[go: up one dir, main page]

DK141063B - Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1-oxo-5-indanyloxyeddikesyrer eller salte deraf med baser. - Google Patents

Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1-oxo-5-indanyloxyeddikesyrer eller salte deraf med baser. Download PDF

Info

Publication number
DK141063B
DK141063B DK525873AA DK525873A DK141063B DK 141063 B DK141063 B DK 141063B DK 525873A A DK525873A A DK 525873AA DK 525873 A DK525873 A DK 525873A DK 141063 B DK141063 B DK 141063B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
dichloro
indanone
mol
methyl
oxo
Prior art date
Application number
DK525873AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK141063C (da
Inventor
Edward Jethro Cragoe Jr
Otto William Woltersdorf Jr
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from CA178,824A external-priority patent/CA1025470A/en
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Publication of DK141063B publication Critical patent/DK141063B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK141063C publication Critical patent/DK141063C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/65—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by splitting-off hydrogen atoms or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
    • C07C45/74—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups combined with dehydration
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
    • C07C45/75—Reactions with formaldehyde
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C51/487—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by treatment giving rise to chemical modification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/54—Preparation of carboxylic acid anhydrides
    • C07C51/56—Preparation of carboxylic acid anhydrides from organic acids, their salts, their esters or their halides, e.g. by carboxylation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/90—Unsaturated compounds containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
    • C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
    • C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
    • C07C2603/18—Fluorenes; Hydrogenated fluorenes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

