DK142844B - Analogifremgangsmåde til fremstilling af substituerede N-(2-pyrrolidylmethyl)-benzamidderivater. - Google Patents

Description

(sjltj OD FREMLÆGGELSESSKRIFT *\k2Qkk DANMARK i5D int.cj.3 c 07 d 207/09 §(21) Ansøgning nr. 4l41/69 (22) Indleveret den 31 · jul. 1 9^9 (24) Løbedag 31 · Jul* 1 9&9 (44) Ansøgningen fremlagt og βι fremlaeggelsesskriftet offentliggjort den 7· ISD. lyoi

DIREKTORATET FOR

PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET (30) Prioritet begæret fra den

1. aug. 1968, 161593, FR 29· okt. 1968, 171761, FR

(71) SOGIETE D'ETUDES SCIENTIFIQUES ET INDUSTRIELLES DE L'ILE-DE-FRANCE, 46, Boulevard de Latour Maubourg, 75 Paris 70, FR.

(72) Opfinder: Michel Leon Thominet, 82, Rue Bonaparte, 75 Paris 6eme, FR.

(74) Fuldmægtig under sagens behandling:

Ingeniørfirmaet Hoftnan-Bang & Bout ard._ (54) Analogifremgangsmåde til fremstilling af substituerede N-(2-pyrro= li dylmethyl)-benzamidderIvater.

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte N-(2-pyrrolidylmethyl)-benza-midderivater med den i kravets indledning anførte almene formel.

Opfindelsen omfatter endvidere fremstilling af syreadditionssalte af de ovenfor beskrevne baser ved omsætning af disse med en mineralsyre, f.eks. saltsyre, citronsyre, vinsyre, mælkesyre og eddikesyre, eller fremstilling af kvaternære ammoniumsalte ved' omsætning af de beskrevne baser med et alifatisk eller a-romatisk alkyleringsmiddel, som f.eks. methylchlorid, methyl-bromid, dimethylsulfat og methyl-p-toluensulfonat, eller fremstilling af de optisk aktive isomere af forbindelserne ud fra de tilsvarende optisk aktive udgangsforbindelser eller ved op- 2 1428Λ4 deling af de racemiske forbindelser i de optisk aktive isomere.

Fra beskrivelsen til dansk patentansøgning nr. 142/65* jfr. dansk patenskrift nr. 124 402, kendes strukturelt nærtstående forbindelser, der væsentligst afviger fra de her omhandlede ved ikke at have en methyl- eller hydroxygruppe i 4-stillingen i benzendelen, Disse forbindelser har en udtalt antiemetisk virkning.

De ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser har en antiemetisk virkning, der er på højde med de kendte forbindelsers, men udmærker sig ved en lavere toxicitet som påvist nedenfor.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen, der er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del anførte, illustreres ved følgende eksempler, hvor de første trin viser fremstillingen af de som udgangsmaterialer anvendte benzoesyrer.

EKSEMPEL 1 U-(1-ethyl-2-pyrrolidylmethyl)-2-methoxy-4--methyl-5-chlorbenzamid Trin A: 2-hydroxy-4-methyl-5-chloracetophenon 194 g (1 mol) 2-ehlor-5-acetoxytoluen og 150 g vandfrit aluminium-chlorid hældes i en 1 1 rundbundet kolbe. Temperaturen stiger voldsomt, og der dannes et pastaagtigt materiale. Blandingen opvarmes til 120° C i 1 time og 30 minutter. Derpå afkøles blandingen, og der tilsættes 500 ml varmt vand i små portioner. Blandingen gøres sur med saltsyre, hvorved der dannes en gullig olie, som fradekanteres og ekstraheres med methylenohlorid. Den organiske opløsning vaskes med fortyndet saltsyre og tørres over calciumchlorid. Methylenohlorid fjernes i vakuum, og inddamp-ningsresten destilleres. Der isoleres 173 g 2-hydroxy-4-methyl- 5-chloracetophenon (udbytte: 72 c/o).

Trin B: 2-methoxy-4-methyl-5-chloracetophenon 153 g (0,82 mol) 2-hydroxy-4-methyl-5-ehloraeetophenon og 600 ml acetone anbringes i en 2 1 rundbundet kolbe, der er forsynet med 3 U2844 omrører, tilbagesraler og termometer. Blandingen opvarmes til 40° C, og 103 g (0,82 mol) dimethylsulfat og 115 g kalium-carbonat tilsættes. Blandingen koges under tilbagesvaling i 2 timer, hvorpå acetonen fjernes. Blandingen fortyndes med 1 1/2 1 vand. Det dannede 2-methoxy-4-methyl-5-chloracetophenon krystalliserer ud, tørres uden opvarmning og vaskes med vand. Der isoleres 107 g af produktet (udbytte: 64 %). (Smeltepunkt: 80 - 81° C).

