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Verfahren zur Erhöhung der Wasserlöslichkeit von lipophylen therapeutischen
Substanzen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Erhöhung der Wasserlöslichkeit
von lipophylen therapeutischem, Substanzen, wie Östrogen, Progesteron, Androgen,
Diarylsulfon, Salicylamid, p-Ijiaminodiphenylsu-Ifon und Penicillin-G-Procain, bei
welchem diese Substanzen zunächst mit einem Stick- . stoff enthaltenden Lösungsvermittler
innig gemischt werden und dann ein oberflächenaktives Mittel mit lipophylen und
hydrophylen Anteilen zugegeben wird. Als Stickstoff enthaltende Lösungsvermittler
werden vorzugsweise Äthylurethan, Antipyrin, Äthylendiamin oder andere niedere Alkylendiamine,
Diäthylaminoäthanol und andere niedere Alkylaminoäthanole, Diäthylamin oder Pyridin
verwendet. Auf diese Art werden.wäßrige, klare, verdünnbare und injizierbare therapeutische
Lösungen der obengenannten lipophylen Substanzen erhalten.
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Es ist bekannt, daß viele Substanzen, die therapeutischen Wert haben,
lipophyl sind, d. h., sie sind in organischen Lösungsmitteln löslich, aber für alle
praktischen Zwecke in Wasser unlöslich. Beispiele
dieser Substanzen
sind Hormone und sterinähnliche Verbindungen, wie Progesteron, Testosteronpropionat,
Diäthylstilbestrol, Follikulin, Estradiolmonabenzoat, Oleandrin, Sulfone, Salicylamid
und schwer in Wasser lösliche Antibiotika, wie Salze von Penicillin mit organischen
Basen.
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Obwohl diese lipophylen Substanzen in der Human- und Veterinärtherapie
sehr wichtig sind, ist ihre Verwendung durch den Lipoiden Charakter der Substanzen.
sehr stark begrenzt.
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Um lipophyle Stoffe zwecks Herstellung pharmazeutischer Präparate-
in inj izierbare Lösungen zu bringen, wurden bisher meist ölige Lösungsmittel verwendet,
welche aber die bekannten Nachteile bei der Ausführung der Injektionen aufweisen.
Für wäßrige Suspensionen oder Lösungen sind weiterhin auch schon Lösungsvermittler
mit lipophylen und hydrophylen Gruppen vorgeschlagen worden, wie z. B. die mit dem
geschützten Warenzeichen »Tween« bezeichneten Polyoxyäthylenderivate von partiellen
Estern von Fettsäuren mit Hexitolanhydriden. Diese bewirken aber nur eine begrenzte
Löslichkeit. Die Löslichkeit von lipophylen Substanzen in Lösungsvermittlern mit
basischem Charakter, Mono- und Dialkaminoäthanolen und anderem ist auf gewisse Gruppen
der ersteren beschränkt, z. B. auf substituierte Sulfonamide mit saurein Charakter
oder Alkyl- und Alkarylbarbitursäuren.
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Die vorliegende Erfindung beruht auf der Feststellung, daß gewisse
Verbindungen, wie Äthyluretihan, Antipyrin, Äthylendinmin oder andere niedere Alkylendiamine,
Diäthylaminoäthanol und andere niedere Alkylaminoäthanole, Diäthylamin oder Pyridin,
das an sich beschränkte Lösungsvermögen der organischen oberflächenaktiven Substanzen
mit hydrophylen und lipophylen Gruppen, wie z. B. der obenerwähnten »Tweens«, bedeutend
steigern; dies wird durch -die folgenden allgemeinen Versuche gezeigt: Versuch I
Lösung a: 5 g p-Diamino-Diphenylsulfon werden mit 2o g Äthylurethan innig gemischt
und auf etwa 70° bis zur homogenen Schmelze auf dem Wasserbad erhitzt. Nach dem
Verdünnen auf iöo ccm mit Wasser von 50°, welches Natriumäthylmercurithiosalicylat
1 :30 ooo als Antiseptikum enthält, fällt ein reichlicher Teil des p-Diamino-Diphenylsulfons
bei gewöhnlicher Temperatur aus.
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Lösung b: Eine in gleicher Weise wie unter a nach Weglassen des Urethans
und Verwendung von 40 ccm »Tween 8o« hergestellte Lösung zeigte nach 2 Stunden bereits
Kristallisation und nach 24 Stunden beträchtliches Sediment.
