DE963427C

DE963427C - Process for the production of new anesthetically acting aminocarboxamides

Info

Publication number: DE963427C
Application number: DEC6830A
Authority: DE
Inventors: Dr Otto Troesken; Dr Werner Zerweck
Original assignee: Cassella Farbwerke Mainkur AG
Current assignee: Cassella Farbwerke Mainkur AG
Priority date: 1952-12-17
Filing date: 1952-12-17
Publication date: 1957-05-09

Description

Verfahren zur Herstellung neuer anästhetisch wirkender Aminocarbonsäureamide Die Patentanmeldung C 6o76 IVb,"x2q betrifft ein °7erfal-ren zur Herstellung neuer anästhetisch wirkender Aminocarbonsäureamide der allgemeinen Formel worin R Alkylreste bedeutet, welche auch direkt oder -mittels eines Heteroatoms miteinander verbunden sein können, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man 2, q , 6-Triisopropyl-z-amino-benzolentweder mit Chloracetylchlorid umsetzt und anschließend mit einer Verbindung der allgemeinen Formel HN (R)2 behandelt oder mit einem Derivat der Dialkylamino-essigsäure der allgemeinen Formel worin X einen gegen eine Aminogruppe austauschbaren Rest bedeutet, kondensiert. Es wurde nun gefunden, daß man Verbindungen von ähnlich starker anästhetischer Wirkung erhält, wenn man mit einem basischen Acylrest substituierte polycyclische Verbindungen der allgemeinen Formel worin R Alkylreste bedeutet, welche auch direkt oder mittels eines Heteroatoms miteinander verbunden sein. können, und R' einen pollrcyclischen aromatischen Rest bedeutet, in dem eine o-Stellung zur Aminogruppe gleichzeitig Bestandteil eines anderen Ringes ist und die andere o-Stellung durch eine Alkylgruppe besetzt ist, nach folgendem Reaktionsschema, worin die Reste R und R' die obige Bedeutung haben und X einen durch eine Aminogruppe austauschbaren Rest darstellt, aufbaut: Die Verbindungen kommen in Form ihrer mineralsauren Salze oder- quaternären Ammoniumsalze zur Anwendung.Process for the production of new anesthetically acting aminocarboxamides The patent application C 6076 IVb, "x2q relates to a case for the production of new anesthetically acting aminocarboxamides of the general formula where R denotes alkyl radicals which can also be linked together directly or via a hetero atom, which is characterized in that 2, q, 6-triisopropyl-z-aminobenzene is reacted with either chloroacetyl chloride and then with a compound of the general formula HN (R) 2 treated or with a derivative of dialkylamino-acetic acid of the general formula where X is a radical which can be exchanged for an amino group, condenses. It has now been found that compounds with a similarly strong anesthetic effect are obtained if polycyclic compounds of the general formula which are substituted by a basic acyl radical are obtained where R denotes alkyl radicals which are also linked to one another directly or by means of a hetero atom. can, and R 'denotes a pollrcyclischen aromatic radical in which one o-position to the amino group is also part of another ring and the other o-position is occupied by an alkyl group, according to the following reaction scheme, in which the radicals R and R' the above Have meaning and X represents a residue that can be replaced by an amino group, builds up: The compounds are used in the form of their mineral acid salts or quaternary ammonium salts.

Beispiel i i-(N-o-)-Dimethylamino-acetylamino)-2-methylnaphthalin Eine Lösung von 135 Teilen Dimethylamin in i5oo Teilen Benzol wird mit 234 Teilen i-Chloracetylamino-2-methylnaphthalin (hergestellt aus i-Amino-2-methyl-naphthalin und Chloracetylchlorid in Eisessiglösung bei Gegenwart von Natriumacetat, F. 181 bis z82° nach Umkristallisieren aus Methanol) io Stunden unter Druck auf iio bis i2o° erhitzt. Nach dem Erkalten saugt man das ausgeschiedene salzsaure Dimethylamin ab und dampft das klare Benzolfiltrat im Vakuum ein. Der Rückstand wird aus Benzin umkristallisiert; man erhält so das i-(N-co-Dimethylamino-acetylamino)-2-methylnaphthalin in Form farbloser Kristalle vom F. 13o bis i31°.Example i- (No -) - Dimethylamino-acetylamino) -2-methylnaphthalene A solution of 135 parts of dimethylamine in 1500 parts of benzene is mixed with 234 parts of i-chloroacetylamino-2-methylnaphthalene (prepared from i-amino-2-methyl-naphthalene and chloroacetyl chloride in glacial acetic acid solution in the presence of sodium acetate, mp 181 to z82 ° after recrystallization from methanol) heated to 10 to 10 ° under pressure for 10 hours. After cooling, the precipitated hydrochloric acid dimethylamine is suctioned off and the clear benzene filtrate is evaporated in vacuo. The residue is recrystallized from gasoline; the i- (N-co-dimethylamino-acetylamino) -2-methylnaphthalene is thus obtained in the form of colorless crystals with a melting point of 130 ° to 13 °.