Trin 0: 2-methoxy-4-methyl-5-chlorbenzoeByre 450 ml 30 io natriumhydroxid og 1800 ml vand anbringes i en 5 1 rund-bundet kolbe. Blandingen afkøles til 0° 0, og 118 g chlor tille des. Det i trin B isolerede produkt tilsættes derpå i små portioner. Der foretages derpå en opvarmning til 60° C, og denne temperatur holdes i 1 time. Blandingen går i opløsning, hvorefter den dannede benzoesyres natriumsalt fælder ud. Dette opløses påny i 3 1/2 1 varmt vand. Opløsningen behandles med benkul, og den dannede 2-methoxy-4-methyl-5-chlorbenzoesyre bundfældes ved tilsætning af fortyndet saltsyre. Det dannede bundfald tørres uden opvarmning, vaskes med vand og tørres. Der isoleres 62 g produkt (udbytte: 69 %). (Smeltepunkt: 133 - 134° C).

Trin D: 2-methoxy-4-methyl-5-chlorbenzoylchlorid 87 g thionylchlorid og ca. 31 g 2-methoxy-4-methyl-5-chlorbenzoe-syre anbringes i en 500 ml rundbundet kolbe, der er forsynet med tilbagesvaler, hvorefter der opvarmes på vandbad ved 30° C. Blandingen går praktisk taget øjeblikkeligt i opløsning, hvorefter der atter sker en udfældning. Derpå tilsættes 31 g syre. Der opnås et tykt, lyserødt bundfald. Der tilsættes nu 41 g thionylchlorid, hvorefter der opvarmes til 50 - 55° C. Efter 3/4 time ved denne temperatur, hvor der stadig er uopløst stof tilbage, hæves temperaturen, indtil alt stof er opløst. (70 - 75° C).

Overskud af thionylchlorid fjernes derpå i vakuum på et vandbad.

Der isoleres 79 g (udbytte: 99 1°) 2-methoxy-4-methyl-5-chlor- benzoylchlorid (106 - 107° C).

Trin E: N-(1-ethyl-2-pyrrolidylmethyl)-2-methoxy-4-methyl-5- chlorbenzamid 46 g (0,36 mol) 1-ethyl-2-aminomethylpyrrolidin og 45 ml methyl- 4 142844 e thy licet on anbringes i en 1 liter rundbundet kolbe, der er forsynet med omrører, termometer og skilletragt. Idet man holder blandingens temperatur på ca. 5° C, tilsætter man dråbevis 79 g (0,36 mol) 2-methoxy-4-methyl-5-chlorbenzoylchlorid, opløst i 400 ml methylethylketon. Tilsætningen tager ca. 1 time. Herefter indtræder der en bundfældning af F-(1-ethyl-2-pyrrolidylme-thyl)-2-methoxy-4-methyl-5-chlorbenzamid, hydrochlorid, som tørres uden opvarmning, vaskes på et filter med methylethylketon og lufttørres. Der isoleres 114 g (udbytte: 91%) produkt i form af hvide krystaller (smeltepunkt: 162 - 163° C).

EKSEMPEL 2 H-(1-ethyl-2-pyrrolidylmethyl)-2-methoxy-4-hydroxy-5-chlorbenzamid Trin A: methyl-2-hydroxy-4-benzylbenzoat 251 g (1,5 mol) methyl-2,4-dihydroxybenzoat og 1100 ml acetone anbringes i en 3 1 rundbundet kolbe, der er forsynet med tætsluttende omrører, tilbagesvaler og termometer. Til den fremkomne opløsning sættes 20 g benzylchlorid. Der opvarmes til 40° 0, hvorpå der langsomt tilsættes 220 g kaliumcarbonat. Der sker en ringe stigning i temperaturen til 52° C. Derpå tilsættes 21 g natriumiodid. Herefter koges blandingen under tilbagesvaling i 13 timer og 30 minutter.

Efter endt reaktion afdestilleres 800 ml acetone, og resten opløses i 3 1/2 1 vand. Mineralsaltene opløses, og det benzylerede derivat bundfældes. Det tørres uden opvarmning, vaskes med vand og tørres. Der isoleres 382 g (udbytte: 99 f°) methyl-2-hydroxy- 4-benzyloxybenzoat (smeltepunkt 103° 0) .

