DE974320C - Verfahren zur Herstellung eines als Lokalanaestheticum verwendbaren p-Amino-benzoesaeure-polyglykolesters - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

AUSGEGEBEN AM 24. NOVEMBER 1960

DEUTSCHES PATENTAMT

PATENTSCHRIFT

KLASSE 12q GRUPPE 602 INTERNAT. KLASSE C07c

Dr. Max Matter, Worb, Bern (Schweiz) ist als Erfinder genannt worden

CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)

Verfahren zur Herstellung eines als Lokalanaestheticum verwendbaren p-Amino-benzoesäure-polyglykolesters

Patentiert im Gebiet der Bundesrepublik Deutschland vom 14. Mai 1954 an Patentanmeldung bekanntgemadit am 23. August 1956 Patenterteilung bekanntgemacht am 3. November 1960

Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung des Esters der p-n-Butylaminobenzoesäure mit Nona- 15 äthylenglykolmonomethyläther der Formel

CH₃-CH₂-CH₂-CH₂-NH-<^y

und seiner Salze.

Der neue Ester zeigt wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So besitzt er einen ausgeprägten lokalanästhetischen Effekt, insbesondere wirkt er selektiv auf die Dehnungsrezeptoren der Lunge. Er soll als Heilmittel, vorzugsweise als Hustenmittel verwendet werden. Bezüglich dieser Verwendung weist die neue Verbindung wesentliche Vorteile auf, gegenüber bekannten, vergleichbaren Estern.

>-,CO —(0 — CH₂- CH₂)₉—OCH₃

Der neue Ester wird folgendermaßen hergestellt: So kann man p-n-Butylaminobenzoesäure, gegebenenfalls in Form ihrer reaktionsfähigen Derivate, direkt oder stufenweise in ihren Ester mit Nonaäthylenglykoknonomethyläther überführen.

Ein direktes Verfahren besteht z. B. darin, daß man p-n-Butylaminobenzoesäure, gegebenenfalls in Form ihrer reaktionsfähigen Derivate, mit Nonaäthylenglykolmonomethyläther, gegebenenfalls in Form seiner

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reaktionsfähigen Derivate, umsetzt. Man kann dabei so vorgehen, daß man p-n-Butylaminobenzoesäure mit Nonaäthylenglykolmonomethyläther, vorteilhaft unter Verwendung der üblichen Veresterungskatalysatoren, umsetzt oder daß man sie z. B. in Form ihres Anhydrids, ihrer Halogenide oder Ester leichtflüchtiger Alkohole, wie des Methanols, mit Nonaäthylenglykolmonomethyläther, mit Vorteil in Anwesenheit basischer Kondensationsmittel, wie Pyridin, Metallalkoholaten, gegebenenfalls solchen des Nonaäthylen-

CH,- CH,- CH₅,- CH,- NH-glykolmonomethyläthers selbst, umsetzt. Man kann aber auch ihreMetallsalze mit reaktionsfähigen Estern des Nonaäthylenglykolmonomethyläthers, insbesondere solchen mit starken anorganischen oder organischen Säuren, wie der Halogenwasserstoffsäuren oder organischen Sulfonsäuren, z. B. der Äthan- oder Toluolsulfonsäure, umsetzen.

Ein stufenweises Verfahren besteht darin, daß man einen Alkohol der Formel

J-CH₂-CH₂U-OH

vorzugsweise in Form seiner Metallsalze oder reaktionsfähigen Ester, mit einem Alkohol der Formel

H —(O —CH₂-CH₂)^-OCH₈,

vorzugsweise in Form seiner reaktionsfähigen Ester bzw. Metallsalze, veräthert, wobei mund f ganze Zahlen von ι bis 8 sind, diedie Bedingung m+p=g erfüllen.

CH₃-CH₂- CH₂--CH₂-NH-<

mit Methanol veräthert. So kann man diesen Alkohol, gegebenenfalls in Form eines reaktionsfähigen Esters oder Metallsalzes, mit Methanol, gegebenenfalls in Form seines Metallsalzes bzw. reaktionsfähigen Esters, umsetzen.

Eine weitere Ausführungsform des Verfahrens besteht darin, daß man in Verbindungen der Formel

worin R₁ einen in die n-Butylaminogruppe überführbaren Rest bedeutet, R₁ in diese Gruppe überführt.