Zur Herstellung des salzsauren Salzes leitet man in eine Benzollösung der Base bei o bis 5' Chlorwasserstoff ein, wobei sich das Salz in Form farbloser Kristalle abscheidet. Aus Dioxan unter Zusatz von etwas Wasser umkristallisiert zeigt die Substanz den F. 246 bis 248°. Beispiel 2 i-(N-(v-Diäthylamino-acetylamino)-2-methy 1-naphthalin Eine Mischung aus 234 Teilen i-Chloracetylamino-2-methylnaphthalin und 22o Teilen Diäthylannin in 2ooo Teilen Benzol wird 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach Erkalten wird das ausgeschiedene salzsaure Diäthylamin abgesaugt und aus dem Filtrat das überschüssige Diäthylamin und Benzol unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand zeigt nach dem Umlristallisieren aus Benzin den F. oK.To prepare the hydrochloric acid salt, a benzene solution of the base is introduced at from 0 to 5% of hydrogen chloride, the salt separating out in the form of colorless crystals. Recrystallized from dioxane with the addition of a little water, the substance has a temperature of 246 to 248 °. Example 2 i- (N- (v-Diethylamino-acetylamino) -2-methy 1-naphthalene A mixture of 234 parts of i-chloroacetylamino-2-methylnaphthalene and 220 parts of diethylannine in 2,000 parts of benzene is refluxed for 5 hours. After cooling, the precipitated hydrochloric acid diethylamine is filtered off with suction and the excess diethylamine and benzene are distilled off from the filtrate under reduced pressure. After recrystallizing from gasoline, the residue shows the F. oK.

Das salzsaure Salz, erhalten durch Auflösen der Base in wäßriger Salzsäure, bildet nach dem Umkristallisieren aus verdünntem Dioxan farblose Kristalle vom F. 225 bis 226°.The hydrochloric acid salt, obtained by dissolving the base in aqueous hydrochloric acid, Forms colorless crystals of F. after recrystallization from dilute dioxane. 225 to 226 °.

Beispiel 3 i-(N-c)-Piperidino-acetylamino)-2-methylnaphtlialin 255 Teile Piperidin und 234 Teile i-Chloracetylamino-2-methyl-naphthalin werden in looo Teilen Benzol io Stunden unter Rühren und Rückfluß gekocht. Man saugt nach dem Erkalten vom ausgeschiedenen salzsauren Piperidin ab und dampft das Benzolfiltrat im Vakuum ein. Der feste Rückstand wird zur Entfernung der letzten Reste Piperidin mit Wasser ausgekocht und das in Wasser unlösliche i-(Piperidino-acetylamino)-2-methyl-naphthalin nach dem Trocknen aus Benzin umkristallisiert; F. 1o3°.Example 3 i- (Nc) -Piperidino-acetylamino) -2-methylnaphthalene 255 parts of piperidine and 234 parts of i-chloroacetylamino-2-methyl-naphthalene are refluxed in 1,000 parts of benzene for 10 hours with stirring. After cooling, the precipitated hydrochloric acid piperidine is suctioned off and the benzene filtrate is evaporated in vacuo. The solid residue is boiled with water to remove the last residues of piperidine and the water-insoluble i- (piperidino-acetylamino) -2-methyl-naphthalene is recrystallized from gasoline after drying; F. 1o3 °.

Das in üblicher Weise dargestellte salzsaure Salz zeigt nach dem Umkristallisieren aus verdünntem Dioxan den F. Zig bis 22o°.The hydrochloric acid salt, prepared in the usual way, shows after recrystallization from dilute dioxane the F. Zig up to 22o °.