Trin B: methyl-2-methoxy-4-benzyloxybenzoat 299 g (1,2 mol) methyl-2-hydroxy-4-benzyloxybenzoat opløses i 800 ml varm acetone i en 3 1 rundbundet kolbe, der er forsynet med tætsluttende omrører, tilbagesvaler og termometer. Derpå tilsættes 190 g dimethylsulfat , 192 g kaliumcarbonat og 17 g natriumiodid. Der koges herefter under tilbagesvaling, indtil 0,2 ml af den klare opløsning, fortyndet med 2 ml alkohol, kun giver ringe eller slet ingen farvereaktion med et spor af ferrichlorid. Reaktionen tager 4 timer.

5 142844

Der afdestilleres derpå 600 ml acetone, og inddampningsresten opløses i 2 1 vand. Mineralsaltene går i opløsning, og den methyle-rede ester krystalliserer ud. Den tørres uden opvarmning, vaskes med vand og tørres. Der isoleres 283 g (udbytte: 90 $>) methyl- 2-methoxy~4-benzyloxybenzoat (smeltepunkt: 91° C),

Trin 0: methyl-2-methoxy-4-hydroxybenzoat

Det i trin B isolerede produkt hydrogeneres i alkoholisk medium med Raney-nikkel som katalysator i en autoklav. Hydrogeneringen udføres ved 50° C og tager 2 timer og 30 minutter. Ler foretages en afkøling, og nikkelpulveret tørres uden opvarmning, hvorefter alkoholen fjernes i vakuum. Let dannede methyl-2-methoxy-4-hydi*oxy-benzoat krystalliserer ud og benyttes direkte i det følgende trin.

Trin D: methyl-2-methoxy-4-h.ydroxy-5-ohlorbenzoat 55 g (0,3 mol) methyl-2-methoxy-4-hydroxybenzoat og 300 ml eddikesyre hældes i en 1 1 rundbundet kolbe, der er forsynet med omrører og termometer. Der opvarmes til 60 - 70° C for at bringe stofferne i opløsning, hvorpå der afkøles til 35° C. Esteren re-krystalliserer. 40 g chlorsuccinimid tilsættes portionsvis, hvorpå der opvarmes til 30 - 55° C. Stoffet går fuldstændigt i opløsning, hvorefter den chlorerede ester krystalliserer ud. Blandingen holdes i ca. 20 timer på 50 - 55° C. Der forbliver kun spor af chlorsuccinimid i opløsning. Der afkøles og tilsættes 3 1 vand, hvorpå det udfældede stof tørres uden opvarmning, vaskes med vand og tørres. Der isoleres 59 g (udbytte: 90 $) methyl-2-methoxy-4-hydroxy-5-chlorbenzoat.

Trin E: N-(1-ethyl-2-pyrrolidylmethyl)-2-methoxy-4-hydroxy-5- chlorbenzamid 57 g (0,25 mol) methyl-2-methoxy-4-hydroxy-5-chlorbenzoat, 200 ml xylen og 67 g (0,26 mol x 2) 1-ethyl-2-aminomethylpyrrolidin hældes i en 500 ml rundbundet kolbe, der er forsynet med en 40 cm Vigreux-kolonne. Blandingen opløses fuldstændigt, hvorpå der sker en ringe rekrystallisation. Derpå foretages en opvarmning, og det dannede methylalkohol afdestilleres langsomt ved 64° C som en azeotrop med xylen. På 1 time afdestilleres 12 ml af 6 142844 azeotropblandingen, hvorpå der afdestilleres lidt xylen ved 130° C i yderligere 1 time. her opnås alt ialt 47 ml destillat, som indeholder 9 El alkohol. Overskud af xylen og amin afdestilleres derpå i vakuum. Der isoleres 139 g af en brunlig væske.

Det isolerede produkt opløses igen i 150 ml varmt vand og gøres surt med 65 ml koncentreret HC1. Hydrochloridet udkrystalliserer ved afkøling. Det tørres uden opvarmning ved ca. 10° 0 og vaskes med 30 ml iskoldt vand. Der isoleres 80 g (udbytte: 98 f>) U-(1-ethyl-2-pyrrolidylmethyl)-2-methoxy-4-hydroxy-5-chlorbenz a-mid, hydrochlorid (smeltepunkt: 207 - 208°C).