So kann man z. B. eine freie Aminogruppe in die n-Butylaminogruppe überführen, z. B. durch Umsetzung mit reaktionsfähigen Estern des n-Butanols. Man kann aber auch eine Verbindung mit einer freien Aminogruppe oder Nitrogruppe in Gegenwart von n-Butyraldehyd reduktiv alkylieren.

Die Reaktionen werden in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs- und bzw. oder Kondensationsmitteln oder Katalysatoren bei gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur in offenen oder geschlossenen Gefäßen unter Druck durchgeführt.

Je nach der Arbeitsweise erhält man den neuen Ester als Base oder als Salze. Aus den Salzen kann in an sich bekannter Weise die freie Base hergestellt werden, von welcher sich durch Umsetzung mit Säuren, die zur Herstellung von therapeutisch ver-¹ wendbaren Salzen geeignet sind, die Salze gewinnen lassen.

Bemerkenswert ist, daß der. neue Ester eine beträchtliche Löslichkeit in Wasser aufweist. Eine solche Lösung besitzt das Charakteristikum, sich beim Erwärmen bei einer bestimmten, von der Konzentration abhängigen Temperatur zu trüben. Dieser, an einer io%igen Lösung bestimmte Temperaturwert wird als Trübungspunkt bezeichnet und stellt eine

physikalische Konstante dar. Er liegt bei 45°. Die Ein weiteres Verfahren besteht darin, daß man einen Alkohol der Formel

-CO-(O —CH₂-CH₂)₉—OH

Trübung ist reversibel; beim Abkühlen klärt sich die Lösung wieder.

Die als Ausgangsstoffe genannten Verbindungen sind bekannt oder lassen sich nach an sich bekannten Methoden herstellen.

Die Erfindung wird im nachstehenden Beispiel beschrieben. 'Zwischen Gewichtsteil und Volumteil besteht die gleiche Beziehung wie zwischen Gramm und Kubikzentimeter. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

' Beispiel

4,42 ·Gewichtsteile p-n-Butylaminobenzoesäureäthylester werden mit 17,2 Gewichtsteilen Nonaäthylenglykolmonomethyläther, welcher bei o.oimmHg bei 1.90⁰ siedet, in ein verschlossenes Reaktionsgefäß gebracht, welches mit einem regulierbaren Einlauf für Lösungsmittel und mit einem Anschluß zum Abdestillieren im Vakuum verbunden ist. Zur vollständigen'Trocknung wird während 1 Stunde auf 100 bis 105⁰ erhitzt und bei einem Vakuum von 12 mm Hg absolutes Xylol unter die Oberfläche der Mischung eingeleitet. Dadurch entsteht ein ständiger Strom von Xyloldampf durch die ganze Apparatur, welcher letzte Spuren von Feuchtigkeit und andere flüchtige Verunreinigungen mitreißt. Das Xylol wird in einem Kühler kondensiert. Man kühlt auf 20 bis 30° ab und gibt 0,06 Gewichtsteile Natriummethylat, gelöst in 0,6 Gewichtsteilen Methanol, zu. Darauf wird, wiederum im Vakuum bei 100 bis 105⁰, Xylol durchgeleitet,. wobei alles Methanol und das sich bei der Umesterung bildende Äthanol verdampfen. Man läßt die Umesterung unter diesen Bedingungen vor sich gehen, bis eine Probe der Reaktionsmasse in kaltem Wasser klar löslich ist, was ungefähr nach 2 bis 3 Stunden der Fall ia₀ ist. Es ist nun in fast quantitativer Ausbeute der Ester der p-Butylaminobenzoesäure mit Nonaäthylenglykolmonomethyläther folgender Formel:

CH₈-CH₂-CH₂-CH₂-NH- -CO-.(0 — CH₂-CH₂J₉-OCH₃

entstanden, der noch überschüssigen Nonaäthylenglykolmonomethyläther enthält. Zur Reinigung wird in Benzol gelöst und mehrmals mit 5°/_oiger Natriumcarbonatlösung gewaschen. Es ist zweckmäßig, alle Waschlösungen mit frischem Benzol auszuschütteln. Der neue Ester bleibt bei dieser Verteilung zwischen Benzol und Natriumcarbonatlösung im Benzol, der überschüssige Nonaäthylenglykolmonomethyläther und wenig braune Verunreinigungen werden von der

ίο verdünnten Natriumcarbonatlösung aufgenommen. Durch Eindampfen der getrockneten und filtrierten Benzollösung erhält man den neuen Ester in Form eines farblosen bis ganz schwach gelben Öls, das in den meisten organischen Lösungsmitteln, mit Ausnahme von aliphatischen Kohlenwasserstoffen, leicht löslich ist. Aus einer io°/₀igen wäßrigen Lösung wird der neue Ester beim Erwärmen auf etwa 45⁰ ausgefällt; er geht jedoch beim Abkühlen wieder leicht in Lösung. Er ist für die therapeutische Anästhesie hervorragend

ao geeignet. Wäßrige Lösungen sind haltbar und können sterilisiert werden.