Verwendet man an Stelle von 255 Teilen Piperidin in obigem Beispiel 213 Teile Pyrrolidin, so erhält man unter den gleichen Bedingungen das i-(N-Pyrrolidinoacetylamino)-2-methyl-naphthalin vom F. 148 bis 149° nach dem Umkristallisieren aus verdünntem Methanol. Das salzsaure Salz dieser Base zeigt nach dem Umkristallisieren aus wäßrigem Dioxan den F. 214 bis 2r6°.If, instead of 255 parts of piperidine, 213 parts of pyrrolidine are used in the above example, i- (N-pyrrolidinoacetylamino) -2-methylnaphthalene with a melting point of 148 ° to 149 ° is obtained under the same conditions after recrystallization from dilute methanol. After recrystallization from aqueous dioxane, the hydrochloric acid salt of this base has a melting point of 214 to 2r6 °.

Beispiel 4 i-(N-cu-Diäthylamino-acetylamino)-2-methyl-5, 6, 7, 8-tetrahydronaphthalin Eine Lösung von iio Teilen Diäthylamin in 500 Teilen Benzol wird mit iig Teilen i-Chloracetylamino-2-methyl-5, 6, 7, 8-tetrahydronaphthalin (hergestellt durch Umsetzung von i-Amino-2-methyl-5, 6, 7, 8-tetrahydronaphthalin mit Chloracetylchlorid in Eisessig bei Gegenwart von Natriumacetat, F. i6i bis 163' nach Umkristallisieren aus Methanol) io Stunden unter Rückfluß gekocht. Man saugt nach Erkalten vom ausgeschiedenen salzsauren Diäthylamin ab und erhält nach dem Abdampfen des überschüssigen Diäthylamins und des Benzols das i-(N-o)-Diäthylamino-acetylamino)-2-methyl-5, 6, 7, 8-tetrahydronaphthalin als schwach bräunliches Öl, das durch Destillation unter vermindertem Druck gereinigt werden kann. Kp.lo 226 bis 23o°.Example 4 i- (N-cu-Diethylamino-acetylamino) -2-methyl-5, 6, 7, 8-tetrahydronaphthalene A solution of iio parts of diethylamine in 500 parts of benzene is mixed with iig parts of i-chloroacetylamino-2-methyl-5, 6, 7, 8-tetrahydronaphthalene (prepared by reacting i-amino-2-methyl-5, 6, 7, 8-tetrahydronaphthalene with chloroacetyl chloride in glacial acetic acid in the presence of sodium acetate, m.p. to 163 'after recrystallization from methanol) refluxed for 10 hours. After cooling, the precipitated hydrochloric acid diethylamine is filtered off with suction and, after evaporation of the excess diethylamine and benzene, the i- (No) -diethylamino-acetylamino) -2-methyl-5, 6, 7, 8-tetrahydronaphthalene is obtained as a slightly brownish oil, which can be purified by distillation under reduced pressure. Kp.lo 226 to 23o °.

Leitet man in eine Lösung dieser Base in Äther bei 5 bis io° Chlorwasserstoff ein, so scheidet sich das salzsaure Salz als feste, farblose Substanz ab, die aus Dioxan umkristallisiert den F. 215 bis 216° zeigt.One passes into a solution of this base in ether at 5 to 10 ° hydrogen chloride a, the hydrochloric acid salt separates out as a solid, colorless substance Dioxane recrystallized shows the mp 215-216 °.

