DE959095C - Verfahren zur Herstellung von Pyridazonderivaten - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

AUSGEGEBEN AM 28. FEBRUAR 1957

DEUTSCHES PATENTAMT

PATENTSCHRIFT

KLASSE 12p GRUPPE 10
INTERNAT. KLASSE C07d

B 35661 IVb 112 ρ

Dr. Käthe Bartram, Ludwigshafen/Rhein

ist als Erfinder genannt worden

Badische Anilin- & Soda-Fabrik Aktiengesellschaft, Ludwigshafen/Rhein

Verfahren zur Herstellung von Pyridazonderivaten

Patentiert im Gebiet der Bundesrepublik Deutschland vom 8. Mai 1955 an

Patentanmeldung bekanntgemacht am. 30. August 1956

Patenterteilung bekanntgemadit am 7. Februar 1957

Es wurde gefunden, daß man neue, therapeutisch wertvolle Pyridazonderivate erhält, wenn man j'-Propionylpropionsäure mit Phenylhydrazin umsetzt, das entstandene 2-Phenyl-6-äthylpyridazi-

non-(3) mit halogenierenden Mitteln behandelt und auf das so gewonnene 4-Halogen-2-phenyl-6-äthylpyridazon-(3) sekundäre Amine einwirken läßt.

Die Umsetzung läßt sich wie folgt formulieren:

CH₂ CH₂

\ + H₂N-NH-C₆H₅ / \

xooH —L—l i-4 Η₂σ co _>

CO H₅C₂-C N-C₆H₅ 3o

H₅C₂ ^N

Hal NR₂

I ! 35

*5 C C

Halogen HC^ ^XCO HNR₂ HC ^VCO

H₅C₂-C N-C₆H₅ H₅C₂-C N-C₆H₅ 40

Als sekundäre Amine HNR₂ kann man ζ. Β. Dimethyl-, Diäthyl-, Methyl-äthyl- oder Diisopropylamin, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin oder Hexamethylenimin verwenden. Die als Ausgangsmaterial dienende y-Propionylpropionsäure ist durch katalytische Umsetzung von 2 Mol Äthylen mit 2 Mol Kohlenoxyd und ι Mol Wasser technisch zugänglich.

Die Umsetzung dieser y-Ketosäure mit Phenyl-ίο hydrazin erfolgt durch Erwärmen etwa äquimolekularer Mengen der Komponenten, zweckmäßig in einem indifferenten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Chlorbenzol. Ein Zusatz von alkalischen Mitteln, wie Triäthanolamin, begünstigt die Umsetzung und erhöht die Ausbeute an 2-Phenyl-6-äthylpyridazinon-(3).

Diese Verbindung wird nun, zweckmäßig in einem inerten Verdünnungsmittel wie Chlorbenzol oder Phosphoroxychlorid, mit halogenierenden Mitteln behandelt, wobei dehydrierende Halogenierung erfolgt. Als halogenierende Mittel eignen sich z. B. freies Chlor oder Brom in Gegenwart katalytischer Mengen von Phosphorpentachlorid bzw. -bromid oder ein Überschuß der genannten Fhosphorhalogenide, z. B. 3 bis 5 Mol davon. Zweckmäßig setzt man dabei noch Aluminiumhalogenid, z. B. 0,5 Mol, hinzu. Man kann das 2-Phenyl-6-äthylpyridazinon-(3) auch zuerst z. B. mit Chlor, Brom oder Sulfurylchlorid ohne Zusatz von Phosphorpentahalogenid zum 2-Phenyl-6-äthylpyridazon-(3) dehydrieren und dieses dann nachträglich substituierend halogenieren, ζ. Β. mit Phosphorpentachlorid oder mit Chlor in Gegenwart geringer Mengen Phosphorpentachlorid.

Die Umsetzung des so erhaltenen 4-Halogen-2-phenyl-6-äthylpyridazons-(3) mit den genannten sekundären Aminen erfolgt bereits bei gewöhnlicher Temperatur rasch und glatt. Man arbeitet zweckmäßig in einem Lösungsmittel wie Methanol. Zur Bindung des abgespaltenen Halogenwasserstoffs setzt man ein basisches Mittel, wie Triäthylamin oder Pyridin, hinzu; man kann auch einen Überschuß des sekundären Amins verwenden.

Die auf dem geschilderten Wege in guten Ausbeuten zugänglichen Pyridazonderivate zeichnen sich durch hohe analgetische, antiphlogistische und spasmolytische Wirkung aus.

Es ist bereits bekannt, daß man durch Umsetzen einer anderen y-Ketosäure der Lävulinsäure, mit ' Phenylhydrazin das 2-Phenol-6-methylpyridazinon-(3) erhält (vgl. E. Fischer, Liebigs Ann. Chem., 236, S. 147); dabei wurden nur Ausbeuten von etwa 60% der Theorie erhalten. Aus dem 2-Phenyl-6-methylpyridazinon-(3) hat man durch Zusammenschmelzen mit Phosphorpentachlorid in einer Ausbeute von 25 bis 30%■ der Theorie das 4-Chlor-2-phenyl-6-methylpyridazon- (3) hergestellt (vgl. Ach, Liebigs Ann. Chem., 253, S. 47), das man mit- Dimethylamin zum 4-Dimethylamino-2-phenyl-6-methylpyridazon-(3) umgesetzt hat (vgl. britische Patentschrift 656228). Das vorliegende Verfahren, das von der technisch leichter zugänglichen y-Propionylpropionsäure ausgeht, liefert die bisher unbekannten 6-Äthyl-4~amino-2-phenylpyridazone-(3) in besseren Ausbeuten; die pharmakologischen Eigenschaften der neuen Pyridazonderivate sind denen des bekannten Produkts überlegen.

Die in den Beispielen genannten Teile sind Gewichtsteile.

Beispiel 1

65 Teile Propionylpropionsäure, 80 Teile Toluol und 53 Teile Phenylhydrazin werden unter Zusatz von 3 Teilen Triäthanolamin 2 Stunden auf 6o° erwärmt. Dann destilliert man das Toluol mit dem gebildeten Wasser ab und erhitzt den Rückstand ■ bei vermindertem Druck 2 Stunden auf 160P, wobei noch etwa 8 Teile Wasser abdestillieren. Nach dem Erkalten verdünnt man mit Äther und wäscht die ätherische Lösung mit Wasser. Nach Verdampfen des Äthers wird bei vermindertem Druck fraktioniert destilliert. Die Hauptfraktion geht unter 2 mm Druck von 165 bis 171⁰ über. Man erhält 75 Teile 2-Phenyl-6-äthylpyridazinon-(3).

Eine Lösung von 300 Teilen dieses Produkts in 330 Teilen Chlorbenzol wird unter Rühren in eine auf 70 bis 8ο^ό erwärmte Suspension von 1500 Teilen Phosphorpentachlorid in 550 Teilen Chlorbenzol eingetragen. Man erwärmt das Gemisch im Laufe von 30 Minuten auf 120⁰, wobei etwa 300 Teile Phosphortrichlorid abdestillieren. Dann gießt man das Reaktionsgemisch auf etwa 4000 Teile Eis und äthert aus. Der nach dem Abdestillieren des Äthers und des Chlorbenzols verbleibende Rückstand wird mit Cyclohexan ausgekocht. Beim Abkühlen der Cyclohexanlösung kristallisiert das 2-Phenyl-6-äthyl~4-chlorpyridazon-(3) aus; es kann durch Umkristallisieren aus Cyclohexan oder aus Wasser-Alkohol-Gemisch gereinigt werden. Es schmilzt bei 79 bis 8i°. Die Ausbeute beträgt 220 Teile (64% der Theorie).

145 Teile 2-Phenyl-4-chlor-6-äthylpyridazon-(3) werden mit 90 Teilen Pyrrolidin in 350 Teilen Toluol 24 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach. dem Erkalten wird das ausgefallene Pyrrolidinhydrochlorid abgesaugt und das Toluol bei vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit Wasser gewaschen und destilliert. Das 2-Phenyl-4-pyrrolidino-6-äthylpyridazon-(3) geht unter 4 mm Druck bei 215 bis 220⁰ über. Es erstarrt zu Kristallen vom Schmp. 58 bis 59⁰. Die Ausbeute beträgt 110 Teile.

Beispiel 2

30 Teile des nach Beispiel 1 erhaltenen 2-Phenyl-4-chlor-6-äthylpyridazons-(3) werden mit einer Lösung von 250 Teilen Dimethylamin in 200 Teilen Methanol etwa 20 Stunden bei gewöhnlicher Temperatur stehengelassen. Zur Vervollständigung der iao Reaktion erwärmt man noch 3 Stunden auf 45 bis 50⁰. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels und des überschüssigen Dimethylamins verbleibt ein Rückstand, der in Äther aufgenommen wird. Das sich hierbei abscheidende Dimethylaminhydrochlorid wird abgesaugt und der Äther verdampft. Der

Rückstand, der aus 2-PhenyI-4-dimethylamino-6-äthylpyridazon-(3) besteht, liefert beim Umkristallisieren aus Cyclohexan oder einem Alkohol-Wasser-Gemisch Kristalle vom Schmp. 52 bis 53°.

Das 2 - Phenyl - 4 - dimethylamino - 6 - äthylpyridazon-(3) wurde in seiner analgetischen und antipyretischen Wirkung mit dem aus Beispiel 2 der britischen Patentschrift 656 228 bekannten 2-Phenyl-4-dimethylamino-6-methylpyridazon-(3) verglichen.

Bei der Prüfung der Reaktionszeit der Maus beim Wärmereiz-Test wurde die normale Reaktionszeit um folgende Werte verlängert:

Dosis 100 mg/kg I Dosis 80 mg/kg

6-Äthyl- .
6-Methyl-

75!°/» (20 Mäuse) 58ί°/οι (19 Mäuse)

65 »/ei (17 Mäuse) 31'% (14 Mäuse)

Je sechs Kaninchen wurden in üblicher Weise künstlich in Fieber versetzt. Bei gleichzeitiger intravenöser Injektion von je 50 mg/kg einer Lösung der zu vergleichenden Pyridazonderivate wurde zur Zeit des Höchststandes des Fiebers folgende relative Fiebersenkung beobachtet:

Mit 6-Äthyl- 1,95°

mit 6-Methyl- 0,8°

Das nach dem vorliegenden Verfahren erhältliche 2-Phenyl-4-dimethylamino-6-äthylρyridazon-(3) ist also dem bekannten 6-Methylanalogen sowohl in der analgetischen wie auch in der antipyretischen Wirkung unerwartet stark überlegen.

Beispiel 3

Man setzt das nach Beispiel 1 erhaltene 2-Phenyl-4-chlor-6-äthylpyridazon-(3) wie im Beispiel 1 mit Hexamethylenimin um. Dabei erhält man das 2 - Phenyl - 4 - hexamethylenimino-6-äthylpyridazon-(3) vom Kp._t 204 bis 206⁰.

Das in analoger Weise bei Verwendung von Morpholin hergestellte 2-Phenyl-4-morpholino-6-äthylpyridazon-(3) bildet Kristalle vom Schmp. 78 bis 79°.

Beispiel 4

Zu einer Suspension von 250 Teilen Phosphorpentachlorid und 35 Teilen Aluminiumchlorid in Teilen Tetrachloräthan läßt man bei 70 bis 8o° eine Lösung von 75 Teilen 2-Phenyl-6-äthylpyridazinon-(3) in 120 Teilen Tetrachloräthan zufließen. Das Reaktionsgemisch wird auf 120⁰ erhitzt, wobei ein Teil des gebildeten Phosphortrichlorids abdestilliert. Dann wird bei vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit Eis zersetzt. Nach einigem Stehen verwandelt sich die Masse in einen steifen Kristallbrei von 2-Phenyl-4-chlor-6-äthylpyridazon-(3), der abgesaugt und mit Wasser ausgewaschen wird. Die Ausbeute beträgt 75 Teile. Die Umsetzung mit Aminen erfolgt wie in den vorhergehenden Beispielen.

Claims (3)

Paten tan s PK ugh E:

1. Verfahren zur Herstellung von Pyridazonderivaten durch Umsetzung einer y-Ketosäure mit Phenylhydrazin, Halogenierung des erhaltenen Pyridazinons-(3) und Austausch des Halogens durch ein sekundäres Amin, dadu -ch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsstoff die y-Propionylpropionsäure verwendet.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung der y-Propionylpropionsäure mit Phenylhydrazin in Gegenwart einer Base ausführt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die dehydrierende Halogenierung des 2-Phenyl-6-äthylpyridazinons-(3) zum 4-Halogen-2-phenyl~6-äthylpyridazon-(3) in einem inerten Verdünnungsmittel mit etwa 3 bis 5 Mol Phosphorpentahalogenid, zweckmäßig in Gegenwart von Aluminiumhalogenid, oder mit Chlor in Gegenwart katalytischer Mengen Phosphorpentachlorid ausführt.

In Betracht gezogene Dr-uckschriften: Britische Patentschrift Nr. 656 228.

© 609 616/463 8.56 (609 809 2.57}