DE956951C - Verfahren zur Herstellung von basischen Tropasaeureestern bzw. deren Salzen und quaternaeren Ammoniumverbindungen - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von basischen Tropasäureestern . deren Salzen und quaternären Ammoniumverbindungen Es wurde gefunden, daß man zu einer neuen Klasse von Tropasäureabkömmlingen und deren Aminoäthylester gelangt, wenn man Bicycloheptanon bzw. BicycloheptenQn mit der Organometallverbindung eines phenylessigsauren Salzes umsetzt und die erhaltenen Tropasäureabkömmlinge in an sich bekannter Weise in die entsprechenden substituierten Aminoäthylester und Ammoniumäthylester überführt.
• Diese neuen Verbindungen zeichnen sich durch wertvolle therapeutische Eigenschaften aus, welche darin bestehen, daß die Salze sowohl der tertiären als auch der quartären basischen Ester bemerkenswerte spasmolytische Eigenschaften hinsichtlich der Stärke und der Dauer ihrer Wirkungen bei verhältnismäßig geringer Giftigkeit und geringen Nebenwirkungen aufweisen. Es sind zwar schon basische Alkylester von Tropasäuren beschrieben worden, die in ß-Stellung den Oxycyclohexylrest als Substituenten enthalten (Journ. Am. chem. Soc., Bd: 73, 1951, S. 4z22). Durch die Einführung des Oxybicycloheptyl- bzw. Oxybicycloheptenylrestes an Stelle des Oxycyclohexylrestes werden nun aber Verbindungen erhalten, die den genannten basischen Trolpasäurealkylestern in ihrer pharmakologischen Wirkung überlegen sind. Wie aus der nachstehenden Tabelle ersichtlich ist, übertrifft z. B. das nach Beispiel x erhältliche [2-Oxybicyclo-(2, 2, x)-heptyl-(2)]-phenylessigsäure-ß-diäthylaminoäthyIesterdimethylsulfat (IV) in seiner Wirkung sowohl die obengenannten basischen Tropasäurealkylester als auch andere ähnlich wirkende bekannte Spasmolytika. Die vorteilhafte pharmakologische Wirkung der Verbindung IV wird -in der Tabelle gegenüber folgenden bekannten Vergleichsstoffen I, II und III erläutert: I = PhenyIcyclohexyl-a-oxyessigsäurediäthylaminoäthylesterbrommethylat (»Äntrenyl«) ; II = Phenyl-i-oxycyclohexylessigsäure-,B-diäthylaminoäthylesterdimethylsulfat (Weston und andere, Journ. Am. chem. Soc. 73,195z, S. 4222) ; III = 9-Xanthenessigsäure ß-diäthylaminoäthylesterbrommethylat (»Banthin«).

  Tabelle

  Atropinisierte

  Katze,

  Katze, Aufhebung der

  Spasmolyse am isolierten Aufhebung der Nickhaut-

  Meerschweinchendarm; Antagonistisch wirksame präganglionären kontrah-turnach Toxizität

  negativer Logarithmus Grenzschwellendosen in Nickhaut- ganglien- an der Maus

  Ver- der noch wirksamen mg je kg intravenös am kontraktur nach erregenden Dosis letalis 5o

  bindung Verdünnungen Blutdruck der Katze elektrischer Acetylcholin- DL 5o

  Nr. in mg je 1 Reizung; dosen

  (0,25 mg je kg

  intravenös);

  nach nach nach Grenzschwellen- Grenzschwellen-

  Acetylcholin nach Bach Acetylcholin elektrischer dosen mg je kg dosen mg je kg intra-

  0,02 mg je 1 ioo mg je 1 o,i y je kg Vagusreizung intravenös intravenös subkutan venös

  1 8,18 4,58 o,ooi o,02 15,o

  II 8,0o 4,3o 0,005 0,02 > 5,0 5,0 31o 11,8

  111 5,7o 4,00 0,002 o,oi 2,0 2,o 126 3,0

  IV 8,48 4,40 0,001 o,005 5,0 2,0 23o 17,1

  Eine überlegene Wirkung gegenüber den Vergleichsstoffen besitzt das Verfahrensprodukt IV (gemäß Beispiel i), ferner bei der Bestimmung der Magensaftsekretionshemmung am Hund, bei dem durch Carbanvnoylcholinchlorid (»Doryl(c)- Magensaftfluß ausgelöst wurde. Das Absinken der durch »Doryl« gesteigerten Acidität und die Dauer der Wirksamkeit ist in den Fig. A bis D vergleichsweise gegenüber den oben angeführten Vergleichsstoffen dargestellt, und man erkennt, daß die Sekretionshemmung bei der Verbindung IV in gleich wirksamen Dosen insbesondere hinsichtlich des zeitlichen Anhaltens der Wirkung die Vergleichsstoffe I bis III übertrifft.
• Man gewinnt beispielsweise den Diäthylaminoäthylester bzw. seine quartären Salze, indem man Bicyclo-(2, 2, i)-heptanon-(2) mit dem Natriumsalz der Brommagnesiumphenylessigsäure umsetzt und die gewonnene freie Säure nach üblichen Verfahren in den entsprechenden Diäthylaminoäthylester bzw. in seine quartären Salze überführt.
• Die Aminoäthylester der bicychsch. substituierten Tropasäuren sind meist Flüssigkeiten, die in Form von gut kristallisierenden Salzen mit anorganischen oder organischen Säuren gewonnen werden können. Die entsprechenden quaternären Ammoniumsalze sind meist wasserlösliche und gut kristallisierende Verbindungen.
• Beispiel i [2-Oxybicyclo-(2, 2, i)-heptyl-(2)]-phenylessigsäure 79,6 g feinpulverisiertes, trockenes phenylessigsaures Natrium werden unter guter Kühlung innerhalb von 2 Stunden in eine ätherische Lösung von Isopropylmagnesiumbromid, hergestellt aus 21 g Magnesiumspänen und iii g 2-Brompropan in 700 ccm trockenem Äther, eingetragen, wobei unter Propanentwicklung die Organomagnesiumverbindung der Phenylessigsäure gebildet wird. Darauf werden.. 55 g Bicyclo-(2, 2, i)-heptanon-(2), (C, Hlo O), in 45o ccm trockenem Äther zugetropft und zum Schluß die Umsetzung durch Erwärmen unter Rückfluß zu Ende geführt. Das Reaktionsgemisch wird in der Kälte mit verdünnter Mineralsäure behandelt, die ätherische Schicht abgetrennt und die freie Säure mit verdünnter Natronlauge neutralisiert. Auf Zusatz von verdünnter Mineralsäure zur wäßrigen Lösung des Natriumsalzes scheidet sich die bicyclisch substituierte Phenylessigsäure zuerst als dickes Öl ab, das nach einiger Zeit völlig erstarrt. Die Säure C15H"03 kristallisiert aus Aceton-Hexan in büschelförmig angeordneten Nadeln vom F. = 17o°. Ausbeute 65 bis 75 ° j0 der Theorie.
• 123 g der Säure Cis Hl, 03 werden in eine Lösung von 11,5 g Natrium- in 400 ccm Propanol-(2) eingetragen und hierzu 86g Diäthylaminoäthylchloridhydrochlorid in 400 ccm Propanol-(2) zugefügt. Das Gemisch wird 36 Stunden unter Rückfluß gekocht und nach Entfernung des gebildeten Natriumchlorids die Lösung auf dem Wasserbad unter vermindertem Druck eingeengt. Durch Behandeln des Rückstandes mit trockenem Äther gewinnt man das Hydrochlorid des Diäthylaminoäthylesters, C2,Hsl0aN ' HCl, welches aus Essigsäureäthylester in schwach hygroskopischen langen Nadeln vom F. = 132,5° kristallisiert und folgende Strukturformel besitzt Ausbeute 75 °/o der Theorie.
• Zur Überführung der tertiären Base in das Methosulfat werden 34,5 g der freien Base in 25o ccm trockenem Äther gelöst, und die Lösung wird mit 15,1 g Dimethylsulfat versetzt. Nach einiger Zeit scheidet sich das quartäre Salz in fester Form nahezu vollständig ab, welches in Wasser, Methanol und Aceton leicht löslich, wenig löslich in Essigsäureäthylester und unlöslich in Äther ist, Es kristallisiert aus einem Gemisch aus Essigsäuremethyl- und Äthylester in derben Drusen vom F. = 114,5°. In geringer Menge erhält man eine Modifikation dieses Salzes, welche aus Äthanol-Essigsäureäthylester in sechseckigen Blättchen vom F. =133° kristallisiert. Ausbeute 85 bis 9o % der Theorie.
• Beispiel 2 [2-Oxy-45-bicyclo-(2, 2, i)-heptenyl-(2)]-phenylessigsäure 79,6 g phenylessigsaures Natrium werden nach Beispiel i in die entsprechende Organomagnesiumverbindung übergeführt und mit 54 g d5-Bicyclo-(2, 2, i)-heptenon-(2), C,H,0, in 45o ccm Äther umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird nach Beispiel i aufgearbeitet, und man erhält die ungesättigte Säure Cl-, H1903 aus Aceton-Petroläther in langen Prismen vom F. = 148,5°. Ausbeute 2o bis 30°/o der Theorie. 122 g der freien Säure Cis H» 03 werden nach dem Beispiel i in eine Lösung von 11,5 g Natrium und 400 ccm Propanol-(2) eingetragen, und diese Lösung wird mit 86 g Diäthylaminoäthylchloridhydrochlorid in 400 ccm Propanol-(2) 36 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wird entsprechend aufgearbeitet. Das Hydrochlorid des Diäthylaminoäthylesters, C21 H29 03 N - H Cl, ist ein schwach hygroskopisches Salz, welches aus Essigsäureäthylester in Prismen vom F. = 103° kristallisiert. Ausbeute 6o bis 7o°/, der Theorie.
• Das Methobromid C"H"03NBr, vom F. = 13o,5°, wird durch Anlagerung von 9,5g Methylbromid an 38 g der tertiären Base in ätherischer Lösung erhalten. Es ist leicht löslich in Wasser und Methanol, wenig löslich in Aceton und unlöslich in Äther. Ausbeute 9o °/o der Theorie: Das Methosulfat, C23Has 0 , N S, in entsprechender Weise aus der tertiären Base mit Dimethylsulfat hergestellt, kristallisiert aus Aceton-Äther in kleinen Blättchen vom F. = i2o bis 121°. Ausbeute 85 bis 95 °/o der Theorie.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von basischen Tropasäureestern der allgemeinen Formel in der R den Bicycloheptanol- bzw. -heptenolrest und X eine substituierte Aminoäthylgruppe bedeutet, bzw. deren Salzen und quaternären Ammoniumverbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man Bicycloheptanon bzw. -heptenon in an sich bekannter Weise mit der Organometallverbindung eines phenylessigsauren Salzes umsetzt und die erhaltenen Tropasäureabkömmlinge nach bekannten Verfahren in die entsprechenden Aminoäthylester bzw. deren Salze oder quaternären Ammoniumverbindungen überführt. In Betracht gezogene Druckschriften: J. Am. Chem. Soc., Bd. 69, 1947, S. 1849 ff; J. Chem. Soc., 1947, S. 1850 und 1851.