DK142412B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-methyl-2-(phenyl-oxymethyl)-5-nitro-imidazoler - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-methyl-2-(phenyl-oxymethyl)-5-nitro-imidazoler Download PDFInfo
- Publication number
- DK142412B DK142412B DK313576AA DK313576A DK142412B DK 142412 B DK142412 B DK 142412B DK 313576A A DK313576A A DK 313576AA DK 313576 A DK313576 A DK 313576A DK 142412 B DK142412 B DK 142412B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- methyl
- nitro
- imidazole
- oxymethyl
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/91—Nitro radicals
- C07D233/92—Nitro radicals attached in position 4 or 5
- C07D233/94—Nitro radicals attached in position 4 or 5 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen or sulfur atoms, attached to other ring members
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
(11) FREMLÆGGELSESSKRIFT 142412 DANMARK (si) im.ci.3 c 07 d 233/94 «(21) Ansøgning nr. 3135/76 (22) Indleveret den 9· Jul· 1976 (24) Løbedag 9. jul. 1976 (44) Ansøgningen fremlagt og fremlæggelsesskriftet offentliggjort den 27· Okt. 1 980
DIREKTORATET FOR
PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET <30> Prior,tet b·*88"*fra den
12. jul. 1975* 2531303, DE
11. feb. 1976, 2605222, DE
(71) HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT, Brueningatraese 45, D-6230 Frankfurt/Main H), DE.
(72) Opfinder: Erhardt Winkelmann, Kelkheim/Taunus, Brunhildenweg 5, DE: Wolfgang Raether, Dreieichenhain, Berliner Ring 156, DE.
(74) Fuldmægtig under sagens behandling:
Ingeniørfirmaet Budde, Schou & Co.
(5*) Analogifremgangamåde til fremstilling af 1-methyl-2-(phenyl-oxymethyl)- 5-nitro-imidazoler.
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 1-methy1-2-(phenyl-oxymethyl)--5-nitro-imidazoler med formlen I
N
f vwv**1
CH, K
3 142412 2 hvori A betyder et svovlatom eller en sulf oxidgruppe (-SO-) , R"*- be- o tyder methyl eller ethyl, og R betyder hydrogen, methyl eller halogen.
Den omhandlede fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man
a) omsætter et nitroimidazol med formlen II
-X (II) CH,
D
hvori X betyder et halogenatom, såsom fluor, chlor, brom, iod, eller en acyloxygruppe, såsom acetoxy-, propionyloxy-, butyryloxy-, benz-oyloxy-, toluyloxy-, nitrobenzoyloxy-, eller en arylsulfonyloxygruppe, såsom en benzensulfonyloxy-, toluensulfonyloxy- eller nitrobenzen-sulfonyloxygruppe, med en phenol med formlen III
Y-0_/ V- A-R1 (III) eller dens alkalimetal- eller ammoniumsalt, hvori Y betyder hydrogen, et alkalimetal, isser natrium eller kalium, eller ammonium, og A, R^ 2 og R har de ovennævnte betydninger, eller
b) methylerer eller ethylerer et nitroimidazol med formlen IV
rA /Γ~Κ I ^—CH2-0_X_S-Y (IV) n p °2N i Xr1 CH, n ? hvori Y og R har de angivne betydninger, og eventuelt oxiderer den således fremstillede sulfidforbindelse med formlen I til et sulf- oxid.
Som udgangsstoffer med formlen II kan f.eks. anvendes 1-methyl--2-ehlor-, -2-brom-, -2-iod-methyl-5-nitro-imidazol, l-methyl-2--acetyloxy-, -2-benzoyloxy-, -2-(4-nitrobenzoyloxy)- og -2-(4-toluensulfonyloxy) -methyl-5-nitro-imidazol.
, 142412 3
Udgangsstofferne med formlen II kan ifølge tysk offentliggørelsesskrift nr. 1.595·929 fremstilles ved omsætning af 1-methyl--2-hydroxymethyl-5-nitro-imidazol med thionylhalogenider eller ved omsætning med acetylbenzoyl-, 4-nitrobenzoyl- eller 4-toluensulfo- nylhalogenider eller -anhydrider.