EKSEMPEL 3 Hø.iredren'ende H-( 1 -ethvl-2-pvrrolidvlmethvl)-2-methoxv-4-hvdroxy- 5-chlorbenzamid

Trin A - D gennemføres som beskrevet i eksempel 2,

Trin E: 40 g (0,184 mol) methyl-2-methoxy-4-hydroxy-5-chlorbenzoat, 160 ml xylen og 35 1/2 g højredrejende 1-ethyl-2-aminomethylpyrrolidin anbringes i en 500 ml rundbundet kolbe, der er forsynet med en 40 cm Vigreux-kolonne, og opvarmes langsomt. Alt går i opløsning, så snart opvarmningen begynder. Den dannede methylalkohol afdestilleres derpå i form af methanol-xylen-azeotropen ved 61 - 63° C. Ved reaktionens afslutning afdestilleres lidt xylen. I løbet af 90 minutter afdestilleres 40 ml, indeholdende 7 ml methylalkohol. Overskud af xylen og amin afdestilleres derpå i vakuum. Inddamp-ningsresten er et fast stof. Den opløses i 300 ml vand, tørres uden opvarmning, vaskes, indtil den er neutral med phenolphthalein, og tørres ved 60° 0. Der isoleres 58 g (udbytte: 100 %) N-(l-ethyl-2-pyrrolidylmethyl)-4-hydroxy-5-chlorbenzamid som base, hvorpå det omdannes til hydrochloridet. Basen opløses derfor i 200 ml absolut alkohol, og der tilsættes en alkoholisk opløsning af 14,5 ml koncentreret saltsyre i 40 ml alkohol. Hydrochloridet krystalliserer ud og tørres uden opvarmning, vaskes med alkohol og lufttørres. Det er et hvidt fast stof (smp: 228° C; [a]^ = 7 U2844 +S° (5 $> vand)).

EKSEMPEL 4

Venstredrejende N-(1 -ethyl-2-pvrrolidylmethyl) -2-methoxy-4-hydroxy- 5-chlorbenzamid

Trin A - D gennemføres som beskrevet i eksempel 2.

Trin E: 32 g (0,15 mol)methyl-2-methoxy-4-hydroxy-5-chlorbenzoat, 120 ml xylen og 23 g venstredrejende 1-ethyl-2-aminomethylpyrrolidin anbringes i en 500 ml rundbundet kolbe, der er forsynet med en 40 cm Vigreux-kolonne, og opvarmes derpå langsomt. Blandingen går i opløsning. Den dannede methylalkohol afdestilleres derpå i løbet af ca. 1 time i form af en methanol-xylen-azeotrop ved 60 - 62° C.

Ved reaktionens afslutning afdestilleres yderligere 10 ml xylen ved 135° C. 5 ml af de teoretiske 6 ml alkohol findes i destillatet.

Overskud af xylen og amin afdestilleres i vakuum. Den faste ind-dampningsrest opløses i 600 ml vand, tørres uden opvarmning, vaskes, indtil den er neutral, med phenolphthalein og tørres ved 45° C. Dette produkt opløses i 130 ml abBolut alkohol, og der tilsættes 4,9 g tørt hydrogenchlorid, opløst i 30 ml alkohol plus 4 ml vand. Det dannede venstredrejende N-(l»ethyl-2-pyrrolidylmethyl)-2-methoxy-4-hydroxy-5-chlorbenzamid.,hydrochlorid krystalliserer ud, tørres uden opvarmning og vaskes med alkohol,

Der isoleres 44 g af et hvidt fast stof (udbytte: 89 #) (smeltepunkt: 217 - 220° C); [α]Β = -8° (5 # vand).

EKSEMPEL 5 N-(1*ethyl-2-pyrrolidylmethyl)-2-methoxy-4-hydroxy-5-chlorbenzamid .

brommethylat 55 g (0,175 mol)N-(1-ethyl-2-pyrrolidylmethyl)-2-methoxy-4-hydroxy- 5-chlorbenzamid fremstillet som beskrevet i eksempel 2 opløses i 165 ml varm absolut alkohol, hvorpå den dannede opløsning afkøles.

18 g methylbromid tilsættes, og reaktionen får lov at løbe i 84 timer. Efter denne tid findes 0,158 mol 8 142844

Br“ i opløsningen. Nogle få geleagtige krystaller er til stede i suspension. Al alkohol afdestilleres derpå. Den isolerede inddampningsrest begynder at krystallisere ud efter 3 dages forløb. Stoffet opløses derpå i 50 ml absolut alkohol, tørres uden opvarmning, vaskes og lufttørres. Der isoleres et hvidt fast stof (smeltepunkt: 185 - 186° C), bestående af N-(l-ethyl-2- pyrrolidylmethyl)-2-methoxy-4-hydroxy-5-chlorbenzamidbromethylat.