(11) FREMLÆGGELSESSKRIFT 141063 DANMARK (βΐ) Int.Cl.3 C 07 C B9/58 (21) Ansøgning nr. 525^/73 (22) Indleveret den 26. sep. 1973 fåppfl (23) Løbedag 26. ββρ. 1973 (44) Ansøgningen fremlagt eg fremlssggelsesekriftet offentliggjort den 7· Jsn. 1980
DIREKTORATET FOR
PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET (30) Prioritet begær« fra den
13. okt. 1972, 133921, CA
28. aug. 1973, 178824, CA
— ' ------- ---— —— . . -----— - *·- (71) MERCK & CO. INC., Rahway, New Jersey, US.
(72) Opfinder: Edward Jethro Cragoe Jr., 2211 Oak Terrace Drive, Lansdale, Pennsylvania, US: Otto William Woltersdorf Jr., 200 Dorset Way, Chal·* font, Pennsylvania, US.
(74) Fuldmægtig under sagene behandling:
Ingeniørfirmaet Hofman-Bang & Boutard.__ (54) Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1 -oxo-5-indanyloxyeddikesy= rer eller salte deraf med baser.
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte pharmaceutisk aktive l-oxo-5-indanyloxy-eddikesyrer med den i kravets indledning almene formel I eller salte deraf med baser, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del angivne.
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser har en høj diuretisk, saluretisk og uricosurisk aktivitet. De kan således anvendes som lægemidler til behandling af lidelser, der er ledsaget af tilbageholdelse af elektrolytter og væske. De aktive forbindelser er også velegnede til behandling af hypertension.
Desuden kan forbindelserne opretholde urinsyrekoncentrationen i legemet på samme niveau som forud for behandlingen eller endog be- 2 141063 virke en formindskelse af urinsyrekoncentrationen. Alle forbindelserne er aktive i denne henseende, men aktiviteten varierer dog noget fra forbindelse til forbindelse. Når forbindelserne indføres i terapeutiske doser, blandet med de sædvanlige bæremedier, medfører det en effektiv reduktion af mængden af natrium-og chloridioner i legemet samt en formindskelse af for højt væskeindhold til et acceptabelt niveau og afhjælper i almindelighed de symptomer, som ledsager ødemer. Desuden medfører de omhandlede forbindelser i visse henseender et væsentligt fremskrift i forhold til de hidtil kendte diuretiske og saluretiske stoffer, idet de hidtil kendte diuretica og saluretica har en tilbøjelighed til ved indgift at inducere hyperuricemia, hvorved der kan udfældes urinsyre eller natriumurat eller begge dele i legemet, hvilket fører til gigtlidelser i mindre eller højre grad. De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser er effektive og særligt egnede til behandling af sådanne patienter (både mennesker og dyr), der har behov for diuretisk og saluretisk behandling uden risiko for indføring af gigt.
Fra dansk fremlæggelsesskrift nr. 133*986, tysk offentliggørelsesskrift nr. 1.958.918 og tysk fremlæggelsesskrift nr. 1.958.919 kendes med de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser beslægtede forbindelser med lignende virkning. Ingen af disse kendte forbindelser er 2,2-disubstitueret med to carbonhydridsub-stituenter, som eventuelt er sammenknyttet via en carbon-carbon-binding, hvilket er tilfældet for de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede 2,2-disubstituerede indanoyloxyeddikesyrer.
Denne forskel har vist sig at have væsentlig betydning, idet de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser er mere saluretisk aktive end de således kendte, tilsvarende substituerede forbindelser.
De ifølge opfindelsen fremstillede l-oxo-5-indanyloxyeddikesyrer har den i kravet angivne almene formel I, hvor R er alkyl med 1-5 carbonatomer eller cycloalkyl med 5 eller 6 carbonatomer, 1 1 - - 1 R er alkyl med 1-5 carbonatomer, eller R og R sammen med det tilknyttede carbonatom danner en cycloalkylgruppe med 3-6 carbonatomer, og X og X er methyl eller chlor. Opfindelsen omfatter også fremstillingen af pharmaceutisk acceptable salte af de frie syrer med baser.
, 141063 o
Ifølge en foretrukken udførelsesform for opfindelsen fremstilles de omhandlede l-oxo-5-indanyloxyeddikesyrer ved en etherifikations-metode, hvorved en halogeneddikesyre eller en ester deraf med den almene formel: 0 S 2 ZCH2C-OR^ 2 hvor R er hydrogen eller lavere alkyl, såsom methyl eller ethyl, og Z er halogen, såsom chlor eller iod, omsættes med en tilsvarende 2,2-disubstitueret 5-hydroxy-l-indanon (II). Følgende ligning illustrerer denne reaktion: j ’Xjåc*‘ r^occh2o II 1¾ 2 når R = lavere alkyl
Hydrolyse H0CCH2CT ^ 12 12 hvor X , X , R, R , R og Z har den ovennævnte betydning. I almindelighed udføres reaktionen i nærværelse af en base, såsom ét alkalimetalcarbonat, -hydroxid eller -alkoxid, såsom kaliumcarbonat, natriumcarbonat, kaliumhydroxid, natriumhydroxid eller natrium-ethoxid. Som reaktionsmedium kan anvendes et vilkårligt opløsningsmiddel, der er inert eller i det væsentlige inert over for reagenserne, og hvori disse er tilstrækkeligt opløselige. Acetone, ethanol og dimethylformamid har vist sig særligt fordelagtige opløsningsmidler. Reaktionen kan udføres ved en temperatur mellem 25° C og kogepunktet for opløsningsmidlet. Reaktionen med halogeneddikesyren eller esteren er sædvanligvis afsluttet i løbet af 10-60 4 141063 minutter. Hvis halogeneddikesyreesteren anvendes, hydrolyseres den dannede ester til den frie syre på i og for sig kendt måde.
De indanyloxyeddikesyrer med formlen I, hvor R og R"** er knyttet sammen til dannelse af en cyclopropyl- eller alkylcyclopropylgrup-pe, kan fremstilles ved behandling af de tilsvarende substituerede 2-alkylidenindanyloxyeddikesyrer med en alkalimetalbase, såsom natriumhydrid, efterfulgt af en behandling med et methylerings-middel, f.eks. trimethylsulfoxoniumiodid. Fremstillingen af 1-oxo- 2-alkylidenindanyloxyalkansyrer er beskrevet i engelsk patentskrift nr. 1.254.908. Følgende ligning illustrerer i denne reaktion: CHR? Methylerings- s xkj “> HO-CCHpO 2 XII Ic i p 7 hvor X og X har den ovennævnte betydning, og R er hydrogen eller alkyl med 1-3 carbonatomer.
Som ovenfor angivet omfatter opfindelsen også fremstillingen af ugiftige, pharmakologisk acceptable salte af syrerne I med baser, hvilke salte kan fremstilles på i og for sig kendt måde. Således kan syren efter reaktionen med alkalimetal- eller jord-alkalimetalhydroxider, carbonater, bicarbonater, aminer eller kvatemære ammoniumhydroxider, danne det tilsvarende salt af alkalimetal, jordalkalimetal, amin eller kvatemært ammonium. Disse salte er særlig velegnede til parenterale opløsninger, fordi de er let opløselige i pharmaceutiske bæremedier, såsom vand eller en alkohol.
Mange af de omhandlede forbindelser (I) indeholder et asymmetrisk carbonatom i 2-stillingen af indanylringen, dvs. i α-stilling til carbonylgruppen. I sådanne tilfælde kan de optiske antipoder adskilles som beskrevet nærmere i det efterfølgende. Opfindelsen omfatter således ikke blot fremstillingen af de racemiske 1-oxo- 2,2-disubstituerede-5-indanyloxyeddikesyrer, men også deres optisk aktive antipoder.
κ 141063 3
Adskillelsen af de optiske isomere af de racemiske syrer (I) kan udføres ved dannelse af et salt af den racemiske blanding med en optisk aktiv base, såsom (+) eller (-) amphetimin, (-)-cin-chonidin, dehydrobietylamin, (+) eller (-)-g-methylbenzylamln, (+) eller (-)-a-(l-naphthyl)ethylamin, brucin eller strychnin, og i et opløsningsmiddel, såsom methanol, ethanol, 2-propanol, benzen, acetonitril, nitromethan eller acetone. På denne måde dannes der i opløsningen to diastereomere salte, af hvilke det ene sædvanligvis er mere opløseligt i opløsningsmidlet end det andet. Ved gentagne omkrystallisationer af det krystallinske salt fås sædvanligvis en ren diastereomer. Den optisk rene 2,2-disub-stuerede l-oxo-5-indanyloxyeddikesyre fås sædvanligvis ved tilsætning af en mineralsyre til saltet, ekstraktion i ether, ind-dampning af opløsningsmidlet og omkrystallisation af den optisk rene antipode.
Den anden optisk rene antipode kan sædvanligvis fås ved anvendelse af en anden base til dannelse af det diastereomere salt. Det er hensigtsmæssigt at isolere den opspaltede syre fra filtratet efter fraskillelsen af det ene diasteromere salt og at rense stoffet yderligere ved anvendelse af en anden optisk aktiv base.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen skal i det efterfølgende illustreres nærmere ved hjælp af nogle udføreleeseksempler.
EKSEMPEL· 1 [ 1' -oxo-2-me thyl-6', 7 ’ -dichlo3>spiro-( cyclopropan-1,2' -indan) -5' -yloxyl eddikesyre _______ ______
Til en opløsning af (1 -oxo-2-ethyliden-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-eddikesyre (5,8 g, 0,0193 mol) i Ν,Ν-dimethylf ormamid (DME) (50 ml) sættes natriumhydrid (57 # dispersion i mineralolie ) (0,84 g). Blandingen afkøles på isbad og bliver hurtigt tykkere. De-methylformamid (200 ml) tilsættes, og blandingen omrøres i 1,5 timer ved 20 - 25° C. I en separat kolbe sættes natriumhydrid (57 1,5 g) til BME (50 ml) og trimethylsulfoxoniumiodid (8,2 g) under omrøring og afkøling. De to blandinger forenes og omrøres ved 20 - 25° C i 2,5 timer, hældes på isvand (1,5 liter) og ekstraheres med hexan. Den vandige fase gøres sur med saltsyre og ekstraheres med ether (2 x 200 ml), som vaskes med vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes ved reduceret tryk til dannelse af 6 g fedtet gult stof, der efter omkrystalllsation af ethanol- 6 141063 vand (1 i 1), eddikesyre-vand (1:1) og ethanol-vand (1:1) giver 1,1 g [1*-oxo-2-methyl,6',7'-dichlorspiro-(cyclopropan-1,2'-indan) -5* -yloxy] eddikesyre, som smelter ved 90 - 185° C og er en blanding af fire isomere.
Elementaranalyse for Cl4H12Cl2°4i
Beregnet: C 53»36 - H 3»84 Pundet: C 53,44 - H 3,82.
7 141063 EKSEMPEL 2 (1 -oxo-2-ethyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy) eddikesyre
Trin A: 2-ethyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1 -inflation
En "blanding af 2-ethyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon (18,3 g, 0,075 mol), kaliumcarbonat (23 g) og methyliodid (15 ml) i IKP (100 ml) opvarmes til 55° C i to timer og hældes i vand (300 al).
Det udskilte 2-ethyl-5-me thoxy-6,7-dichlor-1-indanon (18 g) smelter ved 146° - 147° C efter omkryetallisation af butylchlorid,
Elementaranalyse for c-j2Ei2C!1202i
Beregnet: C 55,62 - H 4,67 Pundet: C 55,54 - H 4,55.
Natriumhydrid (2,1 g, 57 1> oliedispersion, 0,05 mol) vaskes aed petroleumetlier og overføres til en 1 liter kolbe under nitrogen med 1,2-dimethoxyethan (500 ml) og 2-ethyl-5-methoxy-6,7-dichlor- 1-indanon (13 g, 0,05 mol). Reaktionsblandingen koges under tilbagesvaling i en inert atmosfære i to timer, afkøles til 25° C, behandles med methyliodid (7 ml), koges under tilbagesvaling i 10 minutter og hældes på isvand (1,5 1), Det udskilte 2-ethyl-2-methyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon (12,0 g) smelter ved 121° C efter omkrystallisation af methylcyclohexan.
Elementaranalyse for G13H14Cl2°2i
Beregnet: C 57,16 - H 5,17 Pundet: C 57,49 - H 5,18.
Trin C: 2-ethyl-2-methyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon
En blanding af 2-ethyl-2-methyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon (5,4 g, 0,02 mol) og aluminiumchlorid (6,6 g, 0,05 mol) i heptan (180 ml) koges under tilbagesvaling i 1 time og afkøles. Hep-tanet fradekanteres, og produktet udrives med isvand (100 ml) og koncentreret saltsyre (10 ml), ekstraheres i ether (200 ml), vaskes med vand og tørres over magnesiumsulfat. Etheren afdampes, og produktet omkrystalliseres af butylchlorid (500 ml), hvorved fås 3,7 g 2-ethyl-2-methyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon, der smelter ved 215 - 217° C.
8 141063
Elementaranalyse for G-|2H12C1202:
Beregnet: C 55,62 - H 4,67 Pundet: G 55,79 - H 4,60.
Trin D: (1-oxo-2-ethyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy) eddikesyre_______________________________
En blanding af 2-ethyl-2-methyl-5-h.ydroxy-6,7-dichlor-1 -indanon (3,6 g, 0,014 mol), kaliumcarbonat (4,2 g), ethylbromacetat (5,0 g) i DMP (40 ml) opvarmes i en inert atmosfære ved 55° C i 1 time, behandles derefter med vand (40 ml) og 10 N natriumhydroxid (6 ml) og opvarmes på dampbad i 1,5 timer. Reaktionsblandingen hældes i fortyndet vandig saltsyre, ekstraheres med ether, vaskes med vand og tørres over magnesiumsulfat. Etheren afdampes ved reduceret tryk, hvorved fås det urene produkt, der smelter ved 168° C efter omkrystallisation af nitromethan.
Elementaranalyse for c14H14Gl2°4i
Beregnet: C 55,02 - H 4,45 Pundet: G 52,94 - H 4,45.
EKSEMPEL· 5 (1-qxo-212-dimethyl-6?7-dichlor-53indanyloxy)eddikesyre
Trin A: 2^5 * -dichlor-41 -methoxyisobutyrpphenon
En blanding af 2,5-dichloranisol (100 g, 0,565 mol) og isobutyryl-chlorid (66 g, 0,62 mol) i methylenchlorid (400 ml) afkøles til 5° C og behandles med aluminiumchlorid (85 g, 0,62 mol) i løbet af 1 time. Reaktionsblandingen opvarmes til 25° C og hældes efter 24 timer på isvand (400 ml) og saltsyre (50 ml). Den organiske fase vaskes med 5 natriumhydroxid, vand, tørres over magnesiumsulfat og destilleres ved reduceret tryk, hvorved fås 68 g 2',5'-dichlor-4'-methoxyisobutyrophenon, som destillerer ved 120 - 130° C/0,5 mmHg.
Elementaranalyse for C^H^Cl^:
Beregnet: C 55,46 - H 4,89 Pundet: G 54,25 - H 5,07.
9 Η1063
Trin Β: 2-brom-2' ,3*-dichlor-4*-methoxylaobutyroghenon
En opløsning af 2’^'-dichlor-wi.'-methoxyisobutyrophenon (4-5 g, 0,183 mol) i eddikesyre (150 ml) behandles i løbet af en halv time med brom (30 g, 0,187 mol). Reaktionsblandingen omrøres i 10 minutter, hældes derefter på Isvand (600 ml) indeholdende natriumbi sulfit (2 g). Det udskilte 2-brom-2’ ^'-dichlor-V-methoacyiso-butyrophenol (48 g) smelter ved 72 - 73° C efter omkrystallisation af hexan.
Elementaranalyse for 0^.jH.,.jBrClgOgi
Beregnet: 0 40,52 - H 3,40 Pundet: C 40,68 - H 3,38.
Trin C: 2-methylen-2^51-dlchlor-41-methoxypropiophenon
En opløsning af 2-brom-2* ,3’-dichlor-4’-mei&oxyisobutyrophenon (32 g, 0,1 mol) og vandfrit lithiumbromid (17,4 g, 0,2 mol) i HIP (200 ml) omrøres ved 95° C i en inert atmosfære i 3 timer og hældes i isvand (500 ml). Det udskilte 2-»ethylen-2 ’jJ'-diohlor-i'-methoxypropiophenon smelter ved 59° 0 efter omkrystallisation af petroleumether,
Elementaranalyse for C^H^ClgO^:
Beregnet: C 53,90 - H 4,11 Pundet: C 53,72 - H 4,11.
Trin D: 2-methyl-5-methoxy-6,7-diohlor-1-indanon
En opløsning af 2-methylen-2’, 3'-dichlor-4'-methoxy-propiophenon (40 g, 0,163 mol) i koncentreret svovlsyre (75 ml) henstilles ved 25° C i 24 timer og hældes derpå langsomt under kraftig omrøring i isvand (500 ml). Det udskilte 2-methyl-5-methoxy-6,7-dlchlor- 1-indanon (40 g) smelter ved 129° 0 efter omkrystallisation af methylcyclohexan.
Elementaoranalyse for C11H10C12°2:
Beregnet: 0 53,90 - H 4,11
Pundet: C 53,84 - H 4,00.
ίο 141063
Trin E: 2,2-dime thyl-5-methoxy-6^7-dichlor-1-ind;mon
En suspension af 2-methyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon (12,2 g, 0,05 mol) og natriumhydrid (1,43 g, 0,06 mol) i vandfrit 1,2-dime thoxy ethan (500 ml) omrøres og opvarmes i en inert atmosfære ved 80 - 85° C i 1 time, afkøles til 30° C og behandles med 8 ml methyliodid. Reaktionsblandingen koges under tilbagesvaling i 15 minutter, hvorefter opløsningsmidlet afdestilleres ved reduceret tryk. Det urene produkt hældes i vand (500 ml), ekstrahere s i ether, vaskes med vand og tørres over magnesiumsulfat.
Efter afdampning af etheren omkrystalliseres produktet af methyl- i - cyclohexan, hvorved fås 8,2 g 2,2-dime thyl-5-methoxy-6,7-dichlor- 1-indanon, der smelter ved 142° C.
Elemenia.ranalyse for σΐ2Η12σ^2°2:
Beregnet: G 55,62 - H 4,67
Pundet: C 55,80 - H 4,69. j
Trin 3?: 2,12-dimethyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1 -indanon j
En suspension af 2,2-dimethyl-5-methoxy-6,7-diehlor-1-indanon (12,2 g, 0,047 mol) og aluminiumehlorid (15,5 g, 0,116 mol) i heptan (500 ml) koges under tilbagesvaling i 1 time og afkøles.
Heptanet dekanteres fra reaktionsblandingen, og den faste remanens hældes over is (500 g) og koncentreret saltsyre (50 ml).
Det fraskilte produkt (7,6 g), smelter ved 273° 0 efter omkrystallisation af nitromethan.
Elementaranalyse for C^H^GlgOg!
Beregnet: C 53,90 - H 4,11
Fundet: C 53,30 - H 4,12.
Trin G: (1-oxo-2^2-dimethyl-6 f7-dichlor-5-indanyloxy)eddikesyre
En blanding af 2,2-dimethyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon j (6,1 g, 0,025 mol), kaliumcarbonat (7,0 g) og ethylbromacetat (8,3 g) i DMF (65 ml) opvarmes i en inert atmosfære ved 55° C i 1 time og behandles derefter med 70 ml vand og 10 ml 10 N natriumhydroxid, hvorefter blandingen opvarmes på dampbad i 2 timer. Reaktionsblandingen hældes på 300 ml vand indeholdende 15 ml saltsyre. Den udskilte (1-oxo-2,2-dimethyl-6,7-diehlor-5-indanyloxy)eddikesyre i i j i i
r _ I
n U1063 smelter ved 182° C efter omkryetallisation af nitromethan.
Elementåranalyse for Ci5Hi2C12°4:
Beregnet: C 51»51 - H 3,99 Fundet: C 51,27 - H 3,97.
EKSEMPEL 4 (1 -oxo-2-ethyl-2-n-propyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)eddikesyre
Trin A: 2-ethyl-2-n-propyl-5-methoxy-617-diohlor-1 -indanon 2-ethyl-2-n-propyl-5-methoxy-6,7-diehlor-1-indanon fremstilles analogt med fremgangsmåden ifølge eksempel 3, trin E, ud fra følgende stoffer: 2-ethyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon (13 g, 0,05 mol), natriumhydrid (1,3 g, 0,055 mol), 1,2-dimethoxyethan (500 ml) og n-propyliodid (6 ml). Ovennævnte procedure giver 6,0 g 2-ethyl-2-n-propyl-5-methoxy-6,7-dichlor-l-indanon, som efter omkryetallisation af ethanol smelter ved 92° 0.
Element aranalyse for C^H 1801202:
Beregnet: C 59,81 - H 6,02 Fundet: C 59,70 - H 5,90.
Trin B: 2-ethyl-2-n-pTOpyl-5;hydroxy-6j,7-dichloi^l-indanon 2-ethyl-2-n-propyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-l-indanon fremstilles analogt med fremgangsmåden ifølge eksempel 3, trin F, ud fra følgende stoffer: 2-ethyl-2-n-propyl-5-methoxy-6,7-dichlor-l-indanon (11 g, 0,037 mol), aluminiumchlorid (12,5 g, 0,094 mol) og heptan (400 ml). Derved fås 9,0 g 2-ethyl-2-n-propyl-5-hydroxy-6,7-1-dichlor-l-indanon, som efter omkrystallisation af methylcyclohexan smelter ved 153°C.
Elementaranalyse for C14H16C12°2:
Beregnet: C 58,55 - H 5,62
Fundet: C 58,54 - H 5,42.
Trin C: (l-oxo-2-ethyl-2-n-propyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)- ____ _____________ _ (l-oxo-2thyl-2-n-propyl-6,7-dichlor-5indanyloxy)-eddikesyre fremstilles analogt med fremgangsmåden ifølge eksempel 3, trin G, ud fra følgende . 12 141063 stoffer: 2-ethyl-2-n-propyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon (8,5 g, 0,03 mol), kaliumcarbonat (9 g), ethylbromacetat (10,6 g) og DM3? (85 ml). Ovennævnte procedure giver 5,2 g (1-oxo-2-ethyl-2-n-propyl-6,7-dichlor-5-indanylo3y)eddikesyre, der smelter ved 126° C.
Elementaranalyse for C^H^gClgO^:
Beregnet: C 55,67 - H 5,26 Eundet: C 55,52 - H 5,31.
EKSEMPEL· 5 (1 -oxo-2 f 2-diethyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy) eddikesyre
Trin A: 2r2-diethyl-5-methoxy-6t7-dichlor-1-indanon
En suspension af 2-ethyl-5-methoxy-6,7-diehlor-1-indanon (7,8 g, 0,030 mol) og natriumhydrid (750 mg, 0,031 mol) i 1,2-dimethoxy-ethan (200 ml) koges i en inert atmosfære under tilbagesvaling i 1,5 timer, afkøles til 30° C, behandles med ethyliodid (5 ml), koges i 1,5 timer og hældes derefter i isvand (700 ml). Det udskilte 2,2-diethyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon (7,5 g) smelter ved 118° C efter omkrystallisation af methylcyclohexan.
Elementaranalyse for °ΗΗ16012°2Ϊ
Beregnet: C 58,55 - H 5,62.
Eundet: C 58,98 - H 5,57.
Irin B: 2 ?2-diethyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon
En suspension af 2,2-diethyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1 -indanon (4,0 g, 0,014 mol) og aluminiumchlorid (4,7 g, 0,035 mol) i heptan (150 ml) omrøres og koges i 1 time og afkøles derefter. Heptanet dekanteres fra reaktionsblandingen, og den faste remanens behandles med 200 ml vand og 20 ml koncentreret saltsyre. Det udskilte 2,2-diethyl-5“hydroxy“6,7-dichlor-1-indanon (3,7 g) smelter ved 184° C efter omkrystallisation af butylchlorid.
Elemen1a;ranalyse for G13H14C12°2:
Beregnet: C 57,16 - H 5,17
Eundet: C 57,08 - H 4,95.
141063 13
Trin 0: (1 -oxo-2,2-a3.eth.yl~6,7-diehlor-5-indanyloxy) eddikesyre
En blanding af 2,2-diethyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon (3,6 g, 0,013 mol), kaliumcarbonat (4,2 g) og ethylbromacetat (5 g) i USF (40 ml) opvarmes i en inert atmosfære ved 55° C i 1 time, behandles derefter med 40 ml vand og 6 ml 10N natriumhydroxid, hvorefter der opvarmes på dampbad i 1,3 timer. Reaktionsblandingen hældes derefter på 200 ml isvand, gøres sur og ekstraheres med ether, vaskes med vand og tørres over magnesiumsulfat. Efter afdampning af etheren omkrystalliseres remanensen af butylchlorid, hvorved fås 1,3 g (1-oxo-2,2-diethyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)eddikesyre, der smelter ved 111° C.
Element ranalyse for C 15H16Cl2°4i
Beregnet: C 54,40 - H 4,87 Fundet: C 54,46 - H 4,99.
EKSESOEI^^ ^1-oxo-2-isopropyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)eddikesyre
Trin A: 2 *,31-dichlor-4 *-methoxylsovalerophenon
En blanding af 2,3-dichloranisol (265 g, 1,50 mol) og isovaleryl-chlorid (200 g, 1,64 mol) i methylenchlorid (1,2 1) afkøles til 5° 0 og behandles med aluminiumchlorid (220 g, 1,64 mol) i methylenchlorid (1,2 1), afkøles til 5° C og behandles med aluminiumchlorid (220 g, 1,64 mol) i løbet af to timer. Reaktionsblandingen opvarmes til 25° 0 og hældes efter 24 timer på isvand (3 liter) og saltsyre (100 ml). Den organiske fase vaskes med 10 # natriumhydroxid og vand og,tørres over magnesiumsulfat. Efter afdampning af opløsningsmidlet omkrystalliseres produktet af hexan, hvorved fås 295 g 2',3'-dichlor-4'-methoxy-isovalerophenøn, som smelter ved 49 - 54° C.
Elementaranalyse for C12H14C12°2!
Beregnet: C 55,19 - H 5,40
Fundet: C 55,38 - H 5,51.
14 141083 grin B: g-methylen-g^^-dichlQr^V-mgthoxff-isqyalerophenon
En tlanding af 2 *, 31 -dichlor-4 * -methoxyisovalerophenon (261,6 g, 1,0 mol), paraformaldehyd (75,0 g, 2,5 mol), dimethylamin-hydro-chlorid (327 g, 4,0 mol) og eddikesyre (26 ml) opvarmes på dampbad i 18 timer, behandles med DM3? (500 ml), opvarmes i yderligere 3 timer og hældes derefter på 1,7 liter isvand. Det udskilte urene produkt opløses i 600 ml benzen og tørres over natriumsulfat.
Ved afdampning af benzenet fås 237 g 2-methylen-21, 3'-dichlor-4’-methoxyisovalerophenon, der smelter ved 46 - 51° C og anvendes i trin C uden yderligere rensning.
grin C: 2-isopropyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon
En opløsning af det i trin B dannede produkt (237 g) i 400 ml koncentreret svovlsyre omrøres ved 25° C i 2 timer, sættes derefter langsomt til en rigelig mængde isvand. Det udfældede produkt udrives med frisk vand, neutraliseres med vandigt natriumbi-carbonat, filtreres og tørres. Ved omkrystallisation af benzen-hexan fås 134 g 2-isopropyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon, der smelter ved 118 - 119° C.
Elementaranalyse for 0^^^0^02:
Beregnet; C 57,16 - H 5,17 Eundet: 0 57,23 - H 5,33.
grin D: 2-methyl-2-isopropyl-5-methoxy-6;7-dichlor-1-indanon
En opløsning af 2-isopropyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon (7,3 g, 0,025 mol) og natriumhydrid (810 mg, 0,028 mol) i vandfrit 1,2-dimethoxyethan (250 ml) opvarmes i en inert atmosfære ved 80 - 85° C i 1 time, afkøles til 30° 0 og behandles med 6 ml methyliodid. Reaktionsblandingen opvarmes til 80° C, hvorefter opløsningsmidlet destilleres ved reduceret tryk, og remanensen hældes i isvand. Det udskilte 2-methyl-2-isopropyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon (7,0 g) smelter ved 143° C efter omkrystallisation af ethanol-vand.
15 141063
Elementaranalyse for C14H16C12°2:
Beregnet: C 58,55 - H 5»62 Bundet: 0 58,82 - H 5,60.
Trin E: g-methy1-2-isopropyl-5-hydroxy-6,7-dlchlor-1-indanon
En suspension af 2-methyl-2-isopropyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon (7,0 g, 0,0244 mol) og aluminlumcklorid (9,0 g, 0,068 mol) i heptan (400 ml) koges under tilbagesvaling i 1 time og afkøles. Heptanet dekanteres fra reaktionsblandingen, og den faste remanens hældes i 300 ml vand og koncentreret saltsyre (20 ml). Det urene produkt ekstraheres i ether (300 ml), vaskes med vand, tørres over magnesiumsulfat, destilleres til et rumfang på 100 ml og behandles med hexan (100 ml). Det udskilte 2-methyl-2-iso-propyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon (6,5 g) smelter ved 215° C. '
Elementaranalyse for C 13H14^l2°2i
Beregnet: 0 57,16 - H 5,17 Pundet: 0 56,90 - H 5,15.
Trin P: (1-oxo-2-methy1-2-isopropy1-6,7-dichlor-5-indanyloxy)- eddikesyre_______ : >
En blanding af 2-methy1-2-isopropyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon (6,2 g, 0,023 mol), kaliumcarbonat (7,3 g), ethylbromacetat -(8,5 g) i BMP (70 ml) opvarmes i en inert atmosfære ved 55° C i 1 time, behandles derefter med 60 ml vand og 10 ml 1QN natriumhydroxid, hvorefter blandingen opvarmes på dampbad i 1,5 timer. Reaktionsblandingen hældes i vand, gøres sur, ekstraheres med ether, vaskes med vand og tørres over magnesiumsulfat. Efter afdampning af etheren fås 5,1 g (1-oxo-2-methyl-2-isopropyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)eddikesyre, der smelter ved 156 - 157° 0 efter omkrystallisation af nitromethan.
Elementaranalyse for O^H^gO^O^:
Beregnet: 0 54,40 - H 4,87 Pundet: C 55,99 - H 4,77.
141063 EKSEMPEL 7 16 i2z252z-z2Z£i2ES2iZiz2rS£~ZizÉzIzM2-i2£z5zi2ÉE2Zi2?z2£ÉÉi-£-Z££
Trin As 2^3^-dichlor-£,-methqxy~2-cgclopentglacgtoghenon 1,3-dichloranisol (57,8 g, 0,327 mol) opløses i dichlormethan (300 ml), og cyclopentylacetylchlorid (52,7 g, 0,367 mol) tilsættes. Opløsningen afkøles til +5° C, og aluminiumchlorid (48,0 g, 0,36 mol) tilsættes gradvis i løbet af 1 time ved +5° C. Blandingen omrøres i 2 timer ved +5° C og derefter ved 20 - 25° C i 16 timer og hældes derefter i 1 liter isvand indeholdende 150 ml 12N saltsyre. Den organiske fase fraskilles, og den vandige fase ekstra-heres med dichlormethan. De forenede organiske faser vaskes med natriumchloridopløsning, 10 i» natriumhydroxid og igen med natrium-chloridopløsning, hvorefter der tørres over magnesiumsulfat. Efter afdampning af opløsningsmidlet fås et brunt stof, der omkrystalliseres af hexan, hvorved fås 53,2 g 2,,3'-dichlor-4,-methoxy- 2-cyelopentylacetophenon, smeltepunkt 60 - 61,5° C.
Elementaranalyse for C15H16C12°2:
Beregnet: C 58,55 - H 5,62 Pundet: 0 58,72 - H 5,71.
Trin B: 41-(2-cyclopentyl-2-methylenacetyl)-21,3 *-dichloranisol 2* ,3,-dichlor-4,-methoxy-2-cy.clopentylacetophenon (51,6 g, 0,18 mol) opløses i dioxan (460 ml), og paraformaldehyd (21,6 g, 0,72 mol) og koncentreret svovlsyre (9,65 g) tilsættes. Blandingen opvarmes til 80 - 85° 0 i 20 minutter. Dioxanen afdamp es under re-. duceret tryk. Vand sættes til den gummiagtige remanens, som derefter ekstraheres i ether. Etherekstrakten vaskes med vand og tørres over magnsiumsulfat. Etheren afdampes, og efter udrivning af remanensen med 5 ml hexan fås et fast stof, der omkrystalliseres af ligroin, hvorved fås 4,-(2-cyclopentyl-2-methylenacetyl)-2',3'-dichloranisol (33,3 g), smeltepunkt 59 - 63° 0. Ved omkrystallisation af butylchlorid fås en prøve (smeltepunkt 66 - 67,5° C) til analyse.
Elementaæanalyse for C^H^gGlgOg:
Beregnet: C 60,21 - H 5,37 Pundet: G 60,19 - H 5,42.
27 1A1063
Trin C i 2-cy dopen ty l-5-methoxy-617-dlchlor-1-Indanon 41_(2-cydopentyl-2-methylacetyl)-2', 3'-dichloranisol (33,3 g) opløses i 98 56 svovlsyre (150 ml) og omrøres ved 20° C i 1,5 timer. Opløsningen dryppes derefter under omrøring i isvand. Den vandige fase dekanteres fra det gummiagtige produkt, og frisk vand tilsættes. Efter 20 timer stivner det gummiagtige produkt, som omkrystalliseres af hexan-benzen (3*1) til dannelse af 2-cyclo-pentyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1 -indanon, smeltepunkt 116 - 117° G.
Elementaranalyse for 0 16=160¾¾1
Beregnet: C 60,21 - H 5,37 Pundet: G 60,29 - H 5,35.
Trin D: 2-cyclopentyl-2-methyl-5-methoxy-6,7-diohlor-1-indanon 2-cyclopentyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon (7,5 g, 0,025 mol) opløses i tørt 1,2-dimethoxyethan (200 ml) under nitrogen. Na-triumhydrid (57 $ i mineralolie; 1,16 g, 0,0275 mol) sættes derefter til blandingen, som omrøres ved 80° C, indtil udviklingan af hydrogen ophører (2 timer). Opløsningen afkøles, og methyliodid (7,5 ml) tilsættes, hvorefter blandingen igen koges under tilbagesvaling og derpå afkøles. Hovedparten af 1,2-dimethosyethanet afdampes, og der tilsættes vand til remanensen, som hurtigt stivner og omkrystalliseres af methylcyclohexan og af ethanol-vand (4*1) til dannelse af 3,4 g 2-cyclopentyl-2-methyl-5-methoxy-6,7-dichlor- 1- indanon, smeltepunkt 109 - 111,5° C.
Elementaranalyse for σ1γΗΐ801202*
Beregnet: C 61,35 - H 5,79 Pundet: G 61,71 - H 5,84.
Trin E: 2-cyclqpentyl-2-methyl-5-hydroxy-6,^-dichlor-1-indanon 2- cyclopentyl-2-methyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon (3,4 g, 0,0109 mol) sættes til tør heptan (180 ml), og aluminiumchlorid (4,36 g, 0,0327 mol) tilsættes. Blandingen koges under tilbagesvaling i 1 time, og heptanen dekanteres fra den gummiagtige remanens, som derefter sættes til 200 ml isvand indeholdende 15 ml 12 N saltsyre. Det udskilte faste stof omkrystalliseres af benzen, hvorved fås 2,77 g 2-cyclopentyl-2-methyl-5-hydroxy-6,7-dichlor- 1-indanon, smeltepunkt 190 - 194° C.
18 141063
Elementaranalyse for C16H16012°2:
Beregnet; C 60,21 - H 5,37 Pundet; C 60,43 - H 5,41.
Trin P; (1-oxo-2-cyc1openty1-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-eddikesyre______________________________________________ 2-cyclopentyl-2-methyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon (2,77 g, 0,00926 mol) sættes til dimethylformamid (DMP) (40 ml). Kalium-carbonat (3,21 g, 0,0232 mol) og ethylbromacetat (3,34 g, 0,0232 mol) tilsættes. Blandingen omrøres ved 55 - 60° C i 2,5 timer, hvorefter 40 ml 10 % natriumhydroxid tilsættes, og Blandingen omrøres ved 80 - 85° G i 1,5 timer. Blandingen sættes derefter til 500 ml 2 $ saltsyre, det faste stof, der udskilles, optages i ether. Etherekstrakten vaskes med vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes, hvorved fås en gummiagtig remanens, der omkrystalliseres af eddikesyre til dannelse af 950 mg (1-oxo-2-cyelo-pentyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)eddikesyre, som smelter ved 113 - 114° C. (1-oxo-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)eddikesyre har også en allotrop form, der smelter ved 139,5 - 141° 0.
Elementaranalyse for C17H18C12°4:
Beregnet: C 57,16 - H 5,08 Pundet: C 57,29 - H 5,34.
EKSEMPEL 8
Fremstilling af (l-oxo-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-dichlor-5- _______________________________________
Trin A: 2-C2clo]Dent£l-2=methjl-5-methox^^fA7-dichlor=2“i2^2S2S
En opløsning af 2-methyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon (7,35 g, 0,03 mol) i tert.-butylalkohol (100 ml) koges under tilbagesvaling i en inert atmosfære og Behandles med kalium-tert.-Butoxid (4,48 g, 0,04 mol). Efter en halv times kogning under tilbagesvaling tilsættes cyclopentylbromid (9,9 g, 0,06 mol), og kogningen under tilbagesvaling fortsættes i 1 time. Reaktionsblandingen hældes på 1 liter vand, hvorved fås 2-cyclopentyl-2-methyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon, der smelter ved 109 - 111° 0.
19 141063
Trin B: 2-cyclopentyl-2-methyl-5-hydroxy-6,7-dlchlor-1 -indanon 2-eyclopentyl-2-methyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon (3,4 g, 0,0109 mol) sættes til tør heptan (180 ml), og aluminiumchlorid (4,36 g, 0,0327 mol) tilsættes. Blandingen koges under tilbage-svaling i 1 time, og heptanen dekanteres fra den gummiagtige remanens, som derefter sættes til 200 ml isvand indeholdende 15 ml 12 N saltsyre. Det udskilte faste stof omkryetalliseres af benzen, hvorved fås 2,77 g 2-cyclopentyl-2-methyl-5-hydroxy-6,7-di-chlor-1-indanon, smeltepunkt 190 - 194° 0*
Elementaranalyse for C16H16C12°2*
Beregnet: C 60,21 - H 5,37 Fundet: 0 60,43 - H 5,41.
Jrin C: Tert.-butyl-(1-oxo-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-dichlor- 5-indanyloxy) -acetat__________________
En blanding af 2-cyclopentyl-2-methyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1- " indanon (2,98 g, 0,01 mol), tert.-butylbrdmacetat (2,15 g, 0,01t mol), kaliumcarbonat (2,76 g, 0,02 mol) og dimethylformamid (15 ml) omrøres ved 25° C i 1 time og hældes derpå i vand (50 ml).
Det udskilte tert.-butyl-(t-oxo-2-cyclopentyl-6,7-dichlor-5-indanyl-oxy)acetat frafiltreres, skylles med vand og teorres.
Trin D: (1-oxo-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-diohlor-5-indanyloxy)- eddikesyre______ ___. -
En opløsning af tert.-butyl-(1-oxo-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)acetat (4,13 g, 0,01 mol) og p-tolueneul-fonsyre (0,3 g) i benzen (50 ml) koges i 10 minutter og afkøles derefter til 25° C, hvorved fås (1 -oxo-2-cyclopentyl-2-methyl- 6,7-dichlor-5-indanyloxy)eddikesyre, som smelter ved 113 - 114° C efter omkrystallisation af eddikesyre.
EKSEMPEL· 9 [1-oxo-6',7'-dichlorspiro-(cyclopentan-1,2'-indan)-5'-yloxy] __eddikesyre________________________________________ ___
Trin A: 2f3-diohlor-4-(6-brpfflhexanoyl)anisol
En blanding af 2,3-dichloranisol (89 g, 0,50 mol) og 6-bromhexanoyl- chlorid (120 g, 0,59 mol) i methylenchlorid (500 ml) omrøres, 20 1 Al 063 afkøles til 5° C og behandles med aluminiumchlorid (74 g, 0,56 mol) i portioner i løbet af en halv time. Reaktionsblandingen holdes ved 25° C i 18 timer, hældes derefter på 1 liter isvand, indeholdende 100 ml saltsyre. Den organiske fase fraskilles, vaskes med vand, 2 i» natriumhydroxidopløsning og fortyndet saltsyre. Methylen-chloridet afdampes under reduceret tryk. Det urene produkt opløses i 200 ml ether, tørres over magnesiumsulfat, filtreres og behandles med hexan (600 ml), hvorved fås 2,3-dichlor-4-(6-brom-hexanoyl)anisol, der smelter ved 52 - 53° C.
Elementaranalyse for Cl3H15BrCl2°2i
Beregnet: C 44,10 - H 4,27 Pundet: C 44,33 - H 4,16.
Trin B: 2-(4-chlorbutyl)-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon
En blanding af 2,3-dichlor-4-(6-bromhexanoyl)anisol (10 g), dimethyl-amin-hydrochlorid (4 g), paraformaldehyd (2 g) og eddikesyre (0,5 ml) opvarmes på dampbad i 2 timer, behandles med DMP (30 ml) og opvarmes i yderligere 2,5 timer. Reaktionsblandingen hældes på vand, ekstraheres med ether, vaskes med vand og tørres over magnesiumsulfat. Ved afdampning af etheren fås 9 g urent 2,3-dichlor- 4-(6-chlor-2-methylenhexanoyl)anisol, som cycloalkyleres ved behandling med 50 ml koncentreret svovlsyre. Svovlsyreopløsningen hældes på 300 ml vand, hvorved fås 5,8 g 2-(4-chlorbutyl)-5-methoxy- 6,7-dichlor-1-indanon, der smelter ved 92° C efter omkrystallisation af cyclohexan.
Elementaranalyse for G14H15Cl3°2i
Beregnet: C 52,28 - H 4,70 - Cl 33,07
Pundet: C 52,25 - H 4,50 - Cl 33,03.
Trin C: 5 *-methoxy-6 *,71rdighlprospiro-(c^clo^entan-1,21-indanon
En suspension af natriumhydrid (370 mg, 0,0155 mol) i 1,2-di-methoxyethan (250 ml) koges i en inert atmosfære. En opløsning af 2-(4-chlorbutyl)-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon (4,5 g, 0,014 mol) i 1,2-dimethoxyethan (50 ml) tilsættes i løbet af 20 minutter, og tilbagesvalingen opretholdes i 3 timer. Opløsningsmidlet af de- 21 141063 stilleres til et rumfang på 50 ml og remsmensen hældes i vand (300 ml) hvorved fås 2,6 g 5’-methoxy-6',7'-dichlorspiro-(cyclopentan-1,2'-indanon), der smelter ved 170° C efter omkrystallisation af ethanol-vand.
Elementasranalyse beregnet for C14H14C12°25
Beregnet: C 58,97 - H 4,95 Pundet: C 59»34 - H 5,08.
! ,, ;.j 'j
Trin D: 51-hydroxy-61,7 *-diohlorsplro-(oyolopentan-1,2 * *indanon) '
En blanding af 5'-methoxy-61 ^'-dichlorspiro-CeyOlopentan-l,2’** indanon) (2,6 g, 0,0091 mol) og pyridin-hydrochlorid (26 g) opvarmes til 185° 0 i 1 time og hældes derpå i vand (200 ml). Det udskilte 51-hydroxy-6*,7'-dichlorspiro-(cyclopentan-1,2'-indanon) " (2,3 g) smelter ved 236° 0 efter omkrystallisation af nitromethan* ? ......\.:i
Elementaxanalyse for C.J ^H-jgClgOg:
Beregnet: C 57,55 - H 4,46 * · ’
Pundet: 0 57,77 - H 4,54. x )
Trin E: [1 *-oxo-61,7' -dichlorspiro-( cyclopentan-1,2' -indan)-5 ’ - yloxy]eddikesyre ___ [ 1 *-oxo-6',71 -dichlorspiro-(cyclopentan-Ί ,Έf-indan)-5* -yloxy]- eddikesyre fremstilles analogt med fremgangsmåden ifølge eksempel 3, trin G, ud fra følgende stoffer: 5*-hydroxy-6*,7'-dichlorépiro-CcyctøpentaiH' 1,2*-indanon) (2,3 g, 0,0085 mol), kaliumcarbonat (2,7 g), ethyl- bromacetat (2,1 ml) og IMP (25 ml). Ovennævnte procudere giver 2,7 g (96 #) [ 1 *-oxo-6* ^'-dichlorspiro-Ccyclopentan-ljZ'-indan)-5 *-yloxy]eddikesyre, som efter omkrystallisation af nitroaethan smelter ved 195° 0.
Elementaranalyse for O^H^ClgO^:
Beregnet: C 54,73 - H 4,29 Pundet: C 55,00 - H 4,25.
22 141063 EKSEMPEL 10 [11-οχο-6 *,71-dichlorspiro-(cyclohexan-1,21-indan)-5'-yloxy]-^eddikesyre_______________________—_________
Trin A: 2,3-dichlor-4-(7-bromheptanoyl)anisol
Ovennævnte forbindelse fremstilles analogt med fremgangsmåden ifølge eksempel 9, trin A, idet der anvendes følgende stoffer: 2.3- dichloranisol (89 g, 0,5 mol), 7-hromheptanoylchlorid (127 g, 0,56 mol), aluminiumchlorid (74 g» 0,56 mol) og methylenchlorid (500 ml). Denne procedure giver 107 g (58 f>) 2,3-dichlor-4-(7-bromheptanoyl)anisol, som efter omkrystallisation af cyclohexan smelter ved 57° C,
Elementaranalyse for C^H-iyBrC^Og:
Beregnet; 0 45,68 - H 4,65 Pundet; 0 45,53 - H 4,66.
Trin B: 2-(5-cfrlorpentgl2-5-methoxy-6;7-dichlor-1-indanon
Ovennævnte forbindelse fremstilles analogt med fremgangsmåden ifølge eksempel 9, trin B, idet der anvendes følgende stoffer: 2.3- dichlor-4-(7-bromheptanoyl)anisol (22,5 g, 0,06 mol), dimethyl-amin-hy dr o chlori d (22,5 g), paraf ormaldehyd (4,7 g), eddikesyre (1,8 ml), og den dannede urene α,β-umættede keton cycloalkyleres i svovlsyre (100 ml). Denne procedure giver 15 g 2-(5-chlorpen-tyl)-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon, som efter omkrystallisation af benzen-hexan smelter ved 115° C.
Element aranalyse for C^H^Cl^Og:
Beregnet; C 53,67 - H 5,10 - 0131,69
Pundet; C 53,39 - H 5,15 - Cl 31,36*
Trin C; 5*-methoxy-61,71-dichlorspiro-(cyclohexan-1,21-indanon)
Ovennævnte forbindelse fremstilles analogt med fremgangsmåden ifølge eksempel 9, trin A, idet der anvendes følgende stoffer: 2-(5-chlorpen tyl)-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon (11 g, 0,0289 mol), benzen (150 ml), tert.-butanol (100 ml) og kalium-tert.-butoxid (4,86 g). Denne procedure giver 8,6 g (100 fo) 5'Haethoxy- 23 141063 6' , 7'-dichlorspiro-( cyclohexan-1,2'-indanon)t> som efter omkrystallisation af butylchlorid smelter ved 210° C.
Elementaranalyse for C15H16012°2!
Beregnet: C 60,21 - H 5,39
Pundet: G 60,37 - H 5,46.
Trin D: 51-hydroxy-61,7'-dichlorspiro-(cyclohe^an-l12 *-indanon)
Ovennævnte forbindelse fremstilles analogt med fremgangsmåden ifølge eksempel 9, trin D, idet der anvendes følgende stoffer: 5!-nieth-oxy-6' ,7’-dichlorsplro-(cyclohexan-1,2'-indanon) (9,0 g) og pyri-din-hydrochlorid (90 g)* Denne procedure giver 8,0 g (93 #) 5’-hydroxy-61,7'-dichlorspiro-(cyclohexan-1,2'-indanon), som efter omkrystallisation af ethanol smelter ved 268 - 270° C.
Elementaranalyse for 0 HHH012°2··
Beregnet: C 58,96 - H 4,95
Pundet: C 59,08 - H 5,01.
Trin E: [1'-oxo-6',7’-dichlorspiro-(cyclohexan-1,2·-indan)-5'- yloxy] eddikesyre__________ .
Ovennævnte forbindelse fremstilles analogt med fremgangsmåden ifølge eksempel 3, trin G, idet der anvendes følgende stoffer : 51-hydroxy-6',7 *-dichlorspiro-(cyclohexan-1,2*-indanon) (8,0' g), kaliumcarbonat (7,0 g), ethylbromacetat og dime thyIformami d (60 ml). Denne procedure giver 7,0 g (73 $>) [ 1 ’-oxo-6’,7'-diehlor-spior-(cyclohexan-1,2'-indan)-51-yloxy]eddikesyre, som efter omkrystallisation af nitromethah smelter ved 225° C.
Elementaranalyse for C16H16C12V
Beregnet: C 55,99 - H 4,70 Pundet: C 55,69 - H 4,73.
EKSEMPEL· 11 1-oxo-2-oyolopentyl-2,6-dimethyl-7-chlor-5-indanyloxy)eddikesyre
Trin A; 2'-chlor-3'-methyl-4'-methoxy-2-oyclopentylacetoplienon
Ved at anvende i det væsentlige samme fremgangsmåde som beskrevet i eksempel 6, trin A, idet der gås ud fra følgende stoffer: 2- methyl-3-chloranisol (36,5 g, 0,234 mol), cyclopentylacetylchlorid 141063 24 (37,7 g, 0,257 mol), aluminiumchlorid (34,3 g, 0,257 mol) og methylenchlorid (250 ml), fås 50 g (80 f>) 2’-chlor-3'-methyl-4'-methoxy-2-cyclopentylacetophenon, som destillerer ved 145-165°C (0,6 mm Hg).
Elementaranalyse for Gl5H19Cl02J
Beregnet: C 67,54 - H 7,18 Fundet: C 67,53 - H 7,41.
Trin B: 21 -.chlor-3 * -methyl-41 -methoxy-2-.cyelopentylacrylophenon
Ted at følge en fremgangsmåde analog med den i eksempel 6, trin B beskrevne, idet der gås ud fra følgende stoffer: 2»-chlor-3*-methyl-4’-methoxy-2-cyclopentylacetophenon (45 g, 0,169 mol), paraformaldehyd (12,6 g, 0,42 mol), dimethylamin-hydrochlorid (61 g, 0,75 mol) og eddikesyre (4,2 ml), fås 36,3 g (78 f>) 2,-chlor-3,-methyl-41-methoxy-2-cyelopentylacrylophenon, som efter omkrystallisation af petroleumsether smelter ved 45-46,5°C.
Elementaranalyse for C 16Hl9Cl02i
Beregnet: 0 68,93 - H 6,87
Fundet: C 69,02 - H 6,96.
Trin C: 2-cyclopentyl-5-methozy-6-methyl-7-chlor-1-indanon
Ted at følge en fremgangsmåde analog med den i eks. 6, trin C beskrevne, idet der gås ud fra følgende stoffer: 2*-chlor-3*-methyl-4'-methoxy-2-cyclopentylacrylophenon (36,3 g) og svovlsyre (200 ml), fås 30,7 g (85 f>) 2-cyclopentyl-5-metho3cy-6-methyl-7-ehlor-1-indanon, som efter omkrystallisation af hexan smelter ved 73 - 74° C.
Elementaranalyse for C 16Hi90102:
Beregnet: C 68,93 - H 6,87
Fundet: C 69,08 - H 6,76.
Trin D: 2-cyclopentyl-2 f6-dimethyl-5-methQxy-7-ehlor-1-indanon
Ted at følge en fremgangsmåde analog med den i eks. 6, trin D beskrevne, idet der gås ud fra følgende stoffer: 2-cyclopentyl-5~methoxy- 6-methyl-7-ehlor-1-indanon (2,79 g, 0,01 mol), natriumhydrid (0,264 g, 0,011 mol), 1,2-dimethoxyethan (100 ml) og methyliodid (3,11 25 141063 ml, 0,05 mol), fås 2,8 g (96 #) 2-cyclopentyl-2,6-dimethyl~5-meth-oxy-7-chlor-1-indanon, der smelter ved 48° - 52° C efter rensning ved kromatografi.
Elementaranalyse for C^yHg^ClOgi
Beregnet: 069,75 - H 7,23
Fundet: 069,68 - H 7,33.
Trin E: 2-cycloyentyl-2,6-dimethyl-5-Bydroxy-7-chlor~1-Indanon
Ved at følge en analog fremgangsmåde som beskrevet i eks. 3» trin F, idet der anvendes følgende stoffer: 2-cyclopentyl-2,6-dimethyl- ‘ 5-methoxy-7-cblor-1-indanon (5,4 g, 0,0184 mol), aluminiumchlorid (7,36 g, 0,552 mol) og heptan (200 ml), fås 3,3 g 2-cyclopentyl- 2,6-dimethyl-5-bydroxy-7-chlor-1-indanon, smeltepunkt 175 - 177° 0 fra etbanol-vand.
Elementaranalyse for C^H^ClOg:
Beregnet: C 68,93 - H 6,87
Fundet: C 69,07 - H 6,71.
Trin F: (1-oxo-2-cyclopentyl-2,6-dimethyl-7-chlor-5-indanyloxy)- eddikesyreL _______________________________
Ved at følge en analog fremgangsmåde som beskrevet i eks. 6, trin F, idet der gås ud fra følgende stoffer: 2-cyclopentyl-2,6-di- methyl-5-kydroxy-7-cblor-1-indanon (3,1 g, 0,011 mol), kalium-carbonat (3,8 g, 0,0275 mol), ethylbromacetat (3,1 ml, 0,0275 mol) og DMF (50 ml), fås (1-oxo-2-cyclopentyl-2,6-dimethyl-7-chlor- 5-indanyloxy)eddikesyre, udbytte 76 g, 117 —119° C efter udrivning med hexan.
Elementaranalyse for 018H2-jCl0^:
Beregnet: C 64,18 - H 6,29 Fundet: C 64,22 - H 6,37.
141063 26 EKSEMPEL .12 (-) (1 -oxo-2-isoj3ropyl-2-methyl-677-giGhlor-5-indanglgg;z2eddikesgre lil en opløsning af racemisk (l-oxo^-isopropyl^-methyl-e^-di-chlor-S-indanyloxy) eddikesyre (36,5 g, 0,11 mol) i absolut ethanol (200 ml) sættes en opløsning af 1-(-)-cinchonidin (32,5 g, 0,011 mol) i absolut ethanol (150 ml). Det udskilte salt omkrystalliseres 6 gange af acetonitril, opløses i vand og gøres surt med saltsyre. Opløsningen ekstraheres med ether, vaskes med vand, tørres over magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet afdampes ved reduceret tryk, hvorved fås (-) (1-oxo-2-isopropyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)eddikesyre, som smelter ved 145° c efter omkrystallisation af eddikesyre-vand.
[a]^ = -48,4° (0, 3, acetone)
Elementaranalyse for C^H^gGlgO^:
Beregnet: C 54,40 - H 4,87 Pundet: C 53,95 - H 4,87.
EKSEMPEL 15 (+2 (1-oxo-2-isopropyl-2-methyl-6,7-dlchlor-5-indanyloxy)eddikesyre
Af filtraterne i eksempel 12 isoleres efter behandling med vandig syre partielt racematspaltet (l-oxo-2-isopropyl-2-methy1-6,7-dichlor-5-indanyloxy)eddikesyre (16,6 g, 0,050 mol), i hvilken der er overvægt af (+)-formen, som opløses i 1,6 liter acetonitril og behandles med (+)-cinchonin (14,7 g, 0,050 mol). Det udskilte salt omkrystalliseres fem gange af acetonitril. På den i eks. 12 beskrevne måde isoleres (+) (l-oxo-2-isopropyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyl-oxy)eddikesyre, der smelter ved 148°C efter omkrystallisation af eddikesyre-vand.
[a]^ = +48,4° (C, 3, acetone)
Elementaranalyse for C15H16C12°4?
Beregnet: C 54,40 - H 4,87 Pundet: C 54,43 - H 4,98.
EKSEMPEL 14 (+) (1-oxo-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)gddikesyre lil en opløsning af racemisk (1-oxo-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7- 141063 27 dichlor-5-indanyloxy)eddikesyre (66,51 g, 0,1862 mol) i absolut ethanol (500 ml) sættes en opløsning af 1-(-)-cinchonidin (54,81 g, 0,1862 mol) i absolut ethanol (500 ml), og vand (1 liter) tilsættes. Det udskilte salt omkrystalliseres af 50 96 vandigt ethanol (seks gange). (+) (1-oxo-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)eddikesyren isoleres som beskrevet i eksempel 12 og smelter ved 70 - 74° C.
[a]jp = +34° (C, 2, acetone)
Elementaranalyse for C17H18Cl2°4i
Beregnet: C 57,16 - H 5,08 - Cl 19,85 Pundet: C 57,10 - H 5,41 - Cl 19,66.
EKSEMPEL· 15 (-) (1-oxo-2-cydopentyl-2-methy1-6,7-dichlor-5-indanyloxy)eddikesyre Af filtraterne fra eksempel 14 fås 8,3 g (0,023 mol) partielt racematspaltet (l-oxo-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyl- · oxy)eddikesyre, i hvilken der er overvægt af (-)-formen, som omsæt-' tes med l-(-)-a-methylhenzylamin (2,81 g, 0,023 mol), og det dannede salt omkrystalliseres 5 gange af 50 % vandigt ethanol, (-)-(l-oxo-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-ifldanyloxy)eddikesyre isoleres som beskrevet i eksempel 12 og smelter ved 70 - 74° C.
[cc]^ = -34° (C, 2, acetone)
Elementaranalyse for C^H^gClgO^:
Beregnet: C 57,16 - H 5,08 - Cl 19,85
Pundet: C 57,18 - H 5,36 - Cl 20,00.
Nogle typiske forbindelser, fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, blev testet for diuretisk og uricosurisk aktivitet ved følgende procedure:
Fastende han-chimpanser med en vægt på 21-77 kg blev immobiliseret med phencyclidin (hvilket viste sig uden virkning på resultaterne) (1,0 - 1,5 mg/kg i.m. plus 0,25 mg/kg i.v. om fornødent) og blev forberedt til kateterisation for standard renal udtømningsundersøgelse ved den sædvanlige kliniske aseptiske prodecure. Pyrogenfrit inulin 28 1Λ1063 (i.v.) anvendtes til måling af glomerulær filtreringshastighed (GFR). Udtømning af inulin og urat blev bestemt ved standard autoanalyse (inulin og urat i chimpanse-plasma er frit filtrerbart). Gennemsnitlig kontrol-udtømning blev beregnet fra tre efter hinanden følgende 20 minutters perioder. Værdier for lægemiddel-respons blev bestemt som gennemsnit af otte udtømningsperioder 15-20 minutter efter oral indgift af en vandig opløsning af forbindelsen gennem et nasalt kateter. Alle data bestemtes som difference mellem (middel)værdier for behandling og kontrol, opnået fra enkelte forsøg.
De diuretiske (D) og uricosuriske (U) data for chimpanser er angivet ved et point-system på følgende måde:
Data for diur et i sk test på chimpansen blev beregnet som en Δ/u ækv./min., rt rt og urat-data er målt som Aur at/inulin. Point s-vær di er er følgende: Diuretisk aktivitet Uricosurisk aktivitet Γ* C1
Points Δ/u ækv./min Points A'urat/ inulin 0 0 - 49 0 0 - 0,05 - 50-99 - 0,05 - 0,09 1 100 - 199 1 0,1 - 0,19 2 200 - 299 2 0,2 - 0,29 3 300 - 399 3 0,5 - 0,59 4 400 - 499 4 0,4 - 0,49 5 500 - 599 5 0,5 - 0,59 >5 >600
Alle doser var på 5 mg/kg p.o.
I efterfølgende tabel er angivet resultaterne af nogle bestemmelser af aktiviteten for nogle typiske af de omhandlede forbindelser i sammenligning med de kendte diuretiske midler "Furosemid" og hydro-chlorthiazid, hvor hydrochlorthiazid er det af WHO anvendte såkaldte internationale frinavn for 6-chlor-5,4-dihydro-7-sulfamoyl-2H-l,2,4-benzothiadiazin-l,l-dioxid, og "Furosemid" er et for 4-chlor-N-fur-furyl-5-sulfamoyl-antranilsyre anvendt varemærke, der ikke er registreret her i landet.
29 141063
Ved forsøgene er opnået følgende data: H02CCH20^^ n n π Chimpanser 5 p.o.
X1 X^ R R1 _D__U_
Cl Cl Me Me 5 0
Cl Cl Et Me >5 1
Cl Cl Et Et 10
Cl Cl Et n-Pr 3 ±
Cl Cl i-Pr Me 5 0
Cl Cl i-Pr Me (+ isomer) ^5 4
Cl Cl i-Pr Me (- isomer) ^5 -
Me Cl c-C5Hg Me 21
Cl Cl c-CKHn Me 21
Cl Cl c-C^Hg Me (+ isomer) 3 1
Cl Cl c-C5Hg Me (- isomer) 2 1
Cl Cl c-C^Hg Et 21
Cl Cl -(CH2)4- 3 1
Cl Cl -(CH2)5- 4 0
Furosemid 5 0
Hydrochlorthiazid 1 0
Forbindelserne blev undersøgt for saluretisk aktivitet ved hjælp af hunrotter af typen Charles River, 150-170 g. Disse blev holdt i 16 timer på en sukkerdiæt med vand ad libitum. Prøveforbindelsen opløstes i rent dimethylformamid (DMF) og blev fortyndet med vand indeholdende 3 dråber "Tween ^-80" pr.
100 ml, således at slutkoncentrationen af mediet var 4 % EMF. På prøvetidspunktet fik dyrene mediet (som placebo) eller prøveforbindelsen suspenderet i et totalrumfang på 5 ml oralt (p.o.).
Rotterne holdtes i grupper på 3 i metabolisme-bure. Urinen opsamledes i 0 til 5 timer i måleglas og analyseredes for indhold af elektrolyt (natrium, kalium og chlorid). Dyr med indgift af placebo undersøgtes samtidig. Resultaterne bestemtes som milliækvivalenter 141063 30 elektrolyt (eller ml) pr. bur, og var gennemsnit af tre bure pr. dosisstørrelse. I flere tilfælde gentoges forsøgene. Det viste sig, at udskillelsen af natrium (Na+) og chlorid (Cl“) skete i omtrent ækvivalente mængder, anført som saluretisk respons. For nemheds skyld er statistiske resultater kun vist for Cl“-respons.
Resultaterne fremgår af efterfølgende tabel. For at lette bedømmelsen blev værdierne for Cl--udskillelse omdannet til logaritmisk skala.
De geometriske middeltal for Cl“-udskillelse er bestemt ved at addere logaritmerne af værdierne, dividere summen med antallet af værdier og omdanne resultatet til antilog. Derved opnår ekstreme værdier mindre "vægt".
Den relative potens er bestemt i forhold til standardforbindelsen. Angivelsen "95 % konfidensgrænser, nedre og øvre" betyder, at den relative aktivitet ligger inden for intervallet mellem øvre og nedre værdi med en sandsynlighed på 95 %· 141063 φ i φ β 03 β. ^ !>> β > λΓ cq φ β s> w i Φ ^Td φ β X ·Η 03 Φ Η ΙΛΡ β © ^ β xj cn β æ β 1,0 ο Td ο β Td *> β Φ ttO Φ Η cd S __-
Td >> --—-—--- ι β X > ...................; •Η Ο Ή Β j Η Ρ β _ m * 0 ί>ι cd φ ο co
Td β HP ·“ Τ' ω δ φ ο Η Η β Td Di ft φ β_______.
β Η--
-Ρ I
•Η 1Γ\ Φ'-' -Ρ I 03 β 03 β [Η Φ ρ ο φ a
β Η £i HH
03 ,β 03 Η Ρ 1 Ο ·Η ·Η η ·η β στιησ) .
!>, Td PH W\ Η<1··β· <f001>- id I Φ Φ Td · ·»·*·* ·>*»·-.
Η t>- 3 Td β ί> ΟΟΗ ΟΟΗ cd ·> ο Td ι Λ!
I \Ω Φ ·Η Η ÉB
cd ι o ao^ Η φ ----------—--“
Td Λ Ρ Η β Φ δ Φ ο a Ρ β enener νονβνο ρ ι β β CM -¾ Ρ β ι Φ ο 03 χ - · ------——........
β ο æ ι Η β Η ' ' , b0 w 03 W) Η I ·Η lx] ο3 β ω enc^H οίν-η
pQ fj φ o b0 CM CO CM CO
φ 03 p a E-ι Td H ' •Η Φ CH xJ - " — "" "- ’" ' i β β ,
O ·Η I
X P LP
β I
* o β
ch O
en ι I H
Td en Λ β I o b0 cd β Η I-1 o Td o *3
β 1-1 1 L J
ω cd -β JO t'- \/ β p o K - 0 03 ·Η Φ O Φ Φ P Td β \. I β O HI I i>> \ Η i>> - .
Pf Pt IN- 03 )- >>03 / φ ~Φ __/ φ Ρ Φ o—( 5 > p VO ®==\ ra β \ V,
•Η Φ IH \_ H ©H r=K
Ρ β H Td , /—\ φ PP H / \ ^ β φ Φ l>iTd d //"NA Td O Td U—\\ /> β H 03 Μ Λ φ ° \KJ/ β Η Φ \c // 5 (D cd H +3 \ .../ Ή p / \ l
pc; ^ ω ω >> / \ P'-' >>>v /VS
Td aw / \ β Td o R H O ° β ΙΟ Η O O β . I O O P! •H CM H O CM Ρ Φ CM Η iP n
ρ I !>> K ,¾ I >> ° S
β οβ o Ρ β o β Og ο χ cd υ ϋβ χ3 co §
Pn ο Td cm βΡ Ο Td Ο ι β ο ©ία ι β X Μ Η Η W Η Η S' 141063 32 i cd σ\ ο oi β t- *v ·» β > -·> -d- N- id h Q m ^ti ω
•H CQ
m«H βω do in cn β 8 β H *s *> ο β τ3 cm m ,χ &o ω cm S___ -
•H CQ
Ρ β _ CM CO
β CD 00 *\ H p *n m <i" ω o cm
DS PU
ω β Η ω ω g X Η Η οι HP Η Η β ,χιη νο co η mcncnin ρ Η ΜΝ CMcO-iCM - -« ►> Φ Φ β · »»·*«*.-* ο Η m Ο Ο ΗΙΛ
S Ti β > Ο Ο Η CM
O-ti I .X ω ·η H æ Ο BU'-' Η β ω tntntn mmtnm ρ β νονο νο νο 5 I ______ /^Ν Ρ β ^-Ν -οι οι ba Ρ ·η χ ομνη møMNr-f β οι \ men ν η cm cd cm co
ο O bo CM CD
η ns '---' N-* H ___!_ - . i— -—. ......—----:- n m ffl
C
Eh I
β i ω m m o
m I β ffi W H
I H >, Ο O i! β i oi \ / o in 0 in Η ω \ / η ω κ H ffi N>X Hrt β β CM Η
il CM ftp jr? Ρ ί>> o O
οω ο cd V ira v/ Ηβ v β'β \ ι>- ω \ / ti N, \ Ρ,ω )— «X y— 1 ω )— / m νο h / in ω / oi >, o=( ω •'ti η—/ ω «X ο=( ο ή X \ ® cm τΙ ®} ω νο-Η \ ω ίο, >=\ fti ι ® ,— Η οι i -ti >=\ Η cm Η ri / \ Β ri /\ ,£
ω >)φ ο—(\ a V ^β 5 ϋ κ \_ff .S
ti yv // S o β / \ ri p o >—( ri β -p h A—\ ri H ^ / \ ? ω H / V Έ η ωχ Λ \ ·? X β H 0¾ in, X ο g Ρ ΙΟ Ο og Ο ·Η Ο CM <2 CM β ο CM (Η β CM Η CM (2 HI Κ ^
ο I Ν, Ε 4-1 ·βιη ο JO qri ο 4J
fe οβ ο η ιι υ 5 Hfi o ri χβ Ο ri Ο Ο Og Ο ·Η CM g οχ ο g -X og II og ιβ ο $ νο ο ta^Hin ® β HH w KeJ w w 33 U1063
CO β O -C" ^ I
^ ω β S O ^ ^
Ό ω H
in-H M
οί'μ βω m g SB £ IS ^ o β Ti ^ Τ' f., ^ M i -i 1-1 t\j _K___;__· > •η ω "P β . (-Τ'.
α! ω c*- -ί ω ο νο' ν' ^ ft Φ /^s ω β Η ω ω a W Η ·Ρ Μ Η -Ρ •Η ·Η -Ρ Η ω \ -d- ro c— ι—ι incvjcft cm C--0 ιν- <υ ω τί · *»**»*·»> <" ·* »n r^Vw\w\r
a-ϋ β > OHCMO· OHH O O CM CM
O Ti I W
ω ·ρ η 83 · o ao ^ H !
-Ρ β (OfOfOlO fOtOlO rOtOIOtO
-p β a αί >3 Κ ω ______—___
-P
β ο «β s_x s~\ m bo Η Μ IOCJM>-H CJNtsH ^ r\i m
J O M CM CD CM GO 00 CO
κ n a EH__________ I ®
Η H
I S Φ Η Λ β g I ω -P >> g Η β ro ιο ω cq -¾ >»>> κ κ ag i-1 $ ftcooo i W ,¾ roro
οω \ / cd*h L v ' KW
β-tf \j , 1¾ Nsf c'^, o o PVH Κ Η H Ti ,-Τ'Γ' \ / OTi o o !>ιω mo j>, \/ «Ti \ / •P'-' — * S X— I ^ / i ω X 0=\ ω ^11 0=\ cm ο—-/ ω Ρ* 9 \ m 5 ί \_ I Μ ° \ ω 9 ‘Γ* . /=Λ . Η 1» S Η /_Λ β ο \_I η / \ ω 9,5 ο (Γ\\ ω ο η η r=\ ω g S ο—L Λ -d §τί ^\\J/ Η Κβ \k / β 9¾ /“Λ τ| / \ ω ο 3 >—( ·η ι, Ρ /Ν-0 γ!ι ,Λ / \ g rig / \ .? ΙΟ ο U -V Η °,
a β a c ' β ι· a ° , ο ; ι ο CM
•Η -Ρ-Η Η ΟΟ βίο Κ CM tn CM β UJ
ρ II Ο CM<M ΟΙ ° W I Ο ο ;
Li Ν- ΙΑ {χ! ΗΟ Ο ρ Ο Η Ο.
Ο ·> I R'S n'n1 ^ Κ Μ30 0-000 S699 Ο - X Ο β II g ® Μ Κ CM Ο ο ω C'- Η Κ κ Η Ti ^ KW'-' w 141063 34 rå £ ιό Η ri κ* ^ ** £R φ u s t*- ^ d ω in-Η CQ σν'Η ϋ ω fl 8 Si η ^
ο ίπ ·ϋ ^ „T
,ϋ! Μ © <f ^ _J3__________ > •Η IQ 4-> S3 cd cd -d* C-* H -P - Λ φ o m <r νά ft Q) ra s< i-t © CD a .¾ Η H W id -P Ή ·Η s ii in -PH© \ mo ηι in mcrivo φ aid · >·%·%** “v·* Τ' a TJ 3 }>. Ο Η CM m ΟΟΗ
Oti I ϋ Φ ·Η Η 8 ο a o ^ Η φ Φ χ-χ -ρ Si vovovom mmm -ρ fl ss Φ *5 ra -P---
Si o ra bo J_J ,pj
ra \ |C\OMSH
J O bO CM CO <N
H Q S
pq w <! e-i -;----
© I
H X
d , i ti <3 cm φ h *d m I £*» © ffi
H !>> -v ilO O
£0 \ ϊΡ Φ ^ tt* 8¾ Η> cråS '—( ?
p.§* Y_, ih V
0 tf / H ri V— i”t TJ Qsf / s>a Λ il °=\ I It =¾ I?
? SS /v £,¾ M
S iri ϋ «W ? i! O CM
£ o I O CM O W
O Η Η O M O
Et, "d ί>> o o tJ o
1 Jd ra o Ml© CM
t>--p fn M S
·» (D f>5 I ~ pH
so a ra hvo ω ,c 141063 35
I <D in H CO
w u ·ν .Τ' -Γ
S3 > O CM
-¾¾. 0) G O CM S
Ti (D 1ΠΉ IQ
^ G I S σ> æ ^ 5 fe? o' £ _s h__[2___________ > •H Kl p G _ _ cd ø O ^ I—I -P ·"· ·»
ω o in *2 IA
tu ft H ^
w g Η ω 0 B .y H H ω Η -P Η H
cMCOCOlO CM IOH CO CMOMOCO
cd cd Η · *»».»·.«, ^ K ^ ·-
glj 3 > OOOH OOHH OOrlW
O a I ,« 0 -π h æ o s O'—' -p
Oi H
4? -F S covovoco iovqioo rorococo
G ti P
o < a H_______________
H
H ta "hQ ΙΟΟΟΟ ΗΙΛΟΟ § ra \ o-hVoT ο'ο'η'κΓ ι^σ^Η EH O 60 CMC0 q a <D I 03
G C— Ph CM
S -S ~ I
ta ko ta ro λ-s
10 [ 0 a S
N-Jsj ΙΟ Η Λ o 1 X CO
_h trj co !>ι·Η w ro KO o ./Λ a voa cm a aa a a *H \ ) o i 3 o o -p a o o cm s \ / , hø \/ g ω W »S '—\ / >^-s \/ a^ \/ h co \/ as V—i i S Y~~i sa Y—i
a X / CM X ry_/ -P G
0 o Q-t/ I O u—( 53 ·Η Oerf is _, r—\ ss . )—\ åen h 7=\ ω CM G Pi G η//~Λ o i o__/ \ ra S °-\( )) o cd o—HO \c //
H Ha M 5¾¾ vrv OX
a an / \ oh / V oi / \ o +3 I Η O «31 HO I H ø ro o
H 0 ιό O CM H LO o CM CM I G a CM
o ii a ii a i h s o a
G CM G o CM G O GSM O
o i o o io o oa 0 O
ii OH CM OH CM H -P ,¾ CM
xa o xa o aøH o
So a oo a oaa a 1 h ih ih a na na sa ø S^,/ v_/