Der 'als Ausgangsstoff genannte Nonaäthylenglykolmonomethyläther kann wie folgt hergestellt werden: 23 Gewichtsteile Natrium werden bei 90 bis ioo° in

250 Volumteilen Äthylenglykol gelöst. Dann läßt man bei 100 bis iio° Badtemperatur im Verlaufe von 6 Stunden unter gutem Rühren 433 Gewichtsteile Octaäthylenglykol - monomethyläther - benzolsulfonat eintropfen und läßt noch während 17 Stunden ohne

Rühren im Ölbad von 100 bis iio° stehen.

Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch zwischen 500 Volumteüen Wasser und 1000 Volumteüen Chloroform verteilt. Die wäßrige Schicht extrahiert man noch viermal mit je 500 Volumteüen Chloroform und wäscht die Chloroformschichten hintereinander mit 500 Volumteüen Wasser. Die vereinigten Chloroformextrakte werden getrocknet und eingedampft. Man erhält so 353 Gewichtsteile eines öligen, dunkelbraunen Rückstandes. Dieser wird mit 100 Volumteüen 25%igem Ammoniak versetzt und über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen, dann 2 Stunden auf 90⁰ erwärmt und schließlich im Wasserstrahlvakuum auf dem Wasserbad zur Trockne eingedampft. Man erhält auf diese Weise 350 Gewichtsteile eines Rückstandes. Man löst ihn in 175 Volumteüen Wasser und läßt durch eine Säule aus einem Gemisch aus 100 Volumteüen eines sulfonsäuren Polystyrol-Kationenaustauschers und eines quaternärenAmmonio-polystyrol-Anionenaustauschers, getrennt aktiviert und dann gemischt, fließen. Man wäscht mit 175 Volumteüen Wasser nach und dampft ein. Man erhält so 335 Gewichtsteüe eines öligen Rückstandes. Man wäscht nochmals mit Wasser und fängt 2 Eluate von je 175 Volumteüen Wasser auf, die beim Eindampfen (10 mm, 100°) 9 bzw. 0,20 Gewichtsteüe Öl als Rückstände liefern. Bei der fraktionierten Destillation im Hochvakuum von 0,01 mm erhält man bei 190⁰ 300 Gewichtsteüe Nonaäthylenglykolmonomethyläther als farbloses Öl neben wenig Vorlauf und 38 Gewichtsteüe zu braunen KristaUen erstarrendem Destülationsrückstand.

Das genannte Octaäthylenglykolmonomethylätherbenzolsulfonat wird wie folgt erhalten: 383 Gewichtsteüe Octaäthylenglykolmonomethyläther werden in 500 VolumteUen Benzol gelöst und im Verlaufe von ι Stunde bei 20 bis 30⁰ gleichzeitig unter gutem Rühren mit 180 Volumteüen Benzolsulfochlorid und 100 Gewichtsteüen pulverisiertem Natriumhydroxyd versetzt. Man rührt noch 2 Stunden weiter und läßt dann ohne Rühren über Nacht stehen. Dabei ist das p_H wesentlich höher als 7. 600. Volumteüe Wasser werden eingerührt, wobei sich zwei Schichten büden. Die wäßrige Schicht wird einmal mit 200 Volumteüen Benzol nachextrahiert. Die beiden vereinigten Benzollösungen werden mit 50 Volumteüen 25%igem Ammoniak versetzt und 4 Stunden auf der Maschine geschüttelt, dann mit 50 Volumteüen 2 n-Natronlauge nochmals kurze Zeit geschüttelt. Man extrahiert die wäßrige Schicht nochmals mit 200 Volumteüen Benzol und wäscht die beiden Benzolschichten hintereinander mit 50 Volumteüen 2 η-Natronlauge und 50 Volumteüen Wasser. Aus den vereinigten und getrockneten Benzolextrakten erhält man durch Eindampfen am Vakuum 473 Gewichtsteüe rohen Sulfoester.

Aus den wäßrigen Auszügen können durch eine einmalige Extraktion mit 500 Volumteüen Chloroform 30 Gewichtsteüe Octaäthylenglykolmonomethyläther zurückgewonnen werden.

Der Octaäthylenglykolmonomethyläther seinerseits kann wie folgt gewonnen werden: 35 Gewichtsteüe Natrium werden bei 90 bis ioo° in Portionen in 500 VolumteUen Triäthylenglykol gelöst. Man läßt im Verlaufe von 7 Stunden bei 100 bis iio° Badtemperatur unter energischem Rühren 522 Gewichtsteüe Pentaäthylenglykolmonomethylätherbenzolsulfonat eintropfen und läßt dann ohne Rühren während 20 Stunden im Ölbad von 100 bis iio° stehen (Stickstoffatmosphäre) .

Nach dem Abkühlen wird mit 300 VolumteUen Wasser versetzt und zusammen mit 11 Chloroform gut durchgeschüttelt. Man extrahiert die wäßrige Schicht noch viermal mit je 250 Volumteüen Chloroform. Die Chloroformextrakte extrahiert man hintereinander zweimal mit je 150 VolumteUen Wasser. Aus den Chloroformextrakten erhält man durch 10; Trocknen und Eindampfen 499 GewichtsteUe Rohprodukt, das man mit 100 Volumteüen 25%igem Ammoniak gut vermischt, über Nacht stehenläßt und dann während 4 Stunden auf ioo° erwärmt. Man dampft im Wasserstrahlvakuum ein und erhält so 495,5 Gewichtsteüe eines Rückstandes. Dieser wird mit 250 Volumteüen Wasser verdünnt und durch eine Säule aus einem Gemisch aus je 100 Volumteüen eines sulfonsäuren Polystyrol-Kationenaustauschers und eines quaternären Ammonio-polystyrol-Anionenaustauschen fließen gelassen. Man wäscht mit 500 Volumteüen Wasser nach und dampft das Eluat ein bei 10 mm und 100°. Man erhält einen Rückstand von 487 Gewichtsteüen.

484 Gewichtsteüe des so vorbereiteten Rohproduktes ergeben bei der Hochvakuumdestillation 10 Gewichtsteüe Vorlauf, 70 GewichtsteUe erstarrenden Destillationsrückstand und 400 Gewichtsteüe Octaäthylenglykolmonomethyläther vom Kp.₀₎₀₁165⁰.

Das oben verwendete Pentaäthylenglykolmonomethylätherbenzolsulfonat kann wie folgt hergestellt

werden: 530 Gewichtsteile Benzolsulf ensäureester des Diäthylenglykolmonomethyläthers läßt man. im Verlaufe von 4 Stunden bei 100° und unter Rühren zu einer Lösung von 50 Gewichtsteilen Natrium in 800 Volumteilen Triäthylenglykol fließen und hält das Reaktionsgemisch noch über Nacht auf ioo°. Nach dem Abkühlen versetzt man mit 500 Volumteilen Wasser und 100 Volumteilen Chloroform und schüttelt gut durch. Die Chloroformschicht wird noch zweimal mit je 250 Volumteilen Wasser extrahiert und dann eingedampft. Sie hinterläßt 220 Gewichtsteile rohen Pentaäthylenglykohnonomethyläther. Durch fünfmaliges Extrahieren der drei Wasserschichten mit je 500 Volumteilen Chloroform erhält man noch weitere 250 Gewichtsteile an rohem Pentaäthylenglykolmethyläther. Aus dem Rohprodukt erhält man durch Destillation im Hochvakuum bei 0,01 mm und 110° 400 Gewichtsteile des reinen Äthers als farbloses Öl.

ao 50 Gewichtsteile Pentaäthylenglykolmonomethyläther werden in 100 Volumteilen Benzol gelöst und während ¹Z₂ Stunde unter Rühren und Kühlen bei 20 bis 30⁰ tropfenweise mit 35 Volumteilen Benzolsulfochlorid versetzt. Gleichzeitig trägt man 15 Gewichtsteile pulverisiertes Natriumhydroxyd in gleichmäßigen Portionen ein. Man rührt noch 2^X/_Z Stunden weiter und läßt dann ohne Rühren über Nacht stehen. Dann nutscht man von den ausgefallenen Salzen ab und schüttelt das Filtrat mit 20 Volumteilen 25⁰Z₀IgCm wäßrigem Ammoniak während 4 Stunden. Das allenfalls noch vorhandene Benzolsulfochlorid wird dabei in das alkalilösliche Sulfamid übergeführt. Man versetzt mit 50 Volumteilen io%iger Natronlauge und schüttelt gut durch. Die wäßrige Schicht extrahiert man noch einmal mit 150 Volumteilen Benzol und wäscht die beiden Benzolextrakte hintereinander mit 50 Volumteilen io%ig^er Natronlauge und 50 Volumteilen Wasser. Durch Eindampfen der getrockneten Benzollösung erhält man 70 Gewichtsteile lösungsmittelfreien Benzolsulfonsäureester des Pentaäthylenglykolmonomethyläthers als fast farbloses Öl.

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung des genannten Nonaäthylenglykohnonomethyläthers wird wie folgt ausgeführt: Manlöot 41,5 Gewichtsteile Nonaäthylenglykol in 200 Volumteilen Chloroform, läßt gleichzeitig unter gutem Rühren bei 15 bis 30⁰ 15 Volumteile Benzolsulfochlorid und 30 Volumteile I7%ige wäßrige Natronlauge im Verlauf 1 Stunde eintropfen und rührt noch 3 Stunden weiter. Nach 30 Stunden trennt man die Chloroformschicht ab und wäscht sie dreimal mit je 50 Volumteilen Wasser. Die wäßrigen Schichten werden mit Chloroform erschöpfend extrahiert. Aus den Chlorofo/.mextrakten erhält man 50 Gewichtsteile Rohester, der, in 450 Volumteilen Wasser gelöst, bei der Extraktion mit Tetrachlorkohlenstoff 18,5 Gewichtsteile angereicherten Nonaäthylenglykoldibenzolsulfonsäureester liefert. Durch Ausziehen der wäßrigen Lösung mit Benzol erhält man 28 Gewichtsteile Nonaäthylenglykolmonobenzolsulfonsäureester, den man, gelöst in 30 Volumteilen Methyli lkohol, während 1 Stunde bei 75 bis 85° und unter Rühren zu einer Lösung von 1,8 Gewichtsteilen Natrium in 70 Volumteilen Methylalkohol in einen Kolben mit Rückflußkühler unter . Feuchtigkeitsausschluß fließen läßt. Man rührt noch 2 Stunden weiter und läßt dann 20 Stunden im Bad von 70 bis 80° stehen. Man dampft das Reaktionsgemisch im Wassers'trahlvakuum ein, verrührt den Rückstand mit 50 Volumteilen Wasser und 200 Volumteilen Chloroform. Durch erschöpfende Extraktion der wäßrigen Schicht mit Chloroform in Portionen zu 100 Volumteilen und Waschen der Extrakte mit 25 Volumteilen Wasser erhält man 21,5 Gewichtsteile Rohprodukt, das, wie beschrieben, mit 25°/_oigem Ammoniak und einem Gemisch aus Ionenaustauschern behandelt wird. Man erhält so 21,3 Gewichtsteile Eindampfrückstand, aus dem durch Destillieren im Hochvakuum 19,4 Gewichtsteile farbloser Nonaäthylenglykolmönomethyläther und 1,6 Gewichtsteile erstarrender Destillationsrückstand erhalten werden.

Das als Ausgangsmaterial genannte Nonaäthylenglykol kann auf folgende Weise erhalten werden: 280 Volumteile Triäthylenglykol werden in 2000 Volumteilen Benzol gelöst und unter energischem Rühren und Kühlen im Verlaufe von 1 Stunde bei 30 bis 35⁰ gleichzeitig mit 800 Volumteilen Benzolsulfochlorid und 400, Gewichtsteilen pulverisiertem Natriumhydroxyd versetzt. Man rührt noch 30 Stunden und läßt dann 1 Tag stehen. Durch Einrühren von 2500 Volumteilen Wasser löst man die auskristallisierten Salze und das überschüssige Natriumhydroxyd auf und extrahiert die wäßrige Lösung mit 200 Volumteilen Benzol. Die vereinigten Benzolextrakte versetzt man mit 100 Volumteilen 25°/_oigem wäßrigem Ammoniak und schüttelt während 4 Stunden auf der Maschine. Zum Schluß schüttelt man nochmals kurze Zeit mit 200 Volumteilen io°/₀iger wäßriger Natronlauge. Die wäßrigen Teile werden abgetrennt, die benzolische Lösung wird mit 100 Volumteilen io°/₀iger Natronlauge und anschließend mit 100 Volumteilen Wasser gewaschen und- alle wäßrigen Teile hintereinander mit 200 Volumteilen Benzol extrahiert. Durch Eindampfen der vereinigten und getrockneten Benzolextrakte erhält man 820 Gewichtsteile Rohester als -schwach bräunlich gefärbtes öl, das aus 10 000 Volumteilen Methylalkohol kristallisiert. Man erhält 665 Gewichtsteile Triäthylenglykoldibenzolsulfonat vom F. 38 bis 39⁰.

215 Gewichtsteile des so erhaltenen Diesters in 25 Volumteilen wasserfreiem Äther werden im Verlaufe von- 4 Stunden bei 100 bis 110° unter gutem Rühren und Feuchtigkeitsausschluß zu einer Lösung von 26 Gewichtsteilen Natrium in 400 Volumteilen Triäthylenglykol getropft. Man rührt noch 6 Stunden weiter und läßt dann ohne Rühren bei 100 bis iio° 10 Stunden stehen. Bei der erschöpfenden Extraktion mit Äther in einem kontinuierlich, arbeitenden Apparat erhält man 460 Gewichtsteile eines fast farblosen Öls, das man mit 100 Volumteilen 25%igem Ammoniak über Nacht stehenläßt. Dann wird eingedampft, in 225 Volumteilen Wasser aufgenommen und durch eine Säule aus einem Gemisch eines sulfonsäuren Polystyrol-Kationenaustauschers und eines quaternären Ammonio-polystyrol-Anionenaustauschers fließen gelassen, um ionogene Anteile zu

entfernen. Das Eluat liefert beim Eindampfen im Wasserstrahlvakuum 465 Gewichtsteile eines fast farblosen Öls. Durch Hochvakuumdestillation werden neben 290 Gewichtsteilen überschüssigem Triäthylenglykol 110 Gewichtsteile Nonaäthylenglykol vom

Kp._OiO1 190⁰ als farbloses öl und 50 Gewichtsteile eines wachsartig erstarrenden Rückstandes erhalten.

Ferner kann man den genannten Nonaäthylen-

glykolmonomethyläther wie folgt erhalten: Man läßt gleichzeitig im Verlauf von 2 Stunden 200 Volumteile 3O°/₀ige Natronlauge und 200 Volumteile Benzolsulfochlorid unter Rühren bei 20⁰ in eine Lösung von 400 Volumteilen Triäthylenglykol in 3000 Volumteilen Chloroform eintropfen. Man rührt über Nacht und läßt dann 1 Tag stehen. Die ausgefallenen Salze löst man durch Einrühren von 200 Volumteilen Wasser und trennt die Chloroformschicht ab, die man durch Extraktion mit Wasser von ungefähr 100 Gewichtsteilen nicht umgesetztem Triäthylenglykol

ao befreit. Man dampft die Chloroformschicht ein und extrahiert die 380 Gewichtsteile öligen Rückstandes erschöpfend mit Wasser. Der wäßrige Extrakt, der den Monoester enthält, wird mit Benzol erschöpfend extrahiert. Der Benzolextrakt wird eingedampft und

as liefert so 320 Gewichtsteile Monobenzolsulfonsäureester des Triäthylenglykols als fast farbloses öl. Man vermischt unter Ausschluß von Feuchtigkeit in einem Rührkolben mit Rückflußkühler 165 Gewichtsteile Triäthylenglykolmonomethyläther und 220 Gewichtsteile 25%ige Natriummethylat-Lösung in Methylalkohol und fügt noch 200 Volumteile Benzol dazu. Man dampft das Benzol zusammen mit dem Methylalkohol im Wasserstrahlvakuum ab und wieder

CHo-CH₂-CH₂-CH₂-NH-

holt das Abdampfen noch dreimal nach jeweiliger Zugabe von je 200 Volumteilen frischem, wasserfreiem Benzol. Den Eindampfrückstand löst man in 250 Volumteilen Benzol und läßt im Verlaufe von 2 Stunden unter gutem Rühren bei 96° Badtemperatur eine Lösung von 295 Gewichtsteilen Monobenzolsulfonsäureester des Triäthylenglykols in 300 Volumteilen trockenem Benzol eintropfen. Man rührt noch einige Stunden und läßt dann über Nacht im Bad von 8o° stehen. Das ausgefallene Natrium-Benzolsulfonat nutscht man ab und dampft das Filtrat ein. Man nimmt den Rückstand in 150 Volumteile Wasser auf und läßt die Lösung zur vollständigen Entionisierung durch ein Gemisch aus je 100 Volumteilen eines sulfonsäuren Polystyrol-Kationenaustauschers und eines quaternären Ammonio-polystyrol-Anionenaustauschers laufen. Der Eindampfrückstand des Eluates wird im Hochvakuum fraktioniert destilliert und liefert bei 0,005^mm und 130⁰ 240 Gewichtsteile Hexaäthylenglykolmonomethyläther, von dem 300 Gewichtsteile gemäß der obenstehenden Beschreibung als Natriumverbindung in Benzol mit 295 Gewichtsteilen Triäthylenglykolmonobenzolsulfonat zu 340 Gewichtsteilen Nonaäthylenglykolmonomethyläther umgesetzt werden. Die beiden Reaktionsschritte können auch hintereinander ohne Aufarbeitung des Hexaäthylenglykohnonomethyläthers im gleichen go Kolben durchgeführt werden.

Claims (6)

1. PATENTANSPRÜCHE:

   i. Verfahren zur Herstellung eines als Lokalanästheticum verwendbaren p-Arnino-benzoesäurepolyglykolesters der Formel I

   -CO- (O — CH₂- CH₂)₈ — OCH₃, (I)

   dadurch gekennzeichnet, daß man p-n-Butylaminobenzoesäure, gegebenenfalls in Form ihrer reaktionsfähigen Derivate, mit Nonaäthylenglykolmonomethyläther, gegebenenfalls in Form seiner reaktionsfähigen Derivate, verestert.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch, gekennzeichnet, daß man die Veresterung in Anwesenheit von Kondensationsmitteln durchführt.

   CH₃-CH₂-CH₂-CH₂-NH-

   gegebenenfalls in Form eines Metallsalzes oder reaktionsfähigen Esters, mit einem Alkohol der allgemeinen Formel (III)

   H-(O-CH₂-CH₂)J₁-OCH₃ (III)
   gegebenenfalls in .Form eines reaktionsfähigen

   CH₃-CH₂-CH₂-CH₂-NH

   gegebenenfalls in Form eines Metallsalzes oder reaktionsfähigen Esters, -mit Methanol, gegebenen-
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn zeichnet, daß man p-n-Butylaminobenzoesäure in Form ihrer Metallsalze mit reaktionsfähigen Estern von Nonaäthylenglykolmonomethyläther verestert.
4. 4. Verfahren zur Herstellung eines als Lokalanästh'eticum verwendbaren p-Amino-benzoesäurepolyglykolesters der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß man einen Ester der allgemeinen Formel (II)

   -CO- (O — CH₂- CH₂)_m — OH

   (II)

   Esters bzw. Metallsalzes, veräthert, wobei m und p ganze Zahlen von 1 bis 8 bedeuten, welche die Bedingung m + f = 9 erfüllen.
5. 5. Verfahren zur Herstellung eines als Lokalanästheticum verwendbaren p-Arnino-benzoesäurepolyglykolesters der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß man den Ester der Formel (IV) iao

   -CO- (O — CH₂- CH₂)₉ — OH

   (IV)

   falls in Form eines reaktionsfähigen Esters bzw iaj Metallsalzes, veräthert.

   009 644/5
6. 6. Verfahren zur Herstellung eines als Lokalanästheticum verwendbaren p-Arnino-benzoesäurepolyglykolesters der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß man in einer Verbindung der Formel (V) 15

   H₂N -< CO- (0—CH₂ — CH₂)₉ — OCH₃

   die Airdnogruppe durch Umsetzung mit reaktionsfähigen Estern des Butanols in die n-Butylaminogruppe überführt oder daß man eine Verbindung der Formel. (V) oder (VI)

   -CO — (0-CH₂ — CH₈),- OCH₃

   (VI) (V)

   in Gegenwart von Butyraldehyd reduktiv 20 alkyliert.

   In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Patentschriften Nr. 211801, 218 389, 881947; 35

   britische Patentschrift Nr. 698 636.

   © 609 580/494 8.56 (009 6440 11.60)