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Lösung c: Zu einer wie unter a hergestellten Schmelze von 5 g p-Diamino-Diphenylsulfon
und 2o g Urethan werden 4o ccm »Tween 8o« zugesetzt und etwa io Minuten auf dem
Wasserbad weitererhitzt. Nach Versetzen mit Wasser von etwa 5o° wie bei a erhält
man eine klare, beliebig verdünnbare Lösung, welche über 3 Monate unverändert bleibt.
Die normale Löslichkeit von p-Diamino-Diphenylsulfon, die in Wasser o,oi% beträgt,
wird in Lösung c auf das 5oofache, d. h. auf 5% erhöht. Versuch II Parallele Ausführung
der folgenden Löslichkeitsversuche mit Salicylamid (Konzentration jedesmal 3,3 Volumprozent,
Vol. ioo ccm).
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a: Löslichkeitsbestimmung von Salicylamid in 15% »Tween« alleine:
Löslichkeit von Sadicylamid in 1% Äthylendiaminlösung, b: Verwendung von 14% »Tween
8o« unter Zusatz von 1% Äthylendiamin.
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Zu a: 3,3 g Salicylamid werden in 15 ccm »Tween« bis zur vollständigen
Lösung auf dem Wasserbad erhitzt und hierauf mit Wasser von etwa 5o° auf ioo ccm
aufgefüllt; bereits nach 21 Stunden Kristallisation in großen Nadeln. Nach 2 Tagen
wurde abgesaugt, sorgfältig gewaschen und bei 1o5° getrocknet. Ungelöst
0,9705 g, das sind 29,¢%.
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Bei c erfolgt nur unvollständige Lösung bei etwa 50°; es bleiben 1,17949
= 35,7% Salicylamid in 1% Äthylendiaminlösung ungelöst.
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In Versuch b wird unter gleichen Bedingungen mit 14% »Tween« und 1%
Äthylendiamin eine klare, verdünnbare stabile Lösung erhalten. Versuch III Verwendung
von Diäthylaminoäthanol unter gleichen Bedingungen wie im Versuch II (je 3,3% Salicylamid,
Volumen ioo ccm).
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a: Salicylamid in 15% »Tween 8o«: 29,4.°/o ungelöste Kristalle.
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c: 3,3 g Salicylamid mit 2% Diäthylaminoäthanallösung: o,8988 g= 27,2°/o
ungelöste Kristalle und Niederschlag.
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b: Lösung. des Salicylamids in 13 ccm »Tween« und Verdünnung nach
Zusatz von .2% Diäthylaminoäthanol auf ioo ccm. Man erhält eine klare, verdünnbare
stabile Lösung.
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Das Verfahren der vorliegenden Erfindung wird in den Beispielen im
einzelnen gekennzeichnet. Es entstehen dabei klare, beliebig verdünnbare, verhältnismäßig
hochkonzentrierte Injektionslösungen für pharmazeutische Zwecke. Zur Wirkungsverlängerung
dieser Medikamente kann man verdünnte wäßrige stabilisierte Lösungen von Polymeren
der teilweise methoxylierten Galacturensäuren zusetzen.
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Die erhaltenen Lösungen können Gral oder in Form inj izierbarer Lösungen
verwendet werden ; sie können aber auch anderen wasserlöslichen Präparaten vor der
Anwendung beigemischt werden.
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Obwohl die Mengen der wesentlichen Bestandteile innerhalb weiter Grenzen
schwanken können, wurde gefunden, daß die folgenden Bereiche vorteilhafte Ergebnisse
für die meisten Anwendungsgebiete zeigen; die gegebenen Zahlen stellen Volumprozente
dar:
| Möglicher Bereich (Bevorzugter Bereich |
| Lipoide |
| Substanz ... o,oi bis 5,09o o,oi bis 0,504 |
| Oberflächen- |
| aktives |
| Mittel ..... 10,0 - 40,00/0 20,0 = 400% |
| Zusatz ...... 1,0 - 30,00/0 20,0 - 30,0% |
| Urethan, |
| Antipyrin |
| i,o bis io,o 0/0 |
| andere |
Der Zusatz von Wasser ist der freien Wahl überlassen. Es können, wenn gewünscht,
die Gemische ohne Wasser oder mit kleinen Wassermengen hergestellt und in den Handel
gebracht werden. Der Verbraucher, d. h. der Arzt, kann dann diese Lösungen weiter
mit destilliertem Wasser oder physiologischer Kochsalzlösung verdünnen, wobei noch
ein Antiseptikum, z. B. äthylquecksilberthiosalicylsaures Natrium,. zugesetzt werden
kann. Bei der parenteralen Verwendung muß jedoch die Mischung mit Wasser so verdünnt
werden, daß die Gesamtkonzentration der Lipoiden Bestandteile innerhalb des Bereiches
von o bis 2,5% ist.