Claims (1)

  1. 36 141-083 Analogifremgangsmåde til fremstilling af l-oxo-5-indanyloxyeddi-kesyrer med den almene formel _ X2 0 g JV H0-CCH20^ hvor R er alkyl med 1-5 carbonatomer eller cycloalkyl med 5 eller 6 carbonatomer, R^ er alkyl med 1-5 carbonatomer, eller R og R^ sammen med det tilknyttede carbonatom danner en cycloalkylgruppe 1 2 med 3-6 carbonatomer og X og X er methyl eller chlor, eller salte heraf med baser, kendetegnet ved, (a) at en forbindelse med formlen: Ί X2 0 Xjljv 11 H0 ^ 11 2 hvor R, R , X og X har den ovennævnte betydning, omsættes med en forbindelse med formlen 0 II 2 ZCH2C-0R^ 2 hvor Z er halogen, og R er hydrogen eller lavere alkyl, hvor-p efter, såfremt R er lavere alkyl, den dannede ester hydrolyseres, eller (b) til fremstilling af forbindelser med den ovennævnte almene formel, hvori R og R^ sammen med det tilknyttede carbonatom danner en eventuelt alkylsubstitueret cyclopropylgruppe med ialt 3-6 carbonatomer, at en forbindelse med formlen:
DK525873AA 1972-10-13 1973-09-26 Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1-oxo-5-indanyloxyeddikesyrer eller salte deraf med baser. DK141063B (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CA153921 1972-10-13
CA153921 1972-10-13
CA178,824A CA1025470A (en) 1973-08-28 1973-08-28 1-oxo-2,2-disubstituted-5-indanyloxy (or thio) alkanoic acids
CA178824 1973-08-28

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DK141063B true DK141063B (da) 1980-01-07
DK141063C DK141063C (da) 1980-06-23

Family

ID=25667129

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK525873AA DK141063B (da) 1972-10-13 1973-09-26 Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1-oxo-5-indanyloxyeddikesyrer eller salte deraf med baser.

Country Status (25)

Country Link
US (1) US3984465A (da)
JP (1) JPS5811850B2 (da)
AR (2) AR212415A1 (da)
AT (1) AT335442B (da)
BG (1) BG22802A3 (da)
CH (1) CH605554A5 (da)
CS (1) CS179430B2 (da)
DD (1) DD108267A5 (da)
DE (1) DE2351412C2 (da)
DK (1) DK141063B (da)
DO (1) DOP1973002128A (da)
EG (1) EG11449A (da)
ES (1) ES419505A1 (da)
FR (1) FR2202695B1 (da)
GB (1) GB1446953A (da)
HU (1) HU169580B (da)
IE (1) IE38583B1 (da)
IL (1) IL43348A (da)
LU (1) LU68600A1 (da)
NL (1) NL182370C (da)
NO (1) NO141687C (da)
OA (1) OA04560A (da)
PL (1) PL94252B1 (da)
RO (1) RO66069A (da)
SE (2) SE412382B (da)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE791201A (fr) * 1971-11-12 1973-05-10 Merck & Co Inc Indanyloxytetrazoles
US4177285A (en) * 1973-10-11 1979-12-04 Merck & Co., Inc. [1-Oxo-2-thienyl-2-substituted-5-indanyloxy (or thio)]alkanoic acids and derivatives thereof
US4182764A (en) * 1973-10-11 1980-01-08 Merck & Co., Inc. Tetrazole derivatives of [1-oxo-2-aryl or thienyl-2-substituted-5-indanyloxy(or thio)]alkanoic acids
US4249021A (en) * 1979-02-26 1981-02-03 Merck & Co., Inc. Indanacetic acid compounds
US4334088A (en) * 1979-04-09 1982-06-08 Mead Johnson & Company 2-Alkynyl-5-indanyloxyacetic acids
US4247715A (en) * 1979-04-09 1981-01-27 Mead Johnson & Company 2-Alkynyl-5-indanyloxyacetic acids
US4291168A (en) * 1979-04-09 1981-09-22 Mead Johnson & Company Silylated indanyloxyacetates
IE51535B1 (en) * 1980-09-02 1987-01-07 Merck & Co Inc Pharmaceutical compositions containing 4-((6,7-dihalogen-2,3-dihydro-1-oxo-1h-inden-5-yl)-oxy)butanoic acid compounds
US4389417A (en) * 1980-09-05 1983-06-21 Merck & Co., Inc. Treatment of gray matter edema
US4463208A (en) * 1981-12-30 1984-07-31 Merck & Co., Inc. Treatment of gray matter edema
JPS61103850A (ja) * 1984-10-29 1986-05-22 Ono Pharmaceut Co Ltd ３−（インダン−５−イルオキシ（またはチオ））シクロペンタンカルボン酸誘導体、それらの製造方法及びそれらを有効成分として含有する治療剤
JPS62234054A (ja) * 1985-12-16 1987-10-14 Ono Pharmaceut Co Ltd ３−フエノキシ（またはフエニルチオ）シクロペンタンカルボニルアミノ酸誘導体およびそれらを有効成分として含有する脳浮腫治療剤
US6858614B2 (en) * 2002-02-19 2005-02-22 Parion Sciences, Inc. Phenolic guanidine sodium channel blockers
US6858615B2 (en) 2002-02-19 2005-02-22 Parion Sciences, Inc. Phenyl guanidine sodium channel blockers
US6903105B2 (en) 2003-02-19 2005-06-07 Parion Sciences, Inc. Sodium channel blockers
US7745442B2 (en) 2003-08-20 2010-06-29 Parion Sciences, Inc. Methods of reducing risk of infection from pathogens
CN1993335A (zh) * 2004-07-30 2007-07-04 默克公司 代谢型谷氨酸受体的二氢茚酮增效剂
AR086745A1 (es) 2011-06-27 2014-01-22 Parion Sciences Inc 3,5-diamino-6-cloro-n-(n-(4-(4-(2-(hexil(2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)amino)etoxi)fenil)butil)carbamimidoil)pirazina-2-carboxamida
WO2014099676A1 (en) 2012-12-17 2014-06-26 Parion Sciences, Inc. Chloro-pyrazine carboxamide derivatives useful for the treatment of diseases favoured by insufficient mucosal hydration
NZ709197A (en) 2012-12-17 2020-06-26 Parion Sciences Inc 3,5-diamino-6-chloro-n-(n-(4-phenylbutyl)carbamimidoyl) pyrazine-2- carboxamide compounds
US9102633B2 (en) 2013-12-13 2015-08-11 Parion Sciences, Inc. Arylalkyl- and aryloxyalkyl-substituted epithelial sodium channel blocking compounds

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3668241A (en) * 1968-11-25 1972-06-06 Merck & Co Inc Substituted 1-oxoinden-5-yloxy alkanoic acids
BE791201A (fr) * 1971-11-12 1973-05-10 Merck & Co Inc Indanyloxytetrazoles

Also Published As

Publication number Publication date
JPS5811850B2 (ja) 1983-03-04
AT335442B (de) 1977-03-10
BG22802A3 (bg) 1977-04-20
AR213169A1 (es) 1978-12-29
OA04560A (fr) 1980-04-30
AR212415A1 (es) 1978-07-14
IE38583B1 (en) 1978-04-12
IL43348A (en) 1978-07-31
DE2351412A1 (de) 1974-05-02
NL182370B (nl) 1987-10-01
DK141063C (da) 1980-06-23
SE7608621L (sv) 1976-07-30
NO141687C (no) 1980-04-23
DE2351412C2 (de) 1985-03-21
CS179430B2 (en) 1977-10-31
ES419505A1 (es) 1977-04-01
HU169580B (da) 1976-12-28
JPS4993351A (da) 1974-09-05
SE421611B (sv) 1982-01-18
SE412382B (sv) 1980-03-03
RO66069A (ro) 1982-05-10
DD108267A5 (da) 1974-09-12
NL182370C (nl) 1988-03-01
EG11449A (en) 1977-10-31
NO141687B (no) 1980-01-14
DOP1973002128A (es) 1978-11-18
ATA867573A (de) 1976-07-15
PL94252B1 (en) 1977-07-30
IL43348A0 (en) 1974-01-14
GB1446953A (en) 1976-08-18
IE38583L (en) 1974-04-13
FR2202695A1 (da) 1974-05-10
CH605554A5 (da) 1978-09-29
FR2202695B1 (da) 1977-08-12
LU68600A1 (da) 1974-05-09
US3984465A (en) 1976-10-05
AU6096673A (en) 1975-04-10
NL7314104A (da) 1974-04-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK141063B (da) Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1-oxo-5-indanyloxyeddikesyrer eller salte deraf med baser.
US5135940A (en) Leukotriene antagonists
TWI461195B (zh) Novel phenol derivatives
EP0202164B1 (fr) Dérivés de (benzoyl-4 pipéridino)-2 phenyl-1 alcanols, leur préparation et leur application en thérapeutique
WO1997044306A1 (fr) Derives de chalcone et medicaments les contenant
NO125672B (da)
EP0146243A1 (en) Lipoxygenase inhibitors
IE52118B1 (en) Imidazole derivatives,preparation thereof and pharmaceutical preparations containing them
EP0200443A1 (en) Lipoxygenase inhibitors
JPS6053031B2 (ja) スピロ化合物およびその製造方法
FR2698873A1 (fr) Benzocycloheptènes, benzoxépines et benzothiépines activateurs des canaux potassiques, procédé de préparation, composition pharmaceutique les contenant.
NO173992B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive benzocykloalkenyldihydroksyalkansyrederivater
JPH02223569A (ja) ２―イミノベンゾチアゾリン誘導体、その製造およびそれを含有している薬学的組成物
DK168010B1 (da) Tetrahydroisoquinolinforbindelser og farmaceutisk middel indeholdende en saadan forbindelse
NO174848B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte
IE42116B1 (en) 6-substituted chromones and chromanones
JPH06135958A (ja) ベンゾシクロヘプテン誘導体及びその製法
EP0078241A2 (de) Furane
US4666928A (en) Propylphenoxy pyridine carboxylates as leukotriene antagonists
EP0252639A1 (en) Leukotriene antagonists
IE64357B1 (en) New heteroarotinoid derivatives processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
JP7625527B2 (ja) 置換された３，４，１２，１２ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン、その医薬組成物、生産のための方法および使用
JPH0368554A (ja) ４―フェニルメチル―１ｈ―インドールの誘導体、それらの製造法及び中間体、それらの薬剤としての使用並びにそれを含有する組成物
US5489592A (en) 3,4-dihydro-4-oxo-3-(2-propenyl)-1-phthalazineacetic acids and derivatives, their preparations and medicines containing them
JPH08151366A (ja) １−ヒドロキシインドール誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed