DE961348C

DE961348C - Verfahren zur Herstellung neuer 4-(Phenylamino)-piperidin-verbindungen

Info

Publication number: DE961348C
Application number: DES31249A
Authority: DE
Inventors: Dr Jean-Pierre Bourquin; Dr Arthur Stoll
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1951-11-30
Filing date: 1952-11-28
Publication date: 1957-04-04
Also published as: BE515879A; CH306285A; CH306286A; FR1080491A; CH306284A; NL80623C; US2717251A; CH301955A; GB717227A

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

AUSGEGEBEN AM 4. APEIL1957

DEUTSCHES PATENTAMT

PATENTSCHRIFT

KLASSE 12 p GRUPPE 1oi INTERNAT. KLASSE C07d

S 3124p IVb/12p

Dr. Arthur Stoll, Ariesheim, und Dr. Jean-Pierre Bourquin, Basel (Schweiz)

. sind als Erfinder genannt worden

Sandoz A. G., Basel (Schweiz)

Verfahren zur Herstellung neuer 4-(Phenylamino)-piperidin-verbindungen

Patentiert im Gebiet der Bundesrepublik Deutschland vom 28. November 1952 an Patentanmeldung bekanntgemacht am 13. September 1956

Patenterteilung bekanntgemacht am 21. März 1957

Die Priorität der Anmeldungen in der Schweiz vom 3Q. November 1951 und 28. Februar 1952

ist in Anspruch genommen

Es wurde gefunden, daß man zu neuen Piperidinverbindungen der allgemeinen Formel

I I

^D

worin X die Gruppierung

, -CH₂-I^ I-Cl
S S'

oder

-CH₂-I_x /LBr

und R eine CH₃- oder C₂H₅-Gruppe bedeutet, gelangt, indem man auf eine Verbindung der Formel

worin R «ine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet, ein Halogenid der allgemeinen Formel X · Hai, wobei X die obige Bedeutung hat und Hai ein Chlor- oder Bromatom darstellt, einwirken läßt.

Zur Durchführung des Verfahrens wird beispielsweise ein i-Alkyl-4-(phenylamino)-piperidin der obigen Formel in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Toluol, Xylol, Chlorbenzol, gelöst und unter Rühren mit einem geeigneten Kondensationsmittel, z. B. Alkalicarbonat, Alkalibicarbonat, Alkaliamid oder Rupferpulver, versetzt. Dieses Gemisch wird nun mit dem Halogenid der Formel X · Hai versetzt und bis zur Beendigung der Kondensation bei Zimmertemperatur stehengelassen oder auf eine höhere Temperatur erhitzt. Nach beendetem Umsatz wird das Reaktionsprodukt in ein geeignetes organisches Lösungsmittel übergeführt und nach entsprechender Aufarbeitung im Vakuum destilliert. Eine weitere ₄g Reinigung kann durch Überführung in geeignete Salze, wie die Hydrochloride oder Oxalate, und Rückgewinnung aus diesen erfolgen.

In der genannten Weise sind die folgenden, bisher unbekannten Verbindungen hergestellt worden:

C₆H₅

N-CH₉,-

CH

H₂C CH₂ (I)

I I

H₂C CH₂

CH₃
i-Methyl-4-[N'-phenyl-N'-(2'-thenyl)-amino]-piperidin

C₆H₅

-Cl

Ν —CH,-¹

CH

H₂C CH₂ (Π)

H₂C CH₂

"N'

CH₃

i-Methyl-4-[N'-(5'-chlor-2'-thenyl)-N'-phenyl-amino]-

piperidin 95

C₆H₅

N-CH₂ -Λ ,—Br

CH

H₂C

Xl 2

(III)

C Hg

CH₃

i-Methyl-4-[N'-(5'-brom-2'-thenyl)-N'-phenylamino]-piperidin

Verbindung	Bruttoformel	Smp.
Base (I) Oxalat von (I) Di-hydrochlorid von (I)	C₁₇ H₂₂ N₂ S C₁₇H₂₂N₂S · (COOH)₂ C₁₇H₂₂N₂S · 2 HCl	95 bis 97⁰ aus wäßrigem Alkohol 160 bis 162⁰ aus Alkohol/Benzol 228 bis 231⁰ (Zersetzung)
Base (II) Tartrat von (II)	C₁₇H₈₁N₂ClS C₁₇H₂₁N₂ClS · C₄H₆O₆	92 bis 94⁰ aus 90 % wäßrigem Alkohol 148 bis 150⁰ aus abs. Alkohol
Base (III) Tartrat von (III)	C₁₇H₈₁N₂BrS C₁₇H₂₁N₂BrS · C₄H₆O₆	138 bis 142⁰ aus abs. Alkohol 159 bis 162⁰ aus abs. Alkohol

Die nach dem genannten Verfahren erhaltenen,

bisher unbekannten Piperidinderivate stellen wirksame Arzneimittel dar, da sie bei geringer Toxizität und guter Verträglichkeit eine gute Antihistaminwirkung besitzen.

Die erfindungsgemäß hergestellten Produkte, z. B. das i-Methyl-4-[N'-phenyl-N'-(2'-thenyl)-amino]-piperidin, sind dem bekannten i-Methyl-4-(N'-phenyl-N'-benzyl-amino)-piperidin überlegen. So verhindert

to das erfindungsgemäße Produkt die Bildung von Dextran-Ödemen und Eialbumin-Ödemen bei weißen Ratten; weiterhin ist die erfindungsgemäße Verbindung weniger toxisch als die bekannte und wird besser vertragen, und außerdem besitzt die bekannte Verbindung eine wesentlich geringere antihistaminische Wirkung.

Beispiel 1

190,12g i-Methyl-4-(N'-phenyl-amino)-piperidin werden in der 5- bis 6fachen Menge abs. Xylol gelöst und unter Rühren am Rückflußkühler während 2 bis 3 Stunden mit 42,92 g Natriumamid (10% Überschuß) versetzt. Alsdann werden, ohne das Erhitzen zu unterbrechen, innerhalb I¹Z₂ Stunden 144,5 g frisch destilliertes, in der 2fachen Menge abs. Xylol gelöstes 2-Theny] chlorid zutropfen gelassen, und während 40 bis 42 Stunden wird bei einer Qlbadtemperatur von 170° weiter erhitzt. Nach dem Abkühlen wird noch vorhandenes Natriumamid mit 10 bis 20 g Ammoniumchlorid zersetzt, Xylol zugesetzt und dreimal mit etwa 600 ecm Wasser ausgeschüttelt. Der .wäßrige Auszug wird klar filtriert und mit Benzol ausgeschüttelt. Der Xylol- und der Benzolauszug werden im Teilvakuum eingeengt, bei 11 mm Druck und einer Ölbadtemperatur von iio° wird unver-. ändertes 2-Thenylchlorid entfernt und der Eindampfrückstand anschließend bei 0,1 mm destilliert. Nach der Destillation von unverändertem i-Methyl-4-(N'-ph§nyl-amino)-piperidin bei 110 bis 120⁰ geht das noch unreine 1 - Methyl - 4 - [N' - phenyl - N' - (2' - thenyl)-amino]-piperidin bei 180 bis 190⁰ über.

Zur Reindarstellung der Verbindung wird die Rohbase in der öfachen Menge abs. Alkohol gelöst und mit der 5fachen Menge einer abs. alkoholischen Lösung der für das Mono-oxalat berechneten Menge (+10% Überschuß) an Oxalsäure-dihydrat versetzt, wobei eine starke Erwärmung auftritt. Beim Erkalten kristallisiert das Mono-oxalat langsam aus. Ausbeute 80 °/„. Zur Reinigung wird aus der iyfachen Menge (Vol.) abs. Alkohol unter Tierkohlezusatz und anschließend aus der iöfachen Menge eines Alkohol-Benzol-Gemisches (1:1) umkristallisiert. Smp. 160 bis 162° (Zersetzung).

C₁₇H₂₂N₂S · (COOH)₂:
Berechnet C 60,60, H 6,42, N 7,44%;
gefunden C 60,47, ^{H 6}>⁶5, N 7,47%·

Zur Gewinnung der reinen Base wird das Oxalat bei etwa 40° in der 20- bis ßofachen Menge Wasser (Vol.) gelöst, in Eiswasser gestellt und mit 3n-NaOH-Lösüng alkalisch gemacht. Die anfangs milchig ausfallende Base kristallisiert nach einigen Stunden und wird aus der I2fachen Menge (Vol.) eines Alkohol-Wasser-Gemisches (7,5 : 4,5) umkristallisiert. Smp. 95 bis 97°.

Berechnet C 71,30, H 7,74, N 9,78%;
gefunden C 71,26, H 7,79, N 9,40%,

Als weiteres Salz wurde das Dihydrochlorid des i-Methyl-4- [N'-phenyl-N'- (2'-thenyl) -amino] -piperidins nach der für das Oxalat angegebenen, allgemein gültigen Methode hergestellt. Smp. 228 bis 231⁰ (Zersetzung).

C₁₇H₂₂N₂S · 2 HCl:

Berechnet C 56,81, H 6,72, N 7,79, Cl 19,74%; gefunden C 57,04, H 6,85, N 7,90, Cl 19,94%·

Beispiel 2

85 g i-Methyl-4- (N'-phenyl-amino) -piperidin werden in der iofachen Menge abs. Xylol gelöst und nach Zugabe von 19 g Natriumamid (10 % Überschuß) unter Rühren 2 bis 3 Stunden am Rückflußkühler gekocht. Das Reaktionsgemisch wird auf Zimmertemperatur abgekühlt, und innerhalb I¹Z₂ Stunden werden 75,55 g 5-Chlor-2-thenyl-chlorid (Kp.₀₎₅: 60 bis 63°), frisch destilliert, in der 3fachen Menge abs. Xylol gelöst, zutropfen gelassen. Alsdann wird während 40 bis 42 Stunden auf 170⁰ erhitzt. Nach dem Abkühlen wird noch vorhandenes Natriumamid mit 10 bis 20 g Ammoniumchlorid zersetzt, Xylol zugegeben und dreimal mit je etwa 200 ecm Wasser ausgeschüttelt. Die klare wäßrige Lösung wird mit Benzol ausgeschüttelt. Der Xylol- und der Benzolauszug werden im Teilvakuum eingeengt, bei 11 mm Druck wird der Rest des Lösungsmittels abgedampft und der Eindampfrückstand anschließend bei 0,1 mm destilliert. Nach der Destillation von unverändertem i-Methyl-4-(N'-phenyl-amino)-piperidin bei 110 bis 120° geht das noch unreine i-Methyl-4-[N'-(5'-chlor-2'-thenyl)-N'-phenyl-amino]-piperidin bei 180 bis 195⁰ über.

Zur Reindarstellung der Verbindung wird das Destillat in der 5fachen Menge abs. Alkohol gelöst und mit 40°Z₀iger alkoholischer Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion versetzt. Das auskristallisierte Gemisch des Mono- und Dihydrochlorids wird in der iofachen Menge Wasser gelöst und mit 3n-Natronlauge phenolphthaleinalkalisch gestellt. Die ausgefallene Rohbase vom Smp. 92 bis 94° wird in der 2ofachen Menge abs. Alkohol gelöst und. mit der äquivalenten Menge einer alkoholischen Weinsäurelösung versetzt. Das auskristallisierte Tartrat wird aus der i5fachen Menge abs. Alkohol umkristallisiert. Das reine Tartrat des i-Methyl-4-[N'-(5'-chlor-2'-thenyl) -N'-phenylamino]-piperidins hat den Smp: 148 bis 150⁰.

C₁₇H₂₁N₂ClS-C₄H₆O₆:

Berechnet C 53.53, H 5,78, N 5,95, Cl 7,53%; gefunden C 53,52, H 5,64, N 6,48, Cl 7,41%.

Die reine Base wird aus dem Tartrat hergestellt, indem dieses in der iofachen Menge Wasser gelöst und mit 3n-Natronlauge alkalisch gestellt wird. Die ausgefallene Base wird aus der 7fachen Menge 90°/_Oigem wäßrigem Alkohol umkristallisiert. Smp. 92 bis 94°.

C₁₇H₂₁N₂ClS:

Berechnet C 63,62, H 6,60, N 8,73, Cl 11,06%; gefunden C 63,81, H 6,86, N 8,92, Cl 10,88%.

Beispiel 3

81,5 g ι- Methyl - 4 - (N' - phenyl - amino) - piperidin werden in der iofachen Menge abs. Xylol gelöst und nach Zugabe von 18,3 g Natriumamid (10 % Überschuß) unter Rühren am Rückflußkühler gekocht. Alsdann wird auf Zimmertemperatur abgekühlt, und innerhalb I¹Z₂ Stunden werden 90,4 g in der 4¹/₂fachen Menge abs. Xylol gelöstes 5-Brom-2-thenyl-chlorid (Kp._D>1: 58 bis 64°) zutropfen gelassen. Während 40 bis 42 Stunden wird bei 170⁰ weiter erhitzt. Nach dem Abkühlen wird noch vorhandenes Natriumamid mit 20 g Ammoniumchlorid zersetzt, Xylol zugegeben und dreimal mit je etwa 200 ecm Wasser ausgeschüttelt. Der wäßrige Auszug wird mit Benzol ausgeschüttelt. Der Xylol- und der Benzolauszug werden im Teilvakuum eingeengt, bei 11 mm Druck und 130° wird das restliche Xylol nebst noch etwas 5-Brom-2-thenylcMorid abdestilliert und der Eindampfrückstand anschließend bei o,i mm destilliert. Nach der Destillation von unverändertem i-Methyl~4-(N'-phenylaniino)-piperidin bei 110 bis 120° geht das i-Methyl-4-[N'-(5 '-brom-2'-thenyl) -N'-phenyl-amino] -piperidin bei 195 bis 215⁰ über.

Zur Reindarstellung der Verbindung wird das Destillat in der 4fachen Menge abs. Alkohol mit Tierkohle kochend umgelöst, wobei die Base auskristallisieri. Sie wird nochmals aus der 9fachen Menge abs. Alkohol umkristallisiert. Smp. 138 bis 142°.

C₁₇H₂₁N₂BrS:

Berechnet C 55,87, H 5,79, N 7,67, Br 21,89%; gefunden C 55,51, H 6,05, N 7,94, Br 21,53%.

Das Tartrat wird hergestellt, indem die Base in der 2ofachen Menge abs. Alkohol gelöst und mit der äquivalenten Menge einer alkoholischen Weinsäurelösung versetzt wird. Die kristallin ausgefallene Substanz wird noch aus der 4ofachen Menge abs. Alkohol umkristallisiert; das Tartrat des i-Methyl-4-[N'-(5'-brom-2' - thenyl) -W- phenyl - amino] - piperidine hat den Smp. 159 bis 162⁰.

C₁₇H₂₁N₂BrS-C₄H₆O₈:

Berechnet C 48,91, H 5,28, N 5,44, Br 15,51%; gefunden C 48,98, H 5,60, N 5,88, Br 14,88%.

Claims

PATENTANSPRUCH:

Verfahren zur Herstellung neuer 4-(Phenylamino)-piperidin-verbindungen der allgemeinen Formel

CH
/ \

1 i

H₂C CH₂

worin X die Gruppierung

-CH₂-I

-CH₂-I_x

Cl

oder

^ J-Bt

und R eine CH₃- oder C₂H₅-Gruppe bedeutet,
dadurch gekennzeichnet, daß man auf eine Verbindung der Formel

worin R eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet, 100 ein Halogenid der Formel

X-HaI,

worin X die obige Bedeutung hat und Hai. ein
Chlor- oder Bromatom darstellt, einwirken läßt. 105

In Betracht gezogene Druckschriften:
Arzneimittelforschung, Jg. 1, S. 159 (1951).

θ «Ο9618Μ71 9.5« (609 853 3.57)