Som udgangsstoffer med formlen III kan der f.eks. anvendes 4-methyl- og 4-ethyl-mercapto-phenol, 4-methyl- og 4-ethyl-sulfinyl--phenol, 3-methyl-, 3-fluor-, 3-chlor-, 3-brom-, 3-iod-4-methyl-, -4-ethyl-mercapto-phenol, 3-methyl-, 3-fluor-, 3-chlor-, 3-brom- og 3-iod-4-methyl-> -4-ethyl-sulfinyl-phenol.
I stedet for de frie phenoler kan ligeledes anvendes deres alkalimetalsalte eller ammoniumsalte.
Udgangsstofferne raed formlen III kan fremstilles ved omsætning af i 3-stilling tilsvarende substitueret 4-mercaptophenol med et molækvivalent dialkylsulfat i nærværelse af et molækvivalent alkali. Som dialkylsulfater anvendes dimethyl- eller -ethyl-sulfat.
Alkylsulfinylphenolerne fremstilles af alkylmercaptophenolerne ved indvirkning af et molækvivalent oxidationsmiddel. Som oxidationsmidler kan der f.eks. anvendes hydrogenperoxid eller persyrer, som f.eks. pereddikesyre, perbenzoesyre, m-ehlorperbenzoesyre, samt salpetersyre eller chromsyre.
Som udgangsstof med formlen IV kan der anvendes l-methyl-2-(4--mercaptophenyl-oxymethyl)-5-nitro-imidazol, l-methyl-2-(3-methyl--4-mercaptophenyl-oxymethyl)-5-nitro-imidazol, l-methyl-2-(3-fluor--4-mercaptophenyl-oxymethyl)-5-nitro-imidazol, l-methyl-2-(3-chlor--4-mercaptophenyl-oxymethyl)-5-nitro-imidazoler, l-methyl-2-(3-brom--4-mercaptophenyl-oxymethyl)-5-nitro-imidazol, l-methyl-2-(3-iod-4--mercaptophenyl-oxymethyl)-5-nitro-imidazol eller deres alkalimetalsalte. Da mercaptoforbindelserne i luften let oxideres til disulfider, undgår man at isolere dem. Tværtimod methyleres eller ethyleres den pågældende mercaptoforbindelse in statu nascendi til slutproduktet med formlen I.
Den ubestandige mercaptoforbindelse (formel IV, Y = hydrogen) fås ved forsæbning af den tilsvarende l-methyl-2-(4-thio-eyanatophenyl-oxymethyl)-5-nitro-imidazol ved hjælp af koncentreret svovlsyre ved stuetemperatur under nitrogenatmosfære i nærværelse af et alkyleringsmiddel, f.eks. dimethylsulfat. l-Methyl-2-(4-thio-cyanatophenyl-oxymethyl)-5-nitro-imidazol (smp. 140°C) og dets R -substitueringsprodukter fås ved omsætning af en forbindelse med formlen II med 4-thiocyanatophenol.
4 142412
Fremgangsmådevarianterne a) og b) gennemføres hensigtsmæssigt med ækvimolære mængder af de foreliggende udgangsstoffer, i tilfælde a) fortrinsvis i et opløsnings- eller fordelingsmiddel.
Fremgangsmådevariant b) gennemføres uden opløsnings- eller fordelingsmiddel. Det som reaktionspartner anvendte alkylerings-middel i overskud tjener herved som reaktionsmedium.
Til omsætningen ifølge fremgangsmådevariant a) anvendes der fortrinsvis polære opløsningsmidler, som f.eks. alkoholer, såsom methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, 2-methoxy- og 2-ethoxy-ethanol, ketoner, såsom acetone, diethylketon, methylethyl-keton, methylisobutylketon, amider, såsom dimethylformamid, dimethyl-aeetamid, N-methylpyrrolidon, tetramethylurinstof, hexamethylphosphor-syretriamid, dimethylsulfoxid, heterocycliske baser, såsom pyrldin, picolin og quinolin.
Ved anvendelse af de frie phenoler med formlen III er det an-befalelsesværdigt at anvende et syrebindende middel.
Som syrebindende midler kan der f.eks. anvendes baser, såsom triethylamin eller pyridin, samt alkalimetal- og jordalkalimetal-earbonater og -blearbonater, -hydroxider og -alkoxider, f.eks. -methoxider, -ethoxider og -butoxider.
Reaktionstemperaturerne for fremgangsmådevariant a) ligger mellem 0 og 8o°C, fortrinsvis ved stuetemperatur. Reaktionstiderne er få minutter til noqle timer.