Pharmakologiske undersøgelser:

De omhandlede forbindelser har været underkastet pharmakologiske og kliniske undersøgelser dels for at vise, at de ikke er toxiske, dels for at vise, at de har antiemetisk aktivitet.

Den akutte toxicitetsgrad, som er blevet undersøgt på mus, har vist, at de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser har en toxicitet, som til fulde er forenelig med terapeutisk praksis..

Dette fremgår af følgende tabel: forbindelse DI^q ^ ^s/^-g ^ forbindelsen som base oral intravenøs intraperi- sub- _________ tone al_ cut an N-(1-ethyl-2-pyrrolidyl- 302- 29,5 - 102 - 201 - methyl)-2~methoxy-4-methyl- 322 28,6 107 204 5-chlorbenzamid

Raeemisk N-(1-ethyl-2-pyr- 886- " rolidylmethyl)-2-methoxy- 931 143 - 2019 - 448 - 4- hydroxy-5-ehlorbenzamid 139 280 470 Højredrejende N-(l-ethyl- 2-pyrrolidylmethyl)-2-methoxy-4-hydroxy-5- 113 - chlorbenzamid 122

Tenstredrejende N-(l-ethyl- 2-pyrrolidylmethyl)-2-methoxy-4- 140 - hydroxy-5-chlorbenzamid 144 N-(1-ethyl-2-pyrrolidyl- methyl)-2-methoxy-4-hydroxy- 60 - 5- chlorbenzamidbrommethylat 61,5 N- (l-ethyl-2-pyrrolidylmethyl)- 2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamid 152 (dansk patent nr. 124 402) j_ 9 142844

Den antiemetiske virkning af disse forbindelser på opkastningscentrene er blevet undersøgt på hunde ved hjælp af apomorphin under anvendelse af CHEN- og ENSOR-metoden, som angivet af DUCROT og P, DECOURT. Der anvendtes grupper på 4 hunde,

Apomorphin indgaves subcutant i en dosis på 0,10 mg/kg. De forbindelser, der skulle undersøges, indgaves ligeledes subcutant 30 minutter tidligere. Man talte antallet af opkastningsforsøg i løbet af de 30 minutter, der fulgte apomorphininjektionen.

Følgende tabel er et udsnit af de eksperimentelle resultater, der er opnået med nogle af de ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede forbindelser: V· ,olBeskyttelsesgrad med en Forbindelser dosle pS 250/Ug/kg (base) W—(1-ethyl-2-pyrrolidylmethyl)- 2-methoxy-4-methyl-5-chlor- benzamid 100 ψ

Racemisk R-(1-ethyl-2-pyrrolidylme-thyl)-2-methoxy-4-hydroxy-5- ehlorbenzamid 100 % Højredrejende N-(1-ethyl-2-pyrrolidylmethyl)-2-methoxy-4- hydroxy-5-chlorbenzamid 100 $

Venstredrejende N-(1-ethyl~2-pyrrolidylmethyl)-2-methoxy-4- hydroxy-5-chlorbenzamid 100 I forhold til den fra dansk patentskrift nr. 124 402 kendte forbindelse, der kun afviger fra de her omhandlede forbindelser, hvor R= °S Y = Cl, ved at X = NH2, og som påvist ovenfor har en væsentligt lavere LD^q, udmærker de omhandlede forbindelser sig ved en lavere potentialisering af barbitursyre-narkose og en lavere kata-leptisk virkning, som det ses af nedenstående tabel.

10 142844

X

tests ” ~*i-- __°H CH3

Kataleptisk virkning (S.C.) 4 2,9 1,2

Potentialis ering af 1,45 ved 1,04 ved 1,04 ved barbitursyre-narkose 20 mg/kg 100 mg/kg 40 mg/kg

De eksperimentelle resultater er blevet bekræftet ved kliniske anvendelser,hvor produkterne indgaves i form af pressede tabletter eller ampuller, indeholdende forbindelserne i form af et phar-makologisk acceptabelt salt.

Behandlingerne har ikke under kliniske forhold, der svarer til pharmakologisk anvendelse, givet anledning til nogen manifestation af medikamentintolerance. Opkastningerne ophørte hurtigt og kom ikke igen, efter at behandlingen var ophørt.