DE975951C - Verfahren zur Herstellung neuer, depotwirksamer Steroidhormonester von fuer Injektionszwecke geeigneter oeliger Konsistenz - Google Patents

Description

AUSGEGEBEN AM 20. DEZEMBER 1962

B 2555p IVb 1120

öliger Konsistenz

Bekanntlich ist mit der Einführung von Säureresten in hormonwirksame Alkohole oder Ketoalkohole der Steroidreihe im allgemeinen eine mehr oder weniger große Steigerung der Wirksamkeit verbunden. So ist z. B. das Testosteronpropionat erheblich wirksamer als das Testosteron selbst.

Nach neuen Erkenntnissen der Hormontherapie allerdings ist für manche Anwendungsgebiete die Dauer der Wirksamkeit ein wichtigerer Faktor als der absolute Wirkungsgrad, und man hat deswegen bis heute immer wieder versucht, durch die Herstellung neuartiger Ester mit protrahierter Wirkung und die Entwicklung besonderer Verabreichungsformen einen möglichst günstigen Depoteffekt zu erzielen. Man erkannte bald, daß die Resorption der Hormone durch die bis dahin bekannten Injektionsflüssigkeiten begünstigt wird, und ging zunächst dazu über, sie in kristalliner Form, sei es in Suspension oder ■—· ohne Suspendierungsmittel — als Implantate zu verabreichen. Allerdings konnten ao beide Verabreichungsformen wegen oft auftretender erhöhter Gewebsreizungen an den Injektionsstellen nicht voll befriedigen; die Kristallsuspensionen haben zudem den Nachteil, daß trotz mancher zwecks Erzielung einer gleichmäßigen und konstan- as ten Korngröße angewandter Kunstgriffe bei der

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Lagerung der Präparate ein allmähliches Kristallwachstum, womit die Gefahr der Verstopfung der Ampullenhälse und Injektionsspritzen gegeben ist, nicht völlig verhindert werden konnte. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein . Verfahren zur Herstellung neuer depotwirksamer Steroidhormonester von für Injektionszwecke geeigneter öliger Konsistenz, welche sich, wie gefunden wurde, auf Grund ihrer physikalischen ίο Eigenschaften hinsichtlich der Anlegung von Depots gegenüber den bisher dargestellten Estern durch verschiedene Vorteile auszeichnen. Es handelt sich bei den nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren Verbindungen um die Ester von Steroidalkoholen und -monoketoalkoholen, z. B. des Testosterons, Methylandrostendiols oder Oestradiols, mit aliphatischen /2-Ketosäuren, welche mindestens 6 Kohlenstoffatome enthalten.

Diese neuen Ester stellen infolge der offenbar vorliegenden /?-Keto-Enol-Tautomerie ölige Substanzen dar; ihre parenterale Anwendung kann demzufolge ohne Auflösung in einem als Vehikel wirkenden Lösungsmittel erfolgen. Sie sind gut verträglich und besitzen eine Hormonwirksamkeit, welche der der bisher bevorzugten hochwirksamen Ester, z. B. der des Testosteronpropionals oder des Testosteron-^-cyclopentylpropionats, durchweg gleichkommt oder höher'ist, während die Depotwirkung gegenüber diesen genannten bekannten Estern auf das Mehrfache gesteigert ist. Sie stellen so eine wesentliche Bereicherung des Arzneischatzes dar. Die Veresterung erfolgt nach an sich bekannten Methoden; vorzugsweise wendet man das Verfahren der Umesterung, welches bekanntlich darin besteht, daß man die Ester" von niedrigmolekularen Alkoholen, vorzugsweise die Methyl- und Äthylester, mit dem betreffenden esterbildenden Steroidhormon so lange erhitzt," bis der bei der Reaktion frei werdende Alkohol restlos abdestilliert ist, an.

Im Gegensatz zu den Eigenschaften der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren Verbindungen handelt es sich bei den bekannten 3-Enolaten von Testosteronestern, wie sie unter anderem in den schweizerischen Patentschriften 215548 bis 215 551 und 215554 bis 215557 beschrieben werden, um Verbindungen mit definierten Schmelzpunkten, welche bei etwa 80 bis 140⁰ C liegen. Auch bei diesen bekannten Verbindungen ist man also bei der parenteralen Verabreichung (vgl. Biochemische Zeitschrift, Bd. 300, 1939, S. 17 bis 27) auf eine Auflösung in einem geeigneten Lösungsmittel oder auf die Anwendung von Kristallsuspensionen angewiesen.