Til omsætningerne ifølge fremgangsmådevariant b) er alkylerlngs-temperaturerne 20-80°C, fortrinsvis 20-60°C. Reaktionstiderne er . 4-18 timer.
Som alkyleringsmidler kan der f.eks. anvendes methyl- eller ethyl-halogenider, især -iodider, dimethyl- eller diethyl-sulfat, samt arylsulfonsyreestere, især 4-toluensulfonsyre-methyl- eller -ethyl-ester.
De ifølge de beskrevne fremgangsmådevarianter a) og b) fremstillede sulfider med formlen I (A = -S-) kan ved oxidation omdannes til tilsvarende sulfoxider (A = -S0-). Oxidationen gennemføres ved Indvirkning af hensigtsmæssigt et molækvivalent oxidationsmiddel.
Som oxidationsmidler kan der f.eks. anvendes hydrogenperoxid eller persyrer, som f.eks. pereddikesyre, perbenzoesyre, m-chlorperbenzoe-syre, samt salpetersyre eller chromsyre. Oxidationsreaktionen gennemføres sædvanligvis ved temperaturer mellem 0 og j50°C.
5 142412
Isoleringen af fremgangsmådeprodukterne gennemføres ifølge gængse metoder ved afdestillation af de anvendte opløsningsmidler eller fortynding af reaktionsopløsningen med vand. Eventuelt kan der foretages en rensning ved omkrystallisation fra et egnet opløsningsmiddel eller en opløsningsmiddelblanding.
De fremstillede l-methyl-2-(phenyl-oxymethyl)-5-nitro-imidazoler med formlen I egner sig til bekæmpelse af protozosygdomme hos mennesker og dyr, f.eks. sådanne som optræder ved infektioner med Trichomonas vaginalis eller Entamoeba histolytica. Endvidere er de virksomme over for bakterier og svampe. De nye fremgangs-må de produkter kan anvendes oralt eller lokalt. Den orale anvendelse sker sædvanligvis i form af tabletter eller kapsler, der pr. dagsdosis indeholder ca. 10-750 mg af det aktive stof med en sædvanlig tilsætning af fortyndingsmiddel og/eller strækkemiddel. Som enkeltdosis kan der alt efter tilfældets situation anvendes 2-100 mg aktivt stof pr. kg. legemsvægt. Til lokal anvendelse kan der anvendes geler, cremer, salver eller suppositorier.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres ved de efterfølgende fremstillingseksempler.
Fremstillingseksempler .
Eksempel 1 (Fremgangsmåde a)) 1.1 l-Methyl-2-(4-methylthiophenyl-oxymethyl)-5-nitro-imidazol
Til en opløsning af 14,0 g (0,1 mol) 4-methylmercaptophenol i 20 ml dimethylformamid sættes 12,8 g (0,1 mol) pulveriseret kalium-carbonat, og derefter tildryppes en opløsning af 17,6 g (0,1 mol) l-methyl-2-chlormethyl-5-nitro-imidazol i 40 ml dimethylformamid under omrøring ved 25°C. Den svagt eksoterme reaktion indstilles ved afkøling med isvand til maksimalt 25 C. Derpå omrøres blandingen i yderligere 1 time ved 25°C, reaktionsblandingen hældes på is, det udfældede produkt fraskilles ved sugning, vaskes med vand og omkrystalliseres fra methanol under tilsætning af carbon.
Der fås således 19*5 g (70# af det teoretiske) l-methyl-2-(4--methylthiophenyl-oxymethyl)-5-nitro-imidazol i form af lysegule krystaller med smp. ll6°C.
Ifølge den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde fremstilles: 1.2 Udfra l-methyl-2-chlormethyl-5-nitro-imidazol og 4-ethyl-mercaptophenol l-methyl-2-(4-ethylthiophenyloxymethyl)-5-nitro--imidazol med smp. 90°C.
