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Verfahren zur Herstellung von bei der Anwendung mit Penicillin dessen
Konzentration steigernden Begleitstoffen Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren
zur Herstellung von Begleitstoffen für Penicillin, welche bei einer Anwendung zusammen
mit solchen befähigt sind, bei einer gegebenen Penicillindosierung eine erhöhte
Penicillinkonzentration im Blutplasma herbeizuführen und hierdurch die Verwendung
geringerer Mengen an Penicillin zur Erreichung eines bestimmten Blutspiegels zu
ermöglichen oder sehr hohe Penicillinblutspiegel zu schaffen oder die weniger häufige
Verabfolgung von Penicillin zu gestatten und dabei dennoch einen Penicillinblutspiegel
aufrechtzuerhalten, der für bakterientötende oder bakterienhemmende Zwecke genügt.
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Penicillin ist heutzutage ein allgemein eingeführtes Heilmittel, das
bei der Behandlung verschiedener bakterieller Infektionen, inbesondere Kokkeninfektionen,
verwendet wird. Für innerliche Zwecke wird es gewöhnlich intravenös, intramuskulär
oder oral verabfolgt. Wo ein hoher Blutspiegel erforderlich ist, wie bei der Behandlung
akuter Infektionen oder subakuter bakterieller Endokarditis, oder wo es wünschenswert
ist, einen hohen Blutspiegel schnell zu schaffen, verwendet man die intravenöse
Injektion und zuweilen die Darreichung durch intravenöse Dauertropfinfusion. Häufig
erfolgt die Darreichung durch intramuskuläre Injektion, in welchem Falle die Injektionen
zur Aufrechterhaltung eines für Heilzwecke geeigneten Blutspiegels in der Regel
in Abständen von 3 bis q. Stunden gegeben werden, wenn das Trägermedium wäßrig ist,
und in weniger häufigen Abständen verabfolgt werden, wenn das Trägermedium ölig
ist. Die orale Verabfolgung wird auch in beträchtlichem Umfange verwendet,
aber
bei dieser Art der Verabfolgung braucht man etwa die vierfache Dosierung gegenüber
der bei intramuskulärer Injektion, um vergleichsweise den gleichen Blutspiegel zu
schaffen, und die Verabfolgung selbst muß etwa ebenso oft erfolgen, wodurch die
Kosten ganz erheblich ansteigen.
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Die Hauptursache für die Schwierigkeiten, die bei demVersuch auftreten,
einen angemessenen oder hohen Penicillinblutspiegel aufrechtzuerhalten, ergibt sich
aus der raschen Ausscheidung des Penicillins durch die Nieren. Das Penicillin wird
in der Niere aus dem Blutstrom nicht nur durch glomerulare Filtration, sondern auch
durch selektive Ausscheidung durch die Harnkanälchen entfernt, und seine Entfernung
aus dem Blutstrom beim- Durchgang des letzteren durch das Nierensystem ist fast
quantitativ. Aus diesem Grunde ist die häufige Verabfolgung notwendig, damit meßbare
Mengen von Penicillin im Blutstrom verbleiben. Wo ein hoher Blutspiegel erforderlich
ist, muß man sehr hohe Dosen verwenden und das Penicillin auf dem Wege der intravenösen
Dauertropfinfusion zuführen. So kann z. B. die Aufrechterhaltung eines Blutspiegels
der Größenordnung von zo oder 2o Einheiten Penicillin "je cm' Plasma die Verabfolgung
von über so ooo ooo Einheiten Penicillin je Tag erforderlich machen, und selbst
bei Verabfolgung solcher Mengen ist es nicht möglich, so hohe Blutspiegel zu erhalten,
wie sie in vielen Fällen wünschenswert sein können, ohne dabei die noch zu erwähnenden
Hilfsstoffe zu verwenden. Die Aufrechterhaltung hoher Penicillinblutspiegel ist
in vielen Fällen von Wichtigkeit, weil, obwohl verhältnismäßig niedrige Konzentrationen,
z. B. o,o6 Einheiten je cm3, in vielen Fällen von großer Wirkung sind, in anderen
Fällen, wenn die zu bekämpfenden Mikroorganismen z. B. penicillinresistent sind,
sehr viel höhere Konzentrationen erforderlich sind. Eine hohe Penicillinkonzentration
im Blutstrom gestattet die Behandlung von Infektionen, die penicillinresistent bei
den niederen Konzentrationen sind, welche man erhält, wenn man- das Penicillin oral
oder durch intramuskuläre Injektion verabfolgt. Dies ist z. B. der Fall bei dem
Mikroorganismus, welcher die subakute bakterielle Endokarditis verursacht, dem Streptococcus
viridans.
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Das Problem, das sich aus der raschen Ausscheidung des Penicillins
ergibt, ist erkannt worden, und verschiedene Vorschläge wurden bereits gemacht,
dieses Problem zu lösen. Ein solcher Vorschlag sieht die Verabfolgung von Penicillin
in Suspension in einem öligen Material, z. B. Sojabohnenöl oder einem anderen fetten
Öl vor, oder in einem Gemisch eines solchen Öls mit Bienenwachs, wobei das Gemisch
intramuskulär injiziert wird. Öliges Material wird viel weniger rasch resorbiert
als wäßriges, in gleicher Weise injiziertes Material. Daher wird das Penicillin
langsamer im Blutstrom verarbeitet, und einiges Penicillin bleibt im Blutstrom längere
Zeit zurück als bei Verwendung eines wäßrigen Trägermediums. Wenn auch dieser Vorschlag
wirkungsvoll ist, insofern, als der Zeitraum zwischen den Injektionen ausgedehnt
werden kann, besitzt er doch den Nachteil, daß das Penicillin immer noch fast quantitativ
aus dem das Nierensystem durchlaufenden Blut ausgeschieden wird und daß er daher
weder die Aufrechterhaltung hoher Blutspiegel noch die Verwendung kleinerer Penicillinmengen
für den Aufbau eines bestimmten Blutspiegels gestattet. Seine Wirkung besteht lediglich
darin, daß er die Einspritzung einer sehr großen. Penicillinmenge auf einmal gestattet
und für diese eine langsamere, über einen längeren Zeitraum ausgedehnte Resorption
durch den Blutstrom zur Folge hat.
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Penicillin wird durch die Nieren sowohl durch glomerulare Filtration
als auch durch Ausscheidung durch die Harnkanälchen entfernt; augenscheinlich wird
es durch die Harnkanälchen nicht wieder resorbiert. Bei einer normal arbeitenden
Niere werden ungefähr 1g °/o eines Kristalloids, wie Penicillin, oder irgendeines
sonstigen kristalloiden Materials im Blutserum aus dem durch das Nierensystem fließenden
Blut durch die Glomerüli entfernt. Diese Entfernung ist als eine Art Filtration
zu betrachten, wobei das Blutserum und die in ihm gelösten Stoffe durch die Glomeruli
entfernt und an die Harnkanälchen abgegeben werden. Die Hauptmenge des durch diese
glomerulare Filtration entfernten Wassers und die darin gelösten Kristalloide werden
dem Blutstrom durch Reabsorption während des Durchgangs des Filtrats durch das Lumen
des Harnkanälchens wieder zugeführt, um die physiologische Ökonomie des Systems
zu wahren, aber gewisse Stoffe, von denen Penicillin einer ist, werden nicht wieder
resorbiert, und was an Penicillin durch glomerulare Filtration entfernt wird, wird
daher auch wieder ausgeschieden. Die Epithelzellen der Harnkanälchen dienen auch
dazu, gewisse Stoffe aus dem Blutstrom zu entfernen, sowie dazu, Stoffe aus dem
Glomerularfiltrat selektiv wieder zu resorbieren und sie an den Blutstrom zurückzugeben.
Stoffe, welche auf diese Weise durch die Harnkanälchen ausgeschieden werden, werden
vermutlich nicht wieder resorbiert. Der Umfang, in welchem diese tubuläre Ausscheidung
stattfindet, weicht bei den verschiedenen Stoffen voneinander ab. Penicillin scheint
durch die Epithelzellen der Harnkanälchen fast quantitativ aus dem Blut ausgeschieden
zu werden, zum mindesten, soweit es sich dabei um untersuchte Plasmakonzentration
handelt. Daraus ergibt sich, daß Penicillin aus dem Blutstrom ungefähr fünfmal so
.rasch ausgeschieden wird wie die durch glomerulare Filtration allein ausgeschiedenen
Stoffe; dabei nehmen an der Ausscheidung die Harnkanälchen mit etwa 8o (8z) °/o
und die Glomeruli mit etwa 2o (rg) °% teil. Praktisch wird alles in dem durch das
Nierensystem gehende Blut enthaltene Penicillin bei einem einzigen Durchlauf durch
die Nieren entfernt. Aus diesem Grunde ist es notwendig, das Penicillin häufig zu
verabfolgen, um eine meßbareKonzentration im Blutstrom aufrechtzuerhalten, und es
in außerordentlich großen Mengen zu verabfolgen, falls gewünscht wird, einen Blutspiegel
von mehr als etwa einer Einheit je cm3 aufrechtzuerhalten.
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Die Entfernung des Penicillins und anderer Kristalloide aus dem Blutstrom
durch die Glomeruli wird als ein physikalisches Phänomen angesehen, das die einfache
Filtration des Blutserums und der in ihm gelösten kristalloiden Stoffe aus dem Blutstrom,
im Gegensatz zu den Eiweißstoffen, einschließt. Die selektive Ausscheidung durch
die Harnkanälchen wird
als ein Stoffwechselprozeß angesehen, wobei
die Epithelzellen der Harnkanälchen eine physiologische Funktion haben, indem sie
das Penicillin aus dem Plasma entfernen und es an das Filtrat im Harnkanälchen abgeben.
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Der zweite Vorschlag, welcher für die Herabsetzung der Ausscheidungsgeschwindigkeit
des Penicillins gemacht worden ist, bezieht sich darauf, zusammen mit dem Penicillin
einen Stoff zu verwenden, welcher, wie das Penicillin, von den Harnkanälchen selektiv
ausgeschieden wird, wobei der leitende Gedanke der ist, daß bei einer genügenden
Belastung des Ausscheidungsmechanismus der Harnkanälchen diese letzteren nicht alles
Penicillin und nicht den gesamten Zusatzstoff entfernen können, so daß damit die
Ausscheidung des Penicillins herabgesetzt würde. Bei genügend großem Mengenverhältnis
zwischen dem Zusatzstoff und dem Penicillin soll auf solche Weise eine wesentliche
Herabsetzung der Penicillin-Ausscheidungsgeschwindigkeit durch die Harnkanälchen
erzielt und damit die Ausscheidung des Penicillins wesentlich verlängsamt werden.
Verschiedene Stoffe, die durch tubuläre Ausscheidung entfernt werden, einschließlich
des Diäthanolaminsalzes der 3, 5-Dijod-4-pyridon-N-essigsäure und Hippursäure oder
deren Derivaten oder Vorstufen, sind für diesen Zweck vorgeschlagen und verwendet
worden. Ihr Gebrauch ergab eine Herabsetzung der Penicillin-Ausscheidungsgeschwindigkeit
und höhere Penicillinkonzentrationen im Plasma oder bei gegebener Penicillindosis
eine längere Wirkungsdauer. Diese Stoffe scheinen indessen für das Problem keine
Lösung von Wert zu bieten, extreme Fälle ausgenommen, weil es dabei, da die Herabsetzung
der Penicillin-Ausscheidungsgeschwindigkeit eine reflektorische Wirkung des Grades
der Überbelastung der Harnkanälchen mit den von ihnen aus dem Blut auszuscheidenden
Stoffe ist, notwendig ist, eine sehr hohe Konzentration des Zusatzstoffes im Blutstrom
aufrechtzuerhalten, um ein günstiges Mengenverhältnis zwischen dem Zusatzstoff und
dem Penicillin zu haben. Weil die Zusatzstoffe selbst rasch aus dem Blutstrom entfernt
werden, ist es außerdem notwendig, sie in größeren Mengen zu verabfolgen, um die
notwendigen hohen Plasmakonzentrationen aufrechtzuerhalten. Obwohl z. B. die p-Aminohippursäure
auf die Penicillin-Ausscheidungsgeschwindigkeit herabsetzend wirkt, liegt ihr Schwellenwert,
bei dem eine Hemmwirkung bemerkbar wird, etwas über zo mg je zoo cm3, während man
eine wesentliche Hemmung der tubulären Penicillinausscheidung erst bei Konzentrationen
von 4o bis 6o mg je zoo cm3 Plasma erhält. Um angesichts der raschen Stoffausscheidung
solche Spiegel aufrechtzuerhalten, muß man täglich 13o bis 25o g des Zusatzstoffes
durch intravenöse Injektion zuführen. Bei solchen Stoffen, wie dem Diäthanolaminsalz
der 3, 5-Dijod-4-pyridon-N-essigsäure und p-Aminohippursäure, muß die in den Blutstrom
einzuführende Menge sowohl wegen der erforderlichen hohen Plasmakonzentration als
auch wegen der hohen Ausscheidungsgeschwindigkeit so groß sein, daß intravenöse
Verabfolgung erforderlich wird, denn durch den Magen-Darm-Kanal werden die Stoffe
nicht genügend resorbiert. Die vorliegende Erfindung fußt auf der Feststellung,
daß die Entfernung von Penicillin aus dem Blutstrom durch die Harnkanälchen mittels
gemäß der vorliegenden Erfindung erhältlichen Begleitstoffen von der allgemeinen
Formel
oder ihrer isomeren Form
bzw, deren Salzen und Estern wirksam blockiert werden kann. In diesen Formeln ist
R ein niedermolekularer Alkylrest mit mindestens 3 Kohlenstoffatomen, ein Aralkylrest,
dessen Arylgruppe durch eine Aminogruppe oder einen in eine Aminogruppe umwandelbaren
Rest substituiert sein kann, oder ein Arylrest, der durch eine Oxygruppe oder eine
Aminogruppe oder eine in eine Aminogruppe umwandelbare Gruppe substituiert ist,
und R' ist Wasserstoff oder ein niedermolekularer Alkylrest. Sind R und R' beides
Alkylreste, dann haben sie insgesamt mindestens 5, aber nicht mehr als 8 Kohlenstoffatome.
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Die nach der vorliegenden Erfindung erhältlichen Begleitstoffe sind
im Blutplasma löslich und verhindern, falls sie durch den Blutstrom mit den Harnkanälchen
in Berührung gebracht werden, die normale Tätigkeit der letzteren hinsichtlich der
Entfernung von Penicillin aus dem Blutstrom, ohne daß sie selbst in nennenswertem
Maße durch die Harnkanälchen ausgeschieden werden. Die Wirkung dieser Hemmstoffe
oder Blockierungsmittel scheint eine Behinderung der normalen Funktion des Transportmechanismus
der Epithelzellen der Harnkanälchen mit sich zu bringen, dahingehend, daß dieselben
das Penicillin nicht aus dem Blutstrom entfernen können. Die Begleitstoffe selbst
werden durch die Harnkanälchen nicht in irgendwie wesentlichem Umfange ausgeschieden,
und die verfügbaren Untersuchungsergebnisse lassen erkennen, daß diese Begleitstoffe
bei Berührung mit den Tubularzellen deren Wirkung durch Störung ihrer normalen Funktion
blockieren, keineswegs aber die Ausscheidung des Penicillins durch den Wettkampf
mit dem Penicillin innerhalb der funktionellen Kapazität der Harnkanälchen hemmen.
So sind also diese Begleitstoffe sehr wirksam in der Beseitigung oder sehr gründlichen
Herabsetzung der tubulären Penicillinausscheidung aus Plasmakonzentrationen um zo
mg je zoo cm3, was ungefähr dem Schwellenwert für solche Stoffe, wie der p-Aminohippursäure
entspricht, welche die tubuläre Penicillinausscheidung im Wettkampf um die verfügbare
tubuläre Ausscheidungskapazität hemmen. Ein hochwirksamer Begleitstoff setzt die
Ausscheidung von Penicillin durch die Harnkanälchen bei einer Blutplasmakonzentration
von etwa zo mg je zoo cm' auf fast Null herab, so daß die wirkliche Ausscheidung
von Penicillin aus dem Blutstrom im wesentlichen
jener gleichkommt,
die sich aus der Glomerularfiltration ergibt, d. h. etwa ein Fünftel der normalen
Ausscheidung (unter Vernachlässigung der Plasmabindung).
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Die Begleitstoffe können oral verabfolgt werden, in welchem Falle
es notwendig ist, daß sie ziemlich gut durch den Magen-Darm-Kanal resorbiert werden,
ferner intravenös, z. B. in wäßriger Lösung, und, falls sie in - Wasser genügend
löslich sind, auch intramuskulär. Diese letztgenannte Methode hat sich für Einzelinjektionen
noch nicht bewährt, weil im allgemeinen die Injektion von mehr als 2 cms auf einanal
intramuskulär nicht ratsam ist, während die für den Gebrauch erwünschten Mengen
an Begleitstoff so groß sind, nämlich 4 bis 16 g täglich, daß die Injektion auf
diesem Wege nicht gangbar ist; dagegen sind die Verbindungen für die intramuskuläre
oder subkutane Dauerinfusion wohl geeignet.
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Im allgemeinen ist bei diesen Begleitstoffen die orale Verabreichung
bei einer Dosierung von 4 bis 16 g täglich, die den bei den Sulfonamiden üblicherweise
verwendeten Dosen durchaus vergleichbar ist, angemessen, um die Penicillinausscheidung
so weit herabzudrücken, daß der Blutspiegel bei einer gegebenen Penicillindosis,
die oral oder in wäßriger Lösung intramuskulär verabfolgt wird, bis zu dem Vierfachen
des Blutspiegels erhöht wird, den man ohne den Gebrauch des Begleitstoffs erhält,
und erlaubt damit entweder die Verwendung einer sehr viel geringeren Menge an Penicillin,
um einen gegebenen Blutspiegel zu schaffen, indem sie z. B. gestattet, die Penicillindosis
auf etwa ein Viertel der normalerweise verwendeten herabzusetzen oder aber Penicillin-Blutspiegel
schaffen läßt, die um das Mehrfache größer sind als diejenigen, welche man bei der
Verabfolgung von Penicillin nach den heutzutage üblichen Verfahren erhält.
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Soweit der Patentinhaberin bekannt ist, ist sie die erste, welche
festgestellt hat, - daß die Ausscheidung von Penicillin durch die Harnkanälchen
mittels Verabfolgung von solchen Begleitstoffen wirksam blockiert werden kann, welche
nicht etwa den Transportmechanismus der Harnkanälchen so weit belasten, daß sie
infolge Überlastung unfähig sind, das Penicillin quantitativ auszuscheiden, sondern
welche die normale Funktion der Harnkanälchen dahingehend stören, daß dieselben
aus dem Blutstrom weder das Penicillin noch die Begleitstoffe in dem Blut, welches
das Epithel der Harnkanälchen bespült, herausholen können. Der in der vorliegenden
Beschreibung und den Ansprüchen verwendete Ausdruck »Blockierungsmittelu ,soll diese
Begleitstoffe bezeichnen und von solchen Stoffen, wie der p-Aminohippursäure, unterscheiden,
welche die Ausscheidung von Stoffen, wie des Penicillins, welche von den Harnkanälchen
ausgeschieden werden, dadurch hemmen, daß sie den Transportmechanismus der Harnkanälchen
bis zur oder über seine maximale funktionelle Kapazität hinaus belasten.
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Die nach der vorliegenden Erfindung erhältlichen Begleitstoffe können
in Zumischung zum Penicillin oder getrennt davon, verabfolgt werden. So können z.
B. dann, wenn das Penicillin für orale Verabfolgung bestimmt ist, Tabletten hergestellt
werden, welche sowohl den Begleitstoff als auch das Penicillin enthalten, und es
können so beide Stoffe gleichzeitig verabfolgt werden. Soll das Penicillin intravenös
injiziert werden, dann können Begleitstoffe und Penicillin in einer einzigen Ampulle
eingeschlossen werden, um sie bei Gebrauch im Trägermedium, z. B. Wasser oder Salzlösung,
zu lösen und zu verabfolgen. Im allgemeinen ist dort, wo das Penicillin intramuskulär
oder subkutan verabfolgt werden soll, die Verabreichung desselben in Vermischung
mit dem aufgelösten Begleitstoff nicht wünschenswert wegen der beschränkten Einspritzdosis
und des Umstandes, daß die meisten Begleitstoffe in Wasser nicht genügend löslich
sind, um sich in der Flüssigkeitsmenge zu lösen, welche verwendet werden kann, es
sei denn, die Verabreichung geschehe durch Dauertropfinfusion.
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Der Begleitstoff und das Penicillin können auch gesondert verabfolgt.
werden, wobei das Penicillin nach einer - der heutzutage üblichen Methoden verabfolgt
wird, d. h. oral oder parenteral, während der Begleitstoff vorteilhafterweise oral
in der Form von Tabletten, Kapseln od. dgl. dargereicht wird, obwohl es, falls gewünscht,
auch parenteral verabfolgt werden kann. In solchen Fällen ist es häufig von Vorteil,
den Begleitstoff vor Verabfolgung des Penicillins darzureichen, um es kräftig im
Blut zu konzentrieren und damit die Ausscheidung von Penicillin von Anfang an zu
unterbinden. Auf jeden Fall, ob nun der Begleitstoff in Zumischung zum Penicillin
oder getrennt davon verabfolgt wird, muß die verwendete Menge so groß sein, daß
im Blutstrom eine Begleitstoffkonzentration geschaffen wird, welche dazu ausreicht,
deri Ausscheidungsmechanismus der Harnkanälchen praktisch zu blockieren. Eine optimale
Wirkung erhält man mit den meisten Begleitstoffen bei Blutplasma-Konzentrationen
von etwa 5 bis 15 mg je zoo cm', die man bei Dosierungen von etwa 4 bis 16 g täglich
oral und etwas weniger bei intravenöser Verabfolgung erreicht. Die zu verwendende
Penicillinmenge hängt von dem für die zu behandelnde besondere Infektion gewünschten
Penicilliriblutspiegel ab, wobei der Umstand in Rechnung zu ziehen ist, daß dann,
wenn die Begleitstoffe gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden, die zum
Aufbau eines bestimmten Blutspiegels erforderliche Menge sehr viel geringer ist
als die bisher erforderliche Menge, nämlich nur etwa ein Viertel hiervon beträgt.
So erlaubt z. B. die Verwendung der Begleitstoffe gemäß der vorliegenden Erfindung
dort, wo gegenwärtig zoo ooo Einheiten alle 3 oder 4 Stunden appliziert werden,
die Verabfolgung von nur 2o ooo bis 30 ooo Einheiten in ähnlichen Zeiträumen oder
etwas größeren Mengen in längeren Abständen, wobei die verwendete Gesamtmenge etwa
ein -Viertel der gegenwärtig erforderlichen beträgt. Wo heutzutage für orale Verabfolgung
beispielsweise 25 ooo Einheiten je Tablette erforderlich sind, erlaubt die Verwendung
der Begleitstoffe die Erzielung ähnlicher Ergebnisse mit nur 6ooö bis 8ooo Einheiten
je Tablette bei ähnlichem Zeitmaß der Verabfolgaung. In ähnlicher Weise gestattet
der Gebrauch der Begleitstoffe gemäß der vorliegenden Erfindung die Aufrechterhaltung
sehr hoher
Penicillinblutspiegel, z. B. solcher von 30 oder 40 Einheiten
je cm3, bei Dosierungen, die nur einen Bruchteil der gegenwärtig verwendeten ausmachen,
um äußerst hohe Blutspiegelkonzentrationen zu erhalten, z. B. von io ooo ooo oder
mehr Einheiten täglich, welche bei der Behandlung der subakuten bakteriellen Endokarditis
gebraucht werden.
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Die Erfordernisse für einen Begleitstoff, wie er gemäß der vorliegenden
Erfindung erhältlich ist, gehen dahin, daß er verhältnismäßig ungiftig ist und daß
er bei Einführung in die Blutbahn die tubuläre Penicillinausscheidung blockiert,
ohne die normale Glomerularfiltration oder tubuläre Reabsorption wesentlich zu stören.
Es ist in hohem Maße wünschenswert, daß das Blochierungsmittel vom Magen-Darm-Kanal
gut resorbiert wird, um die orale Verabfolgung bei angemessener Dosierung zu gestatten.
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Die Herstellung der Begleitstoffe gemäß der vorliegenden Erfindung
wird durch die nachfolgenden Beispiele im einzelnen näher erläutert.
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i. p-Carboxybenzolsulfonsäureamylamid: 15,47 g 4-Carboxybenzolsulfonylchlorid
wurden in Teilmengen unter Rühren einer gekühlten Lösung von 18,27 g n-Amylamin
in Zoo cm3 Aceton hinzugegeben. Die Mischung wurde auf einem Dampfbad auf etwa 40
cm3 konzentriert und mit kaltem Wasser verdünnt. Das sich abscheidende Öl wurde
gründlich mit verdünnter Salzsäure durchgearbeitet und der sich ergebende feste
braune Stoff abfiltriert. Das Produkt wurde in überschüssigem wäßrigem Natriumbikarbonat
gelöst, und ein kleiner unlöslicher Rückstand wurde abfiltriert und beseitigt. Nach
Ausfällen mit Säure wurde das Produkt - p-Carboxybenzolsulfonsäureamylamid - aus
5o°/oigem Alkohol nach Behandlung mit Holzkohle umkristallisiert und zeigte einen
Schmelzpunkt von 2o8 bis 20g°.
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2. p-Benzylsulfonamido-benzoesäure: Zu 132 g in 225 cm' wasserfreiem
Pyridin gelöstem p-Aminobenzoesäureäthylesterwurden 152 g Benzyl-sulfonylchlorid
in kleinen Teilmengen hinzugegeben. Da die Reaktion stark exotherm verläuft, wurde
Zwischenkühlung angewendet, um die Temperatur unter 35° zu halten. Man ließ die
Lösung bei Zimmertemperatur über Nacht stehen. (Einige Partien wurden anstatt dessen
i Stunde lang auf dem Dampfbade erhitzt.) Die Pyridinlösung wurde mit Zoo cm3 Alkohol
verdünnt und mit 18o cm3 konzentrierter Salzsäure unter Kühlen und Rühren angesäuert.
Abkühlen im Kühlschrank für die Dauer von i bis 2 Stunden ließ das Produkt - p-Benzylsulfonamidobenzoesäureäthylester
- vollständig auskristallisieren. Es wurde abfiltriert und mit Wasser ausgewaschen.
Das feuchte Produkt wurde - und kann im allgemeinen - in der nächsten Stufe verwendet
werden. Der rohe p-Benzylsulfonamidobenzoesäureäthylester wurde in 115 °/oiger
wäßriger Natriumhydroxydlösung gelöst und auf dem Dampfbad i Stunde lang erhitzt.
Bei einigen Arbeitsgängen kann eine kleine Menge Material in der Alkalilauge unlöslich
sein. io g Entfärbungskohle wurden hinzugegeben, und die Lösung wurde filtriert.
Hinzufügen von 15o cm3 Alkohol und Ansäuern mit Essigsäure ergab kristalline p-Benzylsulfonamidobenzoesäure.
Das Produkt wurde nochmals in verdünnter Alkalilauge aufgelöst und wiederum mit
io bis 15 g Entfärbungskohle behandelt und wieder mit Essigsäure ausgefällt. Der
Schmelzpunkt liegt bei 229 bis 230°.
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Die Verwendung anderer Sulfonylchloride bei der Umsetzung mit dem
p-Aminobenzoesäureäthylester ergab andere Verbindungen, so insbesondere bei Verwendung
von n-Heptylsulfonylchlorid die p-Heptylsulfonamido-benzoesäure vom Schmelzpunkt
194 bis 1g6° und bei Verwendung von ß-Phenyläthylsulfonylchlorid die p-Phenyläthylsulfonamido-benzoesäure
vom Schmelzpunkt 223 bis 225°.
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3. P - (4 - Oxybenzolsulfonamido) - benzoesäure: Zu 25o g Natriumhydroxyd,
gelöst in i2oo cm3 Wasser, wurden 300 g (2, 2 Mol) p-Aminobenzoesäure hinzugefügt.
Die Lösung wurde dann auf unter io° abgekühlt, und 585 g (2,5 Mol) p-Acetylaminobenzolsulfochlorid
wurden in Teilmengen unter gutem Rühren in solchem Maße zugesetzt, daß die Temperatur
niemals über io° stieg. Das Reaktionsgemisch wurde dann noch zunächst 31/2 Stunden
gerührt und darauf filtriert. Salzsäure wurde dann zugesetzt, bis die Lösung gegenüber
Kongorot sauer war. Das Produkt wurde filtriert und getrocknet. Die Ausbeute betrug
3i0 g (42°/o) an p-Acetylaminobenzolsulfonamidobenzoesäure. Schmelzpunkt 232 bis
234°.
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Die gesamte Ausbeute an p-4-(Acetylaminobenzolsulfonamido)-benzoesäure
wurde in 1500 cm3 3 n-Salzsäure unter Rühren erhitzt. i Stunde war erforderlich,
um vollständige Auflösung zu erzielen. Die Erhitzung wurde noch eine weitere Stunde
fortgesetzt, wonach 2o°/oige Natriumhydroxydlösung zugesetzt wurde, bis die Lösung
gegenüber Kongorot gerade sauer war. Das Produkt wurde filtriert, in wäßriger Natriumbikarbonatlösung
wieder aufgelöst und dann erneut durch Ansäuern der Lösung gegenüber Kongorot ausgefällt.
Das Produkt wurde aus 25°/ä wäßrigem Alkohol umkristallisiert. Die Ausbeute betrug
177 g (6o °/o) an p-(4-Aminobenzolsulfonamido)-benzoesäure, Schmelzpunkt 195 bis
1g6°.
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Zu einer Aufschlammung von 29 g p-(4-Aminobenzolsulfonamido)-benzoesäure
in 30 cm3 Wasser, 8o g gemahlenem Eis und 22 cm3 konzentrierter Schwefelsäure
wurde langsam eine Lösung von 7 g Natriumnitrit in 2o cm3 Wasser zugegeben, während
das Gemisch gerührt wurde. Die dicke Aufschwemmung wurde langsam dünner, dann wieder
dicker und gelb. Dann wurde diese Suspension zu einer siedenden Lösung von ioo cm3
konzentrierter Schwefelsäure und 75 cm" Wasser gegeben. Nach vollendetem Hinzufügen
wurde das Gemisch 5 Minuten lang gekocht. Nach dem Abkühlen wurde die rohe p-(4-Oxybenzolsulfonamido)-benzoesäure
durch Filtrieren abgeschieden und durch Kristallisation aus verdünntem Alkohol oder
aus Wasser gereinigt, wobei Entfärbekohle gebraucht wurde, um die farbigen Verunreinigungen
zu beseitigen. Sie zeigt den Schmelzpunkt 2i4 bis 215°.
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4. p-Carboxybenzolsulfonsäurebenzylamid: ig,i g Benzylamin wurden
in 8o cm3 trockenemPyridin gelöst und 30 g 4-Cyanbenzolsulfonylchlorid in
Teilmengen unter Schütteln hinzugefügt. Während dieses Hinzufügens wurde eine beträchtliche
Reaktionswärme entwickelt;
schließlich wurde das Gemisch auf einer
Heizplatte 45 Minuten lang gelinde erwärmt. Nach Stehen über Nacht wurde das Gemisch
in 500 cm3 verdünnte Salzsäure gegossen und der sich bildende -ölige Niederschlag
behandelt, bis er fest wurde. Das 4-Cyanbenzolsulfonsäurebenzylaniid wurde dann
abfiltriert, gewaschen und getrocknet. 3o g davon wurden in 35o cm3 wasserfreiem
Alkohol, der teilweise mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigt war, aufgeschwemmt.
Das Gemisch wurde z Stunde lang gelinde am Rückflußkühler behandelt, währenddessen
ein ständiger Strom trockenen Chlorwasserstoffes durch das Gemisch geblasen wurde.
Die Lösung war vollständig. Der Alkohol wurde unter vermindertem Druck entfernt
und der Rückstand in Zoo cm3 ro°/oiger Natriumhydroxydlösung gelöst. Die Lösung
wurde mit Holzkohle behandelt und das Produkt durch Ansäuern mit Salzsäure angesäuert,
wobei sich 4-Carbaminylbenzolsulfonsäurebenzylamid ergab. 29 g davon wurden in 250
cm3 zo%iger Na OH gelöst, und die Lösung wurde il/, Stunden lang gelinde
am Rückflußkühler behandelt, wobei Ammoniakgas entwickelt wurde. Die heiße Lösung
wurde mit Holzkohle behandelt, gekühlt und mit Salzsäure angesäuert und ergab p-Carboxybenzolsulfonsäurebenzylamid,
das filtriert, gewaschen und getrocknet wurde. Die Reinigung erfolgt durch Ausfällen
aus Natriumbikarbonatlösung mit Salzsäure und Umkristallisieren aus Lösungen von
75 °/oigem und von absolutem Alkohol. Das reine Produkt zeigte einen Schmelzpunkt
von 245 bis 246°.
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5. P-(3-Aminobenzolsulfonamido)-benzoesäüre: 25 g m-Nitrobenzolsulfonylchlorid
wurden langsam zu einer Lösung von 13,7 g p-Aminobenzoesäure in 50 cm3 trockenem
Pyridin gegeben. Während des Hinzufügens des Sulfonylchlorids wurde das Reaktionsgemisch
sehr warm. Nach mehrtägigem Abstehen bei Zimmertemperatur wurde das ganze Reaktionsgemisch
in Wasser gegossen und ein Überschuß von Salzsäure hinzugefügt. Die rohe p-(3-Nitrobenzolsulfonamido)-benzoesäure
wurde durch Filtrieren entfernt und durch Auflösen in verdünnter Natriumhydroxyd-
oder Natriumbikarbonatlösung gereinigt und mit Säure wieder ausgefällt. Diese Nitroverbindung
wurde durch Suspendieren in 300 cm' Alkohol mit einem Gehalt von 1,5 g trockenen
Chlorwasserstoffes und = g eines zo°/oigen Palladium-Holzkohle-Katalysators reduziert
und in einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt. Der Katalysator wurde entfernt und
der Alkohol unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde in warmem Wasser
aufgenommen, die Lösung filtriert und die rohe p-(3-Aminobenzolsulfonamido)-benzoesäure
durchEinstellung der Lösung auf den Kongorotendpunkt ausgefällt. Sie wurde durch
Umkristallisation aus Alkohol gereinigt und zeigte einen Schmelzpunkt von 246 bis
2480.
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6. p-(2-Aninobenzolsulfonamido)-benzoesäure: 22 g o-Nitrobenzolsulfonylchlorid
wurden langsam zu einer Lösung von 16,7 g p-Aminobenzoesäureäthylester in 75 cm3
Pyridin gegeben. Nach Stehen über Nacht bei Zimmertemperatur wurde das Reaktionsgemisch
in Zoo cm3 Wasser mit einem Gehalt von 25 cm3 konzentrierter Salzsäure gegossen
und der rohe p-(2-Nitrobenzolsulfonamido)-benzoesäureäthylester aus 8o°/oigem Alkohol
umkristallisiert. Dieser Ester wurde durch 1/2stündiges Erwärmen einer Lösung desselben
in 5°/oigem Natriumhydroxyd hydrolysiert. Nach Entfärben mit Holzkohle wurde die
Lösung angesäuert und die sich abscheidende p-(2-Nitrobenzolsulfonamido)-benzoesäure
aus go°/oigem Alkohol umkristallisiert. Die Säure wurde katalytisch in einem Dioxan-Wasser-Gemisch
unter Verwendung eines Palladium-Holzkohle-Katalysators reduziert, um die p-(2-Aminobenzolsulfonamido)-benzoesäure
zu ergeben, die durch Kristallisation aus 5o°/oigem Alkohol gereinigt wurde und
den Schmelzpunkt 218 bis 22o° zeigte.
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7. p-(N-4-Aminobenzolsulfon - N - methyl - amido)-benzoesäure: p-Methyl-amino-benzoesäure
wurde mit p-Acetylaminobenzolsulfonylchlorid in verdünnter Natriumhydroxydlösung
kondensiert und das roheAcetylderivat durch Ansäuern ausgefällt. Die Acetylverbindung
wurde sodann einer alkalischen Hydrolyse unterworfen, und die p-(N-4-Aminobenzolsulfon-N-methylamido)-benzoesäure
wurde durch sorgfältiges Ansäuern auf den Kongorotendpunkt erhalten. Sie wurde durch
Umkristallisieren aus verdünntem Alkohol gereinigt und zeigte den Schmelzpunkt 174
bis z76°.
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B. p - Carboxybenzolsulfonsäure - (4 - aminobenzyl)-amid: 23 g 4-Carboxybenzolsulfonylcblorid
wurden in Teilmengen unter Rühren zu einer Lösung von 39,5 g p-Nitrobenzylamin
in Zoo cm3 Aceton gegeben. Es wurde beträchtliche Reaktionswärme entwickelt, und
eine gelber Niederschlag begann sich zu bilden. Man ließ dann das Gemisch über Nacht
stehen. Die festen Bestandteile wurden abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem
Druck zur Trockne eingedampft, um eine klebrige feste Masse zurückzulassen. Die
zwei Partien fester Bestandteile wurden gesondert mit Wasser behandelt und die unlöslichen
Anteile abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Diese wurden dann vereinigt und in
400 cm3 Wasser aufgeschwemmt, und es wurde 2o°/oigeNätriumhydroxydlösunghinzugefügt,
so lange, wie Lösung erfolgte. Das Gemisch wurde filtriert und das Unlösliche beseitigt.
Das Filtrat wurde mit Holzkohle behandelt und das 4-Carboxybenzolsulfonsäure-(4-nitrobenzyl)-amid
mit Salzsäure ausgefällt. Dieses wurde in wäßriger Natriumbikarbonatlösung gelöst
und ein kleiner unlöslicher Bruchteil abfiltriert und beseitigt. Das Produkt wurde
durch Ansäuern nach Behandlung mit Holzkohle wiedergewonnen. rg g dieses Produkts
wurden dann in 400 cm3 Äthylenglykolmonomethyläther gelöst und 50 cm3 einer
Chlorwasserstofflösungin Isopropylalkohol (mit einem Gehalt von o;06 g HCl/cm3)
zusammen mit 3,5 g eines Palladium-Holzkohle-Katalysators hinzugefügt. Das Gemisch
wurde bei Atmosphärendruck mit Wasserstoff behandelt. Die Reduktion. erfolgte glatt,
nur verlangsamte sie sich, wenn sich das Hydrochlorid des Produkts ausschied. Die
theoretische Wasserstoffrnengewurde absorbiert. DerÄthylenglykolmoriomethyläther
wurde unter vermindertem Druck und auf dem warmen Wasserbad entfernt. Zu dem Rückstand
wurde Wasser hinzugefügt und dann verdünntes Natriumhydroxyd, um das Produkt aufzulösen.
Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat gegenüber Kongorot schwach angesäuert
und
gekühlt. Das Produkt - p-Carboxybenzolsulfonsäure-(q.-aminobenzyl)-amid
- wurde filtriert, gewaschen und getrocknet und durch Auflösen in 11 siedenden Äthylenglykolmonomethyläthers
mit einem Wassergehalt von etwa 50/, gereinigt. Die heiße Lösung wurde mit
Holzkohle behandelt und wiederum bis zum Siedepunkt erhitzt. Während des Siedens
wurde sie mit 1 1 heißem Wasser verdünnt; das Produkt ließ man auskristallisieren,
es zeigte den Schmelzpunkt 23o bis 23i°.
-
g. p - (m - Aminobenzylsulfonamido) - benzoesäure m-Nitrobenzylchlorid
wurde mit Natriumthiosulfat behandelt und das Reaktionsprodukt nach dem allgemeinen
Verfahren gemäß der USA.-Patentschrift 2 293 971 in m-Nitrobenzylsulfonylchlorid
übergeführt. Einer Lösung von 16,5 g p-Aminobenzoesäureäthylester in 30 cm3
trockenem Pyridin wurden 23.g des m-Nitrobenzylsulfonylchlorids langsam in Teilmengen
hinzugegeben. Nach 3 Stunden wurde das Reaktionsgemisch mit 5o cm3 Alkohol verdünnt
und die Lösung mit 30 cm3 konzentrierter Salzsäure angesäuert. Der kristalline
p-(m-Nitrobenzylsulfonamido)-benzoesäureäthylester wurde durch Filtrieren entfernt
und aus Äthylenglykolmonomethyläther umkristallisiert. Zu einer Suspension von 2i,7
g desselben in Zoo cm3 Äthylenglykolmonomethyläther wurden 2 g eines Palladium-Holzkohle-Katalysators
und 15 cm3 konzentrierter Salzsäure hinzugegeben. Das Gemisch wurde in einer Wasserstoffatmosphäre
geschüttelt, bis das Gas vollkommen absorbiert war. Der Katalysator wurde durch
Filtrieren entfernt und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wurde dann in Wasser aufgenommen und die Lösung neutralisiert. Der
kristalline p-(m-Aminobenzylsulfonamido)-benzoesäureäthylester wurde entfernt und
aus Alkohol umkristallisiert. 2o g davon wurden in 5°/oiger Natriumhydroxydlösung
(125 cm3) gelöst, und die Lösung wurde 15 Minuten lang erhitzt. Nach Behandlung
mit Entfärbungskohle wurde die Lösung mit Essigsäure angesäuert und die sich abscheidende
p-(m-Aminobenzylsulfonamido)-benzoesäure aus Alkohol umkristallisiert. Sie zeigte
dann den Schmelzpunkt 2i0 bis 212°.
-
io. p-Carboxybenzolsulfonsäure-di-n-butylamid:
| R Tabelle A |
| jN-S02-/ ,-/DAusbeute Schmelzpunkt |
| in % in °C |
| H 2-Äthylbutyl ........................ 21 2o6 bis 2o8 |
| H n-Amyl.............................. 9i 2o8 - 2o9 |
| H Isoamyl ............................. 69 219 - 220 |
| H 2-Pentyl ............................ 26 2o7 - 2o8 |
| H Cyclopentamethylenyl ................ 45 i6i - 162 |
| H 4-Methylpentyl-(2) . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. 31 207 - 2o8 |
| H n-Hexyl............................. go 204 |
| H Cyclohexyl........................... - 259 bis 26o |
| H n-Heptyl ............................ 50 2o2;5 -
203 |
| n-Propyl n-Propyl ............................ 51 193 - 195 |
| Isobutyl Isobutyl ............................ 17 200 -
201,5 |
Zu 38,7 g (0,3 Mol) in
300 cm3 wasserfreiem Aceton gelösten Di-n-butylamin,
das sich in einem offenen, mit Rührwerk versehenen Reaktionsgefäß befand, wurden
22,1 g (o,i Mol) p-Carboxybenzolsulfonylchlorid in Teilmengen unter Kühlen und Umrühren
hinzugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde i/, Stunde lang gerührt, worauf die Suspension
über einem Dampfbad auf etwa ein Drittel des ursprünglichen Volumens eingedampft
wurde. Der Rückstand wurde in 25o cm3 kaltes Wasser gegossen, die Lösung mit verdünnter
Salzsäure angesäuert und das Rohprodukt durch Filtrieren entfernt. Das Rohprodukt
wurde in verdünnter Natriumbikarbonatlösung aufgelöst. Die Lösung wurde mit Entfärbungskohle
behandelt und filtriert. Das Produkt wurde nach Ausfällen aus der Lösung durch überschüssige
verdünnte Salzsäure dann aus 5o°/oigem wässerigem Alkohol umkristallisiert. Die
Ausbeute belief sich auf 2o g (6404) mit einem Schmelzpunkt von 163 bis 16q.°.
-
ii. p-Carboxybenzolsulfonsäure-di-n-propylamid: 24 g (o,11 Mol) p-Carboxybenzolsulfonylchlorid
wurde in kleinen Teilmengen zu einer Suspension von 2o g (0,1q.6 Mol) Di-n-propylamin
in ioo cm' ro°/oiger Natriumhydroxydlösung unter kräftigem Rühren bei einer Temperatur
von 15 bis 25° gegeben. Das Rühren wurde nach endgültigem Hinzugeben noch 15 Minuten
lang fortgesetzt. Die klare Lösung wurde mit Entfärbungskohle behandelt und filtriert.
Das Produkt wurde durch Hinzufügen überschüssiger Salzsäure ausgefällt. Das rohe
Produkt wurde durch nochmaliges Ausfällen aus Bikarbonatlösung und Umkristallisieren
aus verdünntem Alkohol gereinigt. Die Ausbeute ergab 2o g (64"/,) mit einem Schmelzpunkt
von 194 bis 196°.
-
Wenn man das Di-n-butylamin des Beispiels io oder das Di-n-propylamin
des Beispiels ii durch eine äquivalente Menge eines anderen Mono- oder Dialkylamins
ersetzt und wenn man sich im wesentlichen des in diesen Beispielen geschilderten
Verfahrens bedient, werden die entsprechenden p-Carboxybenzolsulfonsäure-mono- oder
di-alkylamide erhalten. Beispiele anderer nach diesen Verfahren hergestellter Verbindungen
umfassen die nachstend in Tabelle A erwähnten Verbindungen:
Ein
wahlweises Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung,
insbesondere der hochverzweigten primären und sekundären Amine, wird durch das folgende
Beispiel näher veranschaulicht: 12. p-Carboxybenzolsulfonsäure-di-sek.-butylamid:
30,3 g (o,15 M01) p-Cyanbenzolsulfonylchlorid wurden unter Kühlen und Rühren
zu einer Lösung von
19,35 g (o,15 Mol) Di-sek.-butylamin in
50 cm3
wasserfreiem Pyridin gegeben. Das Reaktionsgemisch ließ man über Nacht bei Zimmertemperatur
stehen, worauf es in 5o cm3 konzentrierter Salzsäure und 5oo g gemahlenem Eis gegossen
wurde. Es ergab sich ein Niederschlag eines dunklen Öls, der bald fest wurde. Der
feste Rückstand wurde abfiltriert, an der Luft getrocknet und ergab eine Ausbeute
von 22,5 g (75 °/o) p-Cyanbenzolsulfonsäure-di-sek.-butylamid mit einem Schmelzpunkt
von 88 bis g1°. Nach wiederholtem Umkristallisieren aus Isopropyläther schmolz das
Nitril bei
97 bis 9g°. 2o g (o,68 Mol) des rohen Nitrils wurden in 15o cm3
1o°/oiger Natriumhydroxydlösung am Rückflußkühler erhitzt, bis kein Ammoniak mehr
entwickelt wurde (etwa 4 Stunden). Die Lösung wurde
| Tabelle B |
| R |
| #N.-SOz#X |
| R# |
| X = Cyan X = Carboxyl |
| R R' Ausb o/' eute Schmelzpunkt Ausbeute Schmelzpunkt |
| in in ° C - in ° in ° C |
| H 2-Äthylbutyl . . . . . . . . . . . . . . Zoo 56 bis 57 57
2o6 bis 2o8 |
| H 1-Pentyl ................ 59 104 - 105 46 208 - Zog |
| H 2-Pentyl .................. Ö1 48 208 - Zog |
| H 4-Methylpentyl-(2) ......... go 79 - 80 40
207 - 2o8 |
| n-Propyl n-Propyl..:............... 8o 53 - 54 45 193 -
195 |
| Isopropyl Isopropyl ................. Zoo 117 - 118 30 209
- 210 |
| Isobutyl Isobutyl .................. Zoo 95 - 96,5 57 200 -
20=,5 |
| sek.-Butyl sek.-Butyl ................ 75 97 - 98 18 .185 |
13. p-Carboxybenzolsulfonsäure - (3 - aminophenyl)-amid: Zu einer Lösung von 27,6
g (o,2 Mol) von in Zoo cm3 wasserfreiem Pyridin wurden 41,8 g (1o °/o Überschuß)
p-Toluolsulfonylchlorid in Teilmengen unter Rühren gegeben. Eine beträchtliche Reaktionswärme
wurde dabei entwickelt, und wenn diese nachgelassen hatte, wurde das Reaktionsgefäß
auf einer Heizplatte etwa i/2 Stunde lang erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt
und dann unter Rühren in etwa
500 Cm3 verdünnte Salzsäure gegossen. Es schied
sich ein Öl ab, welches bei weiterem Rühren fest wurde und eine quantitative Ausbeute
von 57,91
9 p-Methylbenzolsulfonsäure-(3-nitrophenyl)-amid mit einem Schmelzpunkt
von 134 bis 135° ergab.
-
Aus 85 cm3 Wasser, 27,4 g (0,094 Mol) p-Methylbenzolsulfonsäure-(3-nitrophenyl)-amid
und 37,7 9
mit Entfärbungskohle behandelt, filtriert und das Produkt durch
überschüssige Salzsäure aus dem Filtrat ausgefällt.. Das so erhaltene p-Carboxybenzolsulfonsäure-di-sek.-butylamid
wurde in verdünnter Natriumbikarbonatlösung gelöst und mit verdünnter Salzsäure
wieder ausgefällt. Die Ausbeute ergab 14 g Produkt mit einem Schmelzpunkt von 175
bis 17g°. Dreimalige Umkristallisation aus verdünntem Alkohol ergab 7,5 g (18 °/o)
Produkt mit einem Schmelzpunkt von 185°.
-
Wenn man das di-sekundäre Butylamin in vorstehendem Beispiel durch
irgendein anderes Mono-oder Di-alkylamin ersetzt und wenn man sich im wesentlichen
des in diesem Beispiel dargestellten Verfahrens bedient, werden die entsprechenden
p-Carboxybenzolsulfonsäure-mono- oder di-alkylamide mit einer Alkylgruppe des für
R und/oder R' in der allgemeinen Formel in der Einleitung angegebenen Typs erhalten.
Unter den nach dem Verfahren des Beispiels 12 hergestellten Verbindungen befinden
sich auch die in nachstehender Tabelle B angeführten Verbindungen. (o,127 Mol) Natriumbichromat-dihydrat
wurde eine Suspension hergestellt. 93,5 g konzentrierte Schwefelsäure wurden
tropfenweise unter Rühren während Stunde hinzugefügt. Die Temperatur stieg auf 1oo°
an und wurde 1 Stunde lang auf Zoo bis 115° gehalten. Nach dem Kühlen wurde das
Gemisch mit 25o cm3 Wasser verdünnt und die Mischung filtriert. Der feste Rückstand
wurde mit überschüssiger, wäßriger Natriumbikarbonatlösung behandelt und das Unlösliche
abfiltriert, wobei man 18,83 g unverändertes Ausgangsmaterial - p-Methylbenzolsulfonsäure-(3-nitrophenyl)-amid
- erhielt, das bei 133 bis 134° schmolz. Das Bikarbonatfiltrat wurde mit Holzkohle
behandelt und das lösliche Material durch Ansäuern mit verdünnter Salzsäure ausgefällt,
wobei sich eine Ausbeute von 4,32 g p-Carboxybenzolsulfonsäure-(3-nitrophenyl)-amid
ergab, die bei 235° unter Zer-
Setzung schmolz. Ähnliche Ergebnisse
erzielte man, wenn p-Methylbenzolsulfonsäure-(3-nitrophenyl)-amid mit Kaliumpermanganat
in alkalischem Mittel oxydiert wurde.
-
Ein anderes Verfahren zur Herstellung des p-Carboxybenzolsulfonsäure-(3-nitrophenyl)-amids
ist folgendes: Zu einer Lösung von 33,19 (o,24 Mol) m-Nitroanilin in 150
cm3 Aceton wurden 17,7 g (o,o8 Mol) p-Carboxybenzolsulfonylchlorid in Teilmengen
unter Rühren hinzugegeben. Nach vollendeter Lösung wurde das Aceton auf einem Dampfbad
abgedampft. Der Rückstand wurde mit überschüssiger, wäßriger Natriumbikarbonatlösung
behandelt und der unlösliche Rückstand abfiltriert. Das Filtrat wurde mit Holzkohle
behandelt und das Produkt mit verdünnter Salzsäure ausgefällt, wobei sich eine Ausbeute
von 21,7 g p-Carboxybenzolsulfonsäure-(3-nitrophenyl)-amid ergab. Eine Probe wurde
weiterhin durch Umkristallisieren aus 5o°/oigem Alkohol gereinigt. Das Produkt schmolz
bei 245 bis 2q.6° unter Zersetzung.
-
21,5 g (o,o667 Mol) der so erhaltenen Nitroverbindung wurden in 15o
cm3 Wasser in Suspension gebracht, und 2o°/oige Natriumhydroxydlösung wurde tropfenweise
hinzugefügt, bis die Verbindung in Lösung ging. Die Lösung war schwach basisch.
Raney-Nickel-Katalysator wurde der Lösung hinzugefügt und mit der Hydrierung bei
Zimmertemperatur begonnen. Da nach Verlauf von 6 Stunden kein nennenswerter Druckabfall
eingetreten war, wurde der Katalysator abfiltriert, und 4,5 g eines io°/oigen Palladium-Holzkohle-Katalysators
wurden hinzugefügt. Die Hydrierung wurde fortgesetzt, bis sich der Druckabfall auf
rund 1,2 Atm. belief. Der Katalysator wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde mit Salzsäure
neutralisiert, wobei 17,22 g Rohprodukt ausgefällt wurden. Der Niederschlag wurde
in verdünnter Salzsäure gelöst, mit Holzkohle behandelt und durch Neutralisierung
der Lösung mit Natriumhydroxyd erneut ausgefällt. Man erhielt 11,92 g (610/,
Ausbeute) des Produkts und daraus bei Umkristallisation aus 50°/ö igem Alkohol 8,36
g p-Carboxybenzolsulfonsäure-(3-aminophenyl)-amid, die bei 241,5 bis 242,5° unter
Zersetzung schmolz.
-
Obwohl die vorliegende Erfindung durch die Beschreibung gewisser spezifischer
Ausführungsformen erläutert worden ist, ist es doch selbstverständlich, daß viele
Substitutionen, Modifikationen und Variationen innerhalb des Umfanges der nachstehenden
Patentansprüche vorgenommen werden können.