Das nachstehende Beispiel erläutert das erfindungsgemäße Verfahren.

Beispiel

Ein Gemisch aus 1 g trockenem Testosteron und 50 ecm Caprinoylessigester wird im ölbad

von.

ioo° C unter vermindertem Druck erhitzt. Im Zuge der -Umesterung geht das Testosteron in etwa 30 Minuten in Lösung, wobei gleichzeitig der Äthylalkohol abdestilliert. Die Reaktion ist nach etwa 3 Stunden beendet. Anschließend wird im Hochvakuum (bei etwa io~³ mm Hg) der überschüssige Caprinoylessigester abdestilliert. Es hinterbleiben 1,75 g eines schwach gelbgefärbten Öles. Diese Substanz kann für pharmazeutische Zwecke direkt benutzt werden.

Zur weiteren Reinigung wird in Äther aufgenommen und die Lösung zunächst mit viel Wasser und dann mit 5°/oigem Alkohol gewaschen. Nach der Reinigung über Aktivkohle erhält man 1,55 g Testosteroncaprinoylacetat.

Berechnet 076,81, H 9,98;

gefunden ...... C 76,60, H 9,97,

Ergebnisse der Spektralanalyse

Konzentration	Lösungsmittel	Schichtdicke	log E	Absorptions- maximum bei	Charakteristikum
22,o8 mg/1	Methanol	I cm	2,56	264 ηιμ	Tendenz zu Doppelband
22,08 mg/1	5 °/o Methanol, enthaltend 0,1 n-NaOH	ι cm	2,54	241 πιμ	einfaches, scharfes Band

In analoger Weise lassen sich die nachstehenden Ester herstellen:

Testosteron-oenanthoylacetat

Berechnet.... C 75,97, H 9,56; gefunden .... C 76,01, H 9,50;

Testosteron-hexahydrobenzoylacetat

^28 H40

Berechnet C 76,32, H 9,15;

gefunden .... C 76,62^ Ή 9,09; Testosteron-n-hexylacetylacetat Q9H44O4

Berechnet.... C 76,27, H 9,71; gefunden .... C 76,32, H 9,69;

Testosteron-n-dodecylacetylacetat

35^H5a°4

Berechnet.... 077,72, H 10,44; gefunden .... 077,41, H 10,50;

i7-Methyl-5-androsten-3 ß,i7 /3-diol-3,17-dioenanthoy lacetat

^38 ¹³SO ^W6

Berechnet 074,47, H 9,87;

gefunden .... 074,78, H 9,99;

Oestradiol-butyrylacetat
π tr γλ

^L-28^irl42^U4

Berechnet.... 075,97, H 9,56;
gefunden .... C 75,75, H 9,30.

Die oben angeführten Substanzen fallen als öle an, welche in den meisten Fällen auch nach jahrelangem Stehen nicht kristallisieren. In wenigen Einzelfällen kommt es nach mehreren Monaten zu einer Teilkristallisation. So gelingt es z.B. bisweilen, aus dem öligen Testosteron-caprinoylacetat nach Vajährigem Stehen Kristalle zu isolieren, welche bei etwa 40⁰ C schmelzen; desgleichen konnte das ölige i7-Methyl-5-androsten-3/?,i7/?- diol-3,i7-dioenanthoylacetat durch Anwendung besonderer Maßnahmen zur teilweisen Kristallisation gebracht werden, wobei die erhaltenen Kristalle einen Schmelzpunkt von etwa 18⁰C zeigen. Es ist anzunehmen, daß in diesen Fällen das bei den öligen Ketocarbonsäureestern vorhandene Keto-Enol-Gleichgewicht (der Enolgehalt liegt nach unseren Befunden zwischen 10 und 20%) infolge irgendwelcher äußeren Einflüsse (Wandeffekt usw.) auf die Seite des einen — eventuell kristallisierbaren —- Tautomeren verschoben wurde.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung neuer, depotwirksamer Steroidhormoneester von für Injektionszwecke geeigneter öliger Konsistenz, da- durch gekennzeichnet, daß man einen Alkohol oder Monoketoalkohol der Steroidreihe mit einer aliphatischen /?-Ketosäure mit mindestens 6 Kohlenstoffatomen oder einem funktionelleu Derivat derselben in an sich bekannter Weise umsetzt.

   In Betracht gezogene Druckschriften:
   Journ. Am. Chem. Soc.,. Bd. 73 (1951), S. 4195 und 4196.

   © 209 735/11 12.