6 142412 1.5 l-Methyl-2-(5-methyl-4- methylthiophenyl-oxymethyl)-5-nitro- imidazol
Til en opløsning af 15,4 g (0,1 mol) 5-methyl-4-methylmercapto-phenol i 50 ml dimethylformamid. sættes 15,8 g (0,1 mol) pulveriseret kaliumearbonat, og derefter tildryppes en opløsning af 17,6 g (0,1 mol) l-methyl-2-chlormethyl-5-nitro-imidazol i 40 ml dimethylformamid under omrøring ved 25°C. Den svagt eksoterme reaktion indstilles ved afkøling med isvand til maksimalt 55°C. Derpå omrøres blandingen i yderligere 1 time ved 25°C, hældes på is/vand, det udfældede produkt fraskilles ved sugning, vaskes med vand og omkrystalliseres fra methanol under tilsætning af carbon.
Der fås således 21,7 g (7^$ af det teoretiske) l-methyl-2-(5--methyl-4-methylthiophenyl-oxymethyl)-5-nitro-imidazol i form af gule krystaller med smp. 108°C.
Ifølge den her beskrevne fremgangsmåde fremstilles: 1.4 Udfra l-methyl-2-chlormethyl-5-nitro-imidazol og 3-methyl--4-ethylmercaptophenol l-methyl-2-(5-methyl-4-ethylthiophenyl-oxy-methyl)-5-nitro-imidazol med smp. 8o°C.
1.5 Ud fra l-methyl-2-chlormethyl-5-nitro-imidazol og 3-chlor--4-methylmercaptophenol l-methyl-2-(3-chlor-4-methylthiophenyl--oxymethyl)-5-nitro-imidazol med smp. 114°C.
1.6 Ud fra l-methyl-2-chlormethyl-5-nitro-imidazol og 3-chlor--4-ethylmercaptophenol l-methyl-2-(3-chlor-4-ethylthiophenyl--oxymethyl)-5-nitro-imidazol med smp. 86°C.
Eksempel 2 (Oxidation) 2.1 l-Methyl-2-(4-methylsulfinylphenyl-oxymethyl)-5-nitro-imidazol 27,9 g (0,1 mol) l-methyl-2-(4-methylthiophenyl-oxymethyl)-5--nitro-imidazol opløses i 200 ml chloroform og dryppes under omrøring til 17,25 g (0,1 mol) m-ehlorperbenzoesyre opløst i 70 ml chloroform ved 25°C. Reaktionsblandingen omrøres i 1 time ved 25°C, og reaktionsopløsningen udrystes med en fortyndet sodaopløsning, chloroform-fasen fraskilles, tørres over natriumsulfat og inddampes. Remanensen omkrystalliseres fra alkohol under tilsætning af carbon.
Der fås således 21,5 g (73$ af det teoretiske) l-methyl-2-(4--methylsulfinylphenyl-oxymethyl)-5-nitro-imidazol i form af gullige krystaller med smp. 150°C.
Ifølge den i eksempel 2 beskrevne fremgangsmåde fremstilles: 7 142412 2.2 Ud iha l-methyl-2-(4-ethylthiophenyl-oxymethyl)-5-nitro-imidazol l-methyl-2-(4-ethylsulfinylphenyl-oxymethyl)-5-nitro-imidazol med smp. 103°C.
2.3 l-Methyl-2-(3-methyl-4-methylsulfinylphenyl-oxymethyl)-5-nitro--imidazol 29,3 g (0,1 mol) l-methyl-2-(3-methyl-4-methylthiophenyloxy-methyl)-5-nitro-imidazol opløses i 200 ml chloroform og dryppes under omrøring til 17*25 S (0*1 mol) 3-chlorperbenzoesyre opløst i 70 ml chloroform ved 25°C. Reaktionsblandingen omrøres i 1 time ved 25°C, udrystes med en fortyndet sodaopløsning, chloroformfasen fraskilles, tørres over natriumsulfat og inddampes. Remanensen omkrystalliseres fra alkohol under tilsætning af carbon.
Der fås således 21,0 g (68# af det teoretiske) l-methyl-2-(3--methyl-4-methylsulfinylphenyl-oxymethyl)-5-nitro-imidazol i form af gullige krystaller med smp. 121°C.
Ifølge den her beskrevne fremgangsmåde fremstilles: 2.4 Ud fea l-methyl-2-(3-methyl-4-ethylthiophenyl-oxymethyl1-5-nitro--imidazol l-methyl-2-(3-methyl-4-ethylsulfinylphenyl-oxymethyl)-5--nitro-imidazol.med smp. 92°C.