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Es dürfte zweckmäßig sein, zuerst eine innige Mischung oder (wenn
geeignet) Schmelze der Lipoiden Substanz und des Zusatzes herzustellen und dann
das oberflächenaktive Mittel zur Bildung eines homogenen Materials zuzusetzen. Diese
letzte Stufe wird vorzugsweise bei etwas erhöhter Temperatur, z. B. Temperaturen
von ungefähr 3o bis 8o° C, durchgeführt, vorausgesetzt natürlich, daß die Bestandteile
bei diesen Temperaturen stabil sind. Wenn mit Wasser verdünnt wird, so geschieht
das erst, wenn die Mischung homogen geworden ist. Die Wasserzugabe erfolgt vorzugsweise
ebenfalls bei erhöhten Temperaturen, z. B. ungefähr 4o bis 6o° C.
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Beispiel i i g Progesteron wird unter starkem Rühren von Hand mit
40 g Äthylurethan gemischt und dann mit 8o ccm Polysorbat 8o (USP. XIV, oberflächenaktives
Mittel aus der Gruppe der »Tweehs«) auf 70° C erwärmf, bis der Inhalt homogen, ist,
dazu werden 30 Minuten gebraucht. Das Volumen wird mit Wasser, das eine antiseptische
Substanz, z. B. äthylquecksilberthiosalicylsaures Natrium, enthält, bei 50° C auf
Zoo ccm aufgefüllt. Die erhaltene Lösung ist klar und stabil.
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Versuche mit Kaninchen zeigen, daß diese Lösung für sich allein oder
in Mischungen mit anderen wasserlöslichen Therapeutika (nach dem Corner-Test [Allen
Corner, Am. Journal Physiology] 88, 326 [i949]) eine größere orale oder subkutane
Wirksamkeit hat als die entsprechenden Lösungen der gleichen Konzentration ohne
Urethan.
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Die nach dem obigen Beispiel hergestellte Lösung kann in Tropfflaschen
abgefüllt und mit oder ohne Sterilisation oral in der klinischen Behandlung mit
Progesteron verwendet werden, z. B. bei Mangelzuständen, drohendem und habituellem
Abort, funktioneller Hypermenorrhoe, primärer Amenorrhoe, funktionellen Haemorrhagien,
Ova= rialinsufficienz usw.
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Beispiel e 5 g DDS (p-Diaminodiphenylsulfon) werden mit 2o g Antipyrinkristallen
gut gemischt, wobei das Mischen durch Rühren von Hand ausgeführt wird. Dann werden
4o g Polysorbat 8o hinzugegeben und der gesamte Inhalt auf einem Wasserbad auf ungefähr
70° C erwärmt. Es dauert ungefähr 30 Minuten, bis alle Kristalle gelöst sind.
Dann wird mit Wasser, das wie im Beispiel i eine antiseptische Substanz enthält,
auf ioo ccm aufgefüllt.
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Man erhält eine 5%ige Lösung von DDS, welche noch nach 3 Monaten leuchtend
klar und stabil ist. Diese Lösung kann für die intramuskuläre Behandlung der Lepra
angewendet werden.
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Beispiel 3 300000 internationale Einheiten Penicillirz-G-Proca.in
werden durch Rühren von Hand mit 3 g Urethan gemischt. Dann werden io ccm »Tween
8o« (geschütztes Warenzeichen) hinzugegeben und der Inhalt io Minuten auf einem
Wasserbad bei 4o bis 50° C gehalten, bis vollständige Lösung eingetreten ist.
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Nach dem Filtrieren der erhaltenen Lösung durch Absaugen durch einen
Trichter mit poröser Filterplatte erhält man eine klare, etwas viskose Lösung, die
mit Wasser verdünnt werden kann.
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In einem parallel laufenden Vergleichsversuch mit der gleichen Menge
Penicillin-G-Procain unc io ccm Wasser blieb der Hauptteil des Salzes ungelöst.
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Beispiel 4 5 g Salicylamid und 2o g kristallines Äthylurethan werden
unter Rühren von Hand gut gemischt und dann 40 ccm Polysorbat 8o zu der Mischung
hinzugegeben: Nachdem die Lösung ungefähr 15 Minuten auf 70° C erwärmt wurde, tritt
vollständige Lösung ein. Man füllt mit Wasser von ungefähr 5o° C auf ioo ccm auf.
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Man erhält eine 5o/oige Salicylamidlösung, die klar, stabil und injizierbar
ist.
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Ir( einem Parallelversuch wurden 5 g Salicylamid mit ioo ccm Wasser
behandelt. Es löst sich nur eine geringe Menge, und der gelöste Teil kristallisierte
bei Zimmertemperatur aus dem Wasser aus.
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Die folgenden Beispiele wurden ähnlich wie die vorhergehenden ausgeführt.
In allen Beispielen, außer Beispiel io, wurden die Lipoiden Substanzen und die Zusätze
(wenn verwendet) zuerst innig gemischt und dann die oberflächenaktiven Stoffe hinzugegeben.
Im Beispiel io wurden. die Lipoide Sub-_ stanz und das oberflächenaktive Mittel
zuerst miteinander vermischt.
Nachdem die Bestandteile, mit Ausnahme
von Wasser, zugegeben waren, wurde in allen Fällen, außer Beispiel g, auf Temperaturen
zwischen 4o und, wenn brauchbar, 8o° C erwärmt. Beispiel g wurde bei gewöhnlicher
Zimmertemperatur, d. h. bei rund 25° C, durchgeführt.
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Dann wurde Wasser zugegeben, um auf das angegebene Volumen aufzufüllen.
| Substanz I Beispiel 5 I Beispiel 6 I Beispiel 7 I Beispiel
8 I Beispiel 9 1 Beispiel io I Beispiel ii |
| Progesteron ........ o,5 g - - - - - - |
| Salicylamid . . . . . ... . - 3,3 g 3,3 g 3.3 g 3,3 g 3,3 g
3,3 g |
| Zusatz . . . . . . .. ... . . 20,ö g 5 ml i ml 5 ml 5 m1 io
ml |
| Äthyl- ätt@-'en- Äthylen- Diäthyl- Diäthyl- Pyridin |
| urethan üiaiinin diamin amino- amin (,0 "/0) |
| (5 %) i o/o) äthanol (5 °/o) |
| (5 %) |
| Polysorbat 8o ....... 20,0 ccm 25,0 ccm
25,0 ccm 25,0 ccm 25,0 ccm 25,0 ccm 25,0 ccm |
| Wasser zum Auf- |
| füllen auf ........ ioo,o ccm ioo,o ccm ioo,o ccm ioo,o ccm
ioo,o ccm ioo,o ccm loo,o ccm |
Es wurden in allen Fällen, außer bei Beispiel 6, klare, injizierbare Lösungen erhalten,
die mindestens mehrere Wochen lang stabil blieben. Die im Beispiel 6 erhaltene klare
Lösung, die sich sofort bildete, zeigte innerhalb eines Tages Kristallbildung und
nach wenigen Tagen reichliche Kristallbildung.
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Beispiel 12 Follikulin-Methyltestosteron (wässerige -Lösung für oralen
Gebrauch). o,167 g Follikulin und o,133 g Methyltestosteron werden nach dem Hauptverfahren
unter Zuhilfenahme von 4o g Urethan und 40 ccm »Tween« durch Erhitzen gelöst und
'die erhaltene Schmelze nach Versetzen mit 40 ccm einer stabilisierten 2o/oigen
Lösung von Polymeren teilweise methoxylierten Galacturonsäuren aromatisierenden
Zusätzen und. Saccharin, welche in, der zuzusetzenden Wassermenge gelöst waren,
auf Zoo ccm gebracht. 3 ccm dieser in Tropfflaschen gebrachten Lösung (entsprechend
6o Tropfen) enthalten 2,5 mgFollikulin und 2 mg Methyltestosteron.
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Bezeichnend für die unerwartete Art der hierin erhaltenen Ergebnisse
ist die Tatsache, daß Harnstoff, salbst in höheren Konzentrationen als ioo/o, keine
stabilen, klaren Lösungen ergibt, wenn er als Zusatz verwendet wird.