Das i - (N-«)- Piperidino - acetylamino) - 2 - methyl -5, 6, 7, 8-tetrahydronaphthalin erhält man, wenn man in analoger Weise iig Teile i-Chloracetylamino-2-methyl-5, 6, 7, 8-tetrahydronaphthalin mit 127,5 Teilen Piperidin in 5oo Teilen Benzol umsetzt. Das Produkt bildet nach dem Umlösen aus Benzin farblose Kristalle vom F. 78 bis 79°. Beispiel 5 i-(Methyl-y-phenyl-propyl-aminö-acety lamino)-2-methyl-naphthalin 117 Teile i - Chloracetylamino - 2 -metfiylnaphthalin werden mit 225 Teilen Methyl-(y-phenyl-propyl)-amin in 5oo Teilen Benzol 12 Stunden rückfließend gekocht. Nach Erkalten saugt man vom ausgeschiedenen salzsauren Methyl-(y-phenyl-propyl)-amin ab. Durch Einleiten von Chlorwasserstoff in das Benzolfiltrat erhält man das salzsaure i-(D-Zethyl-y-phenyl-propyl-aminoacetylamino)-2-methylnaphthalin in Form farbloser Kristalle, das nach Umlösen aus verdünnter Salzsäure bei 94 bis 95° schmilzt. .The i - (N - «) - piperidino - acetylamino) - 2 - methyl -5, 6, 7, 8-tetrahydronaphthalene is obtained if, in an analogous manner, i-chloroacetylamino-2-methyl-5, 6, 7 , 8-tetrahydronaphthalene is reacted with 127.5 parts of piperidine in 500 parts of benzene. After dissolving from gasoline, the product forms colorless crystals with a melting point of 78 to 79 °. Example 5 i- (Methyl-y-phenyl-propyl-amino-acetylamino) -2-methyl-naphthalene 117 parts of i-chloroacetylamino-2-methylnaphthalene are refluxed with 225 parts of methyl (y-phenyl-propyl) amine in 500 parts of benzene for 12 hours. After cooling, the precipitated hydrochloric acid methyl- (y-phenyl-propyl) -amine is suctioned off. By introducing hydrogen chloride into the benzene filtrate, the hydrochloric acid i- (D-zethyl-y-phenyl-propyl-aminoacetylamino) -2-methylnaphthalene is obtained in the form of colorless crystals, which melts at 94 to 95 ° after dissolving from dilute hydrochloric acid. .

Beispiel 6 i-(N-Piperidino-acetylamino)-2-äthyl-naphthahn 248 Teile i - Chloracetylamino - 2 - äthyl - naphthalin (F.166 bis 167°; hergestellt aus 1Amino-2-äthylnaphthalin und Chloracetylchlorid) werden mit 255. Teilen Piperidin in 2ooo Teilen Benzol io Stunden unter Rückfluß gekocht. Die Aufarbeitung erfolgt in analoger Weise wie im Beispiel 3 angegeben. Dabei erhält man das i-(Piperidino-acetylamino)-2-äthylnaphthalin in Form farbloser Kristalle vom F. 95°, dessen Hydrochlorid nach dem Umkristallisieren aus Dioxan einen F. 198 bis 200° zeigt.Example 6 i- (N-Piperidino-acetylamino) -2-ethyl-naphthane 248 parts of i-chloroacetylamino-2-ethyl-naphthalene (melting point 166 to 167 °; prepared from 1-amino-2-ethylnaphthalene and chloroacetyl chloride) are refluxed with 255 parts of piperidine in 2,000 parts of benzene for 10 hours. Working up is carried out in a manner analogous to that indicated in Example 3. The i- (piperidino-acetylamino) -2-ethylnaphthalene is obtained in the form of colorless crystals with a melting point of 95 °, the hydrochloride of which has a melting point of 198 ° to 200 ° after recrystallization from dioxane.

Beispiel 7 i-(Piperidino-acetylamino)-2, 6-dimethylnaphthalin i24 Teile i-Chloracetylamino-2, 6-dimethyl-naphthalin (F.224'; hergestellt aus i-Amino-2, 6-dimethylnaphthalin und Chloracetylchlorid) werden mit 13o Teilen Piperidin in, i5oo Teilen Benzol io Stunden unter Rückfluß gekocht. Man arbeitet das Reaktionsgemisch in analoger Weise, wie in den vorhergehenden Beispielen angegeben, auf, wobei man das i-(Piperidinoacetylamino)-2, 6-dimethylnaphthalin nach dem Umkristallisieren aus Benzin - Benzol in Form farbloser Kristalle vom F. i42- erhält. Das Hydrochlorid schmilzt, aus wäßrigem Dioxan umkristallisiert, bei 28o bis 28i'.Example 7 i- (Piperidino-acetylamino) -2,6-dimethylnaphthalene 24 parts of i-chloroacetylamino-2, 6-dimethylnaphthalene (F.224 '; prepared from i-amino-2, 6-dimethylnaphthalene and chloroacetyl chloride) are refluxed with 130 parts of piperidine in 1500 parts of benzene for 10 hours. The reaction mixture is worked up in a manner analogous to that given in the preceding examples, the i- (piperidinoacetylamino) -2,6-dimethylnaphthalene being obtained after recrystallization from benzene - benzene in the form of colorless crystals of F. i42-. The hydrochloride melts, recrystallized from aqueous dioxane, at 28o to 28i '.

Beispiel 8 i-(Hexamethylenimino-acetylamino)-2-methylnaphthalin 234 g 1 - Chloracetylamino - 2 -methyl - naphthalin werden mit 300 g Hexamethylenimin in iooo g Benzol io Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Erkalten saugt man vom ausgeschiedenen salzsauren Hexamethylenimin ab und dampft das Filtrat ein. Das dabei als Rückstand hinterbleibende i-(Hexamethylenimino - acetylamino) - 2 - methyl - naphthalin bildet nach dem Umkristallisieren aus Benzin farblose Kristalle vom F. 96°. Das in üblicher Weise erhaltene Hydrochlorid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Dioxan bei 186 bis i87°.Example 8 i- (Hexamethyleneimino-acetylamino) -2-methylnaphthalene 234 g of 1-chloroacetylamino-2-methyl-naphthalene are refluxed with 300 g of hexamethyleneimine in 100 g of benzene for 10 hours. After cooling, the precipitated hydrochloric acid hexamethyleneimine is filtered off with suction and the filtrate is evaporated. The i- (hexamethyleneimino-acetylamino) -2-methyl-naphthalene which remains as a residue forms colorless crystals with a melting point of 96 ° after recrystallization from gasoline. The hydrochloride obtained in the usual way melts after recrystallization from dioxane at 186 ° to 187 °.

Beispiel 9 i-(Hexamethylenimino-acetylamino)-2, 3-dimethylnaphthalin 248 g i-Chloracetylamino-2, 3-dimethyl-naphthalin werden mit 3oo g Hexamethylenimin in iooo g Benzol io Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach Entfernung des salzsauren Hexamethylenimins und Abdampfen des Benzols erhält man das i-(Hexamethyleniminoacetylamino)-2, 3-dimethyl-naphthalin, das nach dem Umkristallisieren aus Benzol- Benzin den F. i45 ° zeigt. Sein Hydrochlorid bildet nach dem Umkristallisieren aus wäßrigem Dioxan farblose Kristalle vom F. zi7 bis 2i8°.Example 9 i- (Hexamethyleneimino-acetylamino) -2, 3-dimethylnaphthalene 248 g of i-chloroacetylamino-2,3-dimethylnaphthalene are refluxed with 300 g of hexamethyleneimine in 100 g of benzene for 10 hours. After removal of the hydrochloric acid hexamethyleneimine and evaporation of the benzene, i- (hexamethyleneiminoacetylamino) -2, 3-dimethylnaphthalene is obtained, which after recrystallization from benzene-gasoline shows the mp. After recrystallization from aqueous dioxane, its hydrochloride forms colorless crystals with a temperature of between 10 ° and 28 °.

In analoger Weise wird das r-(Hexarriethylenirninoacetylamino)-2, 6-dimethylnaphthalin erhalten; F. io5 bis io6° nach Umkristallisieren aus Benzin; H3-dro, chlorid: farblose Kristalle aus x@-äßrigem Dioxan, F. 255 bis z56- (Zersetzung).In an analogous manner, the r- (Hexarriethylenirninoacetylamino) -2, 6-dimethylnaphthalene obtained; F. 105 to 106 ° after recrystallization from gasoline; H3-dro, chloride: colorless crystals of x @ -aqueous dioxane, F. 255 to z56- (decomposition).

Claims

PATENT CLAIM: Process for the production of new anesthetic aminocarboxamides of the general formula where R denotes alkyl radicals, which may also be linked together directly or by means of a hetero atom, and R 'denotes a polycyclic aromatic radical in which one o-position to the amino group is also part of another ring and the other o-position is occupied by an alkyl group is, characterized in that an amine R'-N H2 with chloroacetyl chloride to the compound R '. NH. CO. - CH, - Cl and the latter compound with a secondary amine R - NH - R to form the connection reacts, or that the amine R '- NH, with a derivative of a dialkylaminoacetic acid of the general formula condensed, where the radicals R and R 'have the above meaning and X represents a radical which can be exchanged for an amino group. Documents considered: Chem. Abstr., 43 (1949), p. 1022; Arzneimittelforschung, 2 (1952), p. 5; U.S. Patent No. 2,441,498.