2.5 Ud fra l-methyl-2-(3-chlor-4-methylthiophenyl-oxymethyl)-5-nitro--imidazol l-methyl-2-(3-chlor-4-methylsulfinylphenyl-oxymethyl)-5--nitro-imidazol med smp. 128°C.
2.6 Ud fca l-methy1-2-(3-chlor-4-ethylthiophenyl-oxymethyl)-5-nitro--imidazol l-methyl-2-(3~chlor-4-ethylsulfinylphenyl-oxyraethyl)-5--nitro-imidazol med smp. 98°C.
Eksempel 3 (Fremgangsmåde b) 3.1 l-Methyl-2-(4-methylthiophenyl-oxymethyl)-5-nitro-imidazol 5,8 g (0,02 mol) l-methyl-(4-thiocyanatophenyl-oxymethyl)-5--nitro-imidazol indføres under omrøring under nitrogenatmosfære portionsvis ved stuetemperatur i en blanding af 26,5 ml koncentreret svovlsyre og 5,0 g (0,04 mol) dimethylsulfat og henstår natten over ved stuetemperatur. Derpå opvarmes opløsningen i 30 minutter til 60°C, afkøles og hældes på is/vand. Det udfældede produkt fraskilles ved sugning og vaskes med vand. Foruden bis-4,4'-(l-methyl-5-nitro-imid-azolyl-2-methoxy)-diphenyl-disulfid (smp. l60°C) fås der efter søjle-chromatografisk rensning over silicagel l-methyl-2-(4-methylthio-phenyl-oxymethyl)-5-nitro-imidazol med smp. 116°C.
8 142412
Fra dansk patent nr. 107.618 og 135.166 og tysk offentliggørelsesskrift nr. 2.325.159 og 2.329.376 kendes 5-nitro-imidazoler, der er nært beslægtede med de her omhandlede forbindelser og ligeledes er virksomme mod protozosygdomme. De her omhandlede forbindelser er imidlertid overraskende væsentlig mere virksomme end disse kendte forbindelser, som det fremgår af det i det følgende omtalte biologiske sammenligningsforsøg.
Sammenligningsforsøg:
Ved forsøget undersøges virkningen mod Trichomonas foetus hos albinomus (NHRI) af begge køn fra egen avl. Dyrenes vægt er mellem 10 og 12 g.
Indgivelsen af den undersøgte forbindelse sker oralt ved hjælp af en halssonde, enten i form af en vandig opløsning eller ved forbindelser, der er tungtopløselige i vand, i form af en "Tylose" ® -suspension. I alt indgives 2 enkeltdoser, den første to timer før og den anden to timer efter infektion. Pr. undersøgt forbindelse og dosering anvendes hver gang 4 mus.
Infektionen sker intraperitonealt med 19 mio organismer/dyr suspenderet i 0,5 ml kulturmedium Merck I.
Som infektionskontroller anvendes i almindelighed 10 mus, der efter infektionen ikke mere underkastes nogen behandling.
5 yderligere mus tjener som nul-kontrol (ikke inficerede, ikke behandlede dyr).
6 dage efter infektionen aflives alle forsøgsdyrene, og peritonealexsudatet undersøges for trichomonader. De i forvejen døde mus underkastes den samme undersøgelse.
Bedømmelsen af den undersøgte forbindelse foretages ved hjælp af koncentrationen af organismer i peritonealexsudatet på den 6. dag p.i. Der gås derved frem på den måde, at den konstaterede koncentration af organismer i prøvepræparatet hver gang sammenlignes med infektionskontrollen. Bedømmelsesskemaet for den konstaterede koncentration af organismer ved den undersøgte forbindelse og standarden er følgende: U2A12 9 uvirksom: Koncentration af organismer ikke signifikant formindsket i forhold til infektionskontrol. Bedømmelsestal: 3, 4. virksom: a) antydningsvis: Koncentration af organismer moderat reduceret i forhold til infektionskontroi. BedømmeIsestal: 2, b) ytilfredsstillende: Koncentration af organismer tydeligt reduceret i forhold til infektionskontrol. Bedømmelsestal: 1.
c) Ingen organismer kan påvises. Bedømmelsestal: 0.
Tabel
Koncentration af
Forbindelse Dosis i mg/kg Trichomonas foetus ______ (mus, p.o.)_ hos 4 mus_
I 2 x 25 O O O O
2 x 12,5 0000 2 x 6,25 0000 2 x 3,125 0012 II 2 X 25 .0 0 0 0 2 x 12,5 .0 0 0 0' 2 x 6,25 0000 2 x 3,125 1122 III 2 x 25 0000
2 x 12,5 * 0 0 O O
2 x 6,25 0000 2 x 3,125 1122 IV 2 x 25 0000 2 x 12,5 0000 2 x 6,25 0000 2 x 3,125 1222 V 2 x 25 0000 2 x 12,5 0000 2 x 6,25 0000 2 x 3,125 0112 VI 2 x 25 0 0 0 0 2 x 12,5 0000 2 x 6,25 '0112 2 x 3,125 2223 10 142412
Tabel (fortsat)
Koncentration af
Dosis i mg/kg Trichomonas foetus
Forbindelse_(mus, p.o.)_hos 4 mus_
VII 2 x 25 O 0 0. O
2 x 12,5 0000 2 x 6,25 1 1.1 2 2 x 3,125 2333 VIII 2 X 25 . 0 0 0 0 2. x 12/5 0 0 0 0 2 x 6,25 .1122 2 x 3,1?5 2333 IX 2 * 100 0000 2 x 50 2233 2 x 25 3 3 3 4 X 2 x 100 0000 2 x 50 0 1 2 2 2 x 25 2 2 3 3
Infektions- -------- 3 4 4 4 kontroller I l-Methyl-2-(4-methylthiophenoxymethyl)-5-nitro-imidazol (fremstillingseksempel 1.1) II l-Methyl-2-(4-ethylthiophenoxymethyl)-5-nitro-imidazol (fremstillingseksempel 1.2) III l-Methyl-2-(4-methylsulfinylphenoxymethyl)-5-nitro-imidazol (fremstillingseksempel 2.1) IV l-Methyl-2-(4-ethylsulfinylphenoxymethyl)-5-nitro-imidazol (fremstillingseksempel 2.2) V l-Methyl-2-(3-methyl-4-methylthiophenyloxymethyl)-5-nitro-imidazol (fremstillingseksempel 1.3) VI l-Methyl-2-(3-chlor-4-methylthiophenyloxymethyl)-5-nitro-imidazol (fremstillingseksempel 1.5) VII l-Methyl-2-(2-pyridylthiomethyl)-5-nitro-imidazbl (DE-offentliggørelsesskrift nr. 2 325 159, eksempel 1) 142412
U
VIII 1-Methyl-2-(2-pyridylsulfinylmethyl)-S^nitro-imidazol (DE-offentliggørelsesskrift nr. 2 329 376, eksempel 3) IX l-Methyl-2-hydroxymethyl-5-nitro-iraidazol (Dansk patent 107.618, eksempel 1) X 2-Methyl-5-nitro-l- [ 2- (3-pyridyloxy) -ethyl] -rimidazol (Dansk patent 135.166, eksempel 1}
Claims (1)
12 142412 Patentkrav, Analogifremgangsmåde til fremstilling af l-methyl-2-(phenyl--oxymethyl)-5-nitro-imidazoler med formlen I /N I -0—-A-R1 (I) °/l ^ R2 CH-, ? hvori A betyder et svovlatom eller en sulfoxidgruppe (-S0-), R 2 betyder methyl eller ethyl, og R betyder hydrogen, methyl eller halogen, kendetegnet ved, at man a) omsætter et nitroimidazol med formlen II r"\ I —ch2—x (II) ch3 hvori X betyder et halogenatom, en aoyloxygruppe eller en aryl-sulfonyloxygruppe, med en phenol med formlen III Y-0——A-R1 (III) eller dens alkalimetal- eller ammoniumsalt, hvori Y betyder hydrogen, i p et alkalimetal eller ammonium, og A, R og R har de ovenfor angivne betydninger, eller b) methylerer eller ethylerer et nitroimidazol med formlen IV N f \ CH2—0—S-Y (IV) 02N f ^ \r2 CH-, 5
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2531303 | 1975-07-12 | ||
| DE2531303A DE2531303C3 (de) | 1975-07-12 | 1975-07-12 | l-Methy!-2-(phenyl-oxymethyI)-5nitro-imidazole und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE19762605222 DE2605222A1 (de) | 1976-02-11 | 1976-02-11 | 1-methyl-2-(phenyl-oxymethyl)-5- nitro-imidazole und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE2605222 | 1976-02-11 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK313576A DK313576A (da) | 1977-01-13 |
| DK142412B true DK142412B (da) | 1980-10-27 |
| DK142412C DK142412C (da) | 1981-03-23 |
Family
ID=25769152
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK313576A DK142412C (da) | 1975-07-12 | 1976-07-09 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-methyl-2-(phenyl-oxymethyl)-5-nitro-imidazoler |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4042705A (da) |
| JP (1) | JPS5231074A (da) |
| AT (1) | AT359059B (da) |
| AU (1) | AU500640B2 (da) |
| CH (2) | CH605819A5 (da) |
| DK (1) | DK142412C (da) |
| EG (1) | EG12284A (da) |
| ES (1) | ES449589A1 (da) |
| FI (1) | FI61185C (da) |
| FR (1) | FR2317925A1 (da) |
| GB (1) | GB1541280A (da) |
| GR (1) | GR66090B (da) |
| HU (1) | HU173463B (da) |
| IE (1) | IE43692B1 (da) |
| IL (1) | IL50023A (da) |
| IT (1) | IT1064924B (da) |
| LU (1) | LU75359A1 (da) |
| MX (1) | MX3539E (da) |
| MY (1) | MY8100120A (da) |
| NL (1) | NL7607495A (da) |
| NO (1) | NO145136C (da) |
| NZ (1) | NZ181421A (da) |
| PT (1) | PT65350B (da) |
| SE (1) | SE414927B (da) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS586285B2 (ja) * | 1978-04-19 | 1983-02-03 | 松下電器産業株式会社 | 電圧非直線抵抗素子の製造方法 |
| JPS6316283Y2 (da) * | 1980-01-11 | 1988-05-10 | ||
| US4720474A (en) * | 1985-09-24 | 1988-01-19 | Catalytica Associates | Olefin oxidation catalyst system |
| US9758488B2 (en) | 2012-11-22 | 2017-09-12 | Sanofi | Method for preparing phenyloxymethyl-nitro-imidazole derivatives and use of same |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3700685A (en) * | 1970-05-15 | 1972-10-24 | Merck & Co Inc | Nitroimidazole derivatives |
| DE2041771C3 (de) * | 1970-08-22 | 1979-07-26 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | derivate |
| US3714179A (en) * | 1970-09-08 | 1973-01-30 | Searle & Co | 1-alkyl-2-furfurylthioimidazoles and congeners |
| US3682951A (en) * | 1970-11-02 | 1972-08-08 | Searle & Co | 1-{8 {62 -(1-adamantyloxy)halophenethyl{9 {0 imidazoles and congeners |
| US3910925A (en) * | 1972-09-11 | 1975-10-07 | Searle & Co | {8 2-(2-Methyl-5-nitro-1-imidazolyl)ethyl{9 benzo(b)pyridyloxy ethers |
| US3828065A (en) * | 1972-12-11 | 1974-08-06 | Searle & Co | 2-methyl-5-nitro-1-(2-phenylthioethyl)imidazoles |
| US3842097A (en) * | 1973-01-22 | 1974-10-15 | Searle & Co | 2-(phenoxyalkylthio)imidazoles and congeners |
| DE2357277A1 (de) * | 1973-11-16 | 1975-05-22 | Hoechst Ag | (1-alkyl-5-nitro-imidazolyl-2-alkyl)- pyridyl-verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung |
| EG11928A (en) * | 1974-12-16 | 1979-03-31 | Hoechst Ag | Process for preparing of 1-alkyl-2-(phenoxy-methyl)-5-nitro-imidazoles |
-
1976
- 1976-07-03 EG EG395/76A patent/EG12284A/xx active
- 1976-07-06 ES ES449589A patent/ES449589A1/es not_active Expired
- 1976-07-07 NL NL7607495A patent/NL7607495A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-07-07 HU HU76HO1916A patent/HU173463B/hu unknown
- 1976-07-08 FI FI761998A patent/FI61185C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-07-09 MX MX761299U patent/MX3539E/es unknown
- 1976-07-09 NO NO762423A patent/NO145136C/no unknown
- 1976-07-09 AU AU15762/76A patent/AU500640B2/en not_active Expired
- 1976-07-09 CH CH1530577A patent/CH605819A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-07-09 IE IE1518/76A patent/IE43692B1/en unknown
- 1976-07-09 AT AT508376A patent/AT359059B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-07-09 PT PT65350A patent/PT65350B/pt unknown
- 1976-07-09 NZ NZ181421A patent/NZ181421A/xx unknown
- 1976-07-09 DK DK313576A patent/DK142412C/da not_active IP Right Cessation
- 1976-07-09 IT IT25207/76A patent/IT1064924B/it active
- 1976-07-09 LU LU75359A patent/LU75359A1/xx unknown
- 1976-07-09 US US05/704,100 patent/US4042705A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-07-09 CH CH886576A patent/CH605813A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-07-10 GR GR51237A patent/GR66090B/el unknown
- 1976-07-12 JP JP51083422A patent/JPS5231074A/ja active Pending
- 1976-07-12 GB GB28886/76A patent/GB1541280A/en not_active Expired
- 1976-07-12 IL IL50023A patent/IL50023A/xx unknown
- 1976-07-12 FR FR7621260A patent/FR2317925A1/fr active Granted
- 1976-07-12 SE SE7607956A patent/SE414927B/xx unknown
-
1981
- 1981-12-30 MY MY120/81A patent/MY8100120A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Karabasanagouda et al. | Synthesis and antimicrobial activities of some novel 1, 2, 4-triazolo [3, 4-b]-1, 3, 4-thiadiazoles and 1, 2, 4-triazolo [3, 4-b]-1, 3, 4-thiadiazines carrying thioalkyl and sulphonyl phenoxy moieties | |
| DE68920796T2 (de) | Chinolinderivate, ihre Herstellung und Verwendung. | |
| CZ14795A3 (en) | Benzene derivative containing phenyl group bound to aryl or heteroaryl fraction through an aliphatic or hetero atom containing group, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof | |
| DK174021B1 (da) | Benzimidazoler, farmaceutiske præparater som indeholder dem, deres anvendelse til fremstilling af sådanne præparater samt fremgangsmåde til deres fremstilling | |
| Crozet et al. | Lowering of 5-nitroimidazole's mutagenicity: Towards optimal antiparasitic pharmacophore | |
| US4546191A (en) | Trifluoromethyl-2-pyridinone or pyridinthione compounds and process for the preparation of the same | |
| DK142412B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-methyl-2-(phenyl-oxymethyl)-5-nitro-imidazoler | |
| DK157297B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af s-substituerede phenoxypyridiner | |
| NZ225488A (en) | Nitromethane derivatives, preparation thereof and pharmaceutical compositions | |
| JP2012524050A (ja) | イミダゾリジン−２，４−ジオン誘導体及びそれらの医薬製造のための利用 | |
| HU211307A9 (en) | Tropolone derivatives and pharmaceutical composition thereof for preventing and treating ischemic diseases | |
| FI61184B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-alkyl-2-(fenoxi-metyl)-5-nitroimidazoler | |
| CZ241698A3 (cs) | Difenylstilbenové deriváty a farmaceutický prostředek | |
| CN100537530C (zh) | 一种磺草酮的合成方法 | |
| JPS62181274A (ja) | ベンゾイミダゾ−ル誘導体、その製造方法および医療品としてのその用途 | |
| NO850311L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive naftalen-derivater | |
| US3922277A (en) | (1-Alkyl-5-nitro-imidazolyl-2-alkyl)-pyridyl compounds | |
| US4046896A (en) | 1-Methyl-2-(pyridyl-oxymethyl)-5-nitro-imidazoles | |
| SU764609A3 (ru) | Способ получени производных бензимидазолкарбамата | |
| US4057634A (en) | Antiprotozoal(1-alkyl-5-nitro-imidazolyl-2-alkyl)-pyridazines | |
| CN112321466A (zh) | 一种苯唑草酮关键中间体的合成方法 | |
| KR800001418B1 (ko) | 1-메틸-2-(페닐-옥시메틸)-5-니트로-이미다졸의 제조방법 | |
| GB1590974A (en) | 1-ethyl-2-(phenyl-oxymethyl)-5-nitro-imidazoles and process for their manufacture | |
| JPH07110848B2 (ja) | チオエ−テルその製法及びこれを含有するアレルギ−性疾病治療剤 | |
| NO138659B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av farmakologisk aktive, nye 3,5-disubstituerte triazolforbindelser |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |