1983-01-13 |
| IL43478A0 (en) | 1974-01-14 |
| ATA896173A (de) | 1975-03-15 |
| IE38398B1 (en) | 1978-03-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK175438B1 (da) | 9-alfa-hydroxy-steroider, fremgangsmåde til deres fremstilling og fremgangsmåde til fremstillingen af de tilsvarende 9(11)-dehydro-derivater | |
| US3822254A (en) | Synthesis of 25-hydroxycholesterol | |
| US4122092A (en) | Total synthesis of (±)-picropodophyllone and (±)-4'-demethylpicropodophyllone | |
| DK143023B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 9,10-secooestranderivater | |
| DK162448B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 17beta-hydroxy-3-oxo-17alfa-pregn-4-en-21-carboxylsyre delta-lacton eller 17beta-hydroxy-3-oxo-17alfa-pregna-4,6-dien-21-carboxylsyre delta-lacton | |
| US4400524A (en) | Grignard reagents prepared from 5-halopentan-2-one propylene ketals | |
| US4044004A (en) | Total steroid synthesis employing substituted isoxazole derivatives | |
| US3210388A (en) | 13alpha-fluoro-17beta-methyl-18-nor steroids | |
| US4057561A (en) | D-Homo-19-norsteroids | |
| US3673180A (en) | 19-nor-6,6-ethylene-20-spiroxenes | |
| NO163068B (no) | Bygningskonstruksjon. | |
| US9012667B2 (en) | Process for introducing a double bond into position 15, 16 of a steroid | |
| US3117979A (en) | Esters of 10beta-substituted 4, 5-seco-delta9(11)-19-nor-androstene-17beta-ol-3, 5-dines, intermediates and process | |
| US4331802A (en) | Organometallic reagents and their use in the synthesis of cardenolides and isocardenolides | |
| US3954980A (en) | Chemical compounds | |
| US3284505A (en) | 19-nor-b-nortestosterones | |
| Vingiello et al. | 7-Phenyldibenz [a, h] anthracene and Benzo [e] naphtho [1, 2-b] pyrene1, 2 | |
| US4595767A (en) | 1,4-benzodioxine and 1,4-benzodioxine derivatives and production thereof | |
| NO780867L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av steroid-spiro-oxazolidion-derivater | |
| Letrouneux et al. | Acid-catalyzed rearrangement of 20-vinylpregn-5-ene-3. beta., 20-diol 3-acetate | |
| CA2427632C (en) | Process for the production of 4-(17.alpha.-substituted-3-oxoestra-4,9-dien-11.beta.-yl)benzaldehyde-(1e or 1z)-oximes | |
| NO124688B (da) | ||
| US3998847A (en) | 9,10-secoestrane derivatives and their production | |
| US3965124A (en) | 6,9-Oxido-9,10-secoestrane derivatives and method of synthesis | |
| US3985771A (en) | Total steroid synthesis employing substituted isoxazole derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |