DE927031C - Verfahren zur Herstellung des Aneurin-salicylsaeureesters - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung des:.Aneurin-salicylsäureesters Es ist bekannt, daß die Ester des Aneurins gegenüber dem freien Aneurin (Vitamin Bi) im Taubentest generell eine protrahierte Wirkung zeigen (F. Schultz,ZeitschriftfürphysiologischeChemie, 265, 212 [r94o]). Von diesen Estern hat bisher nur die Cocarboxylase eine gewisse therapeutische Anwendung gefunden. Dieses Prodttlct ist jedoch schwer zugänglich, und seine Wirkung unterscheidet sich klinisch nicht wesentlich von der des Aneurins. Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung des Aneurin-salicylsäureesters, d. h. von Derivaten des Vitamins Bi, in denen die alkoholische Gruppe mit Salicylsäure verestert ist. Die Konstitution dieses Esters wird durch das folgende Formelbild veranschaulicht: Da der freie Ester sehr unbeständig ist, stellt man ihn erfindungsgemäß in Form- seiner Salze her, denen die nachstehende allgemeine Formel, in der X ein beliebiges Anion darstellt, zukommt: Die Salze des Aneurin-s.alicylsäureesters zeigen gegenüber den bekannten Estern des Aneurins mit anderen Säureur; eine Reihe von Besonderheiten, die für die therapeutische Anwendung von Vorteil sind. Das zeigt beispielsweise folgender Versuch: In Ratten von 45 g Gewicht wurden Preßlinge äquimolekularer Mengen vonAneurin-hydrochlorid, Aneurin-benzoesä-ureester-hydrobromid und Aneurin-salicylsäureester-hydrobromitd unter die Nackenhaut implantiert. Es ergab sich:

  A A-neurin- B. Aneurin- C-A-neurin-

  Benzoesäureester- Salicylsäureester-

  hydrochlorid hydrobromid hydrobromid

  23 mg 367 mg 37,4m9

  15 Tiere 7 Tiere 5 Tiere

  Resorption Resorption Nach 15 Stunden

  innerhalb innerhalb noch 40 °/o

  1g Minuten z bis 2 Stunden erhalten

  Alle Tiere keine Krämpfe keine Krämpfe

  innerhalb

  1g Minuten

  Krämpfe

  13 Tiere tot 3 Tiere tot alle Tiere

  innerhalb innerhalb 5 Tagen überleben

  15 Minuten

  Im Avitaminose-Test zeigt der Aneurin-salicylsäureester eine noch stärker protrahierte antineuritische Wirkung als die schon bekannten und beschriebenen Ester. Es . ist also möglich, mit dem vorliegenden Präparat für lange Zeit einen gleichbleibenden Aneurinspiegel im Blut aufrechtzuierhalten., während gleichzeitig die körperfremde S.alicylsäure durch die Veresterung mit dem für den Zellstoffwechsel unentbehrlichen, .Aneurin in eine Form gebracht wird, die eine weit größere Affinität zu den Geweben aufweist als die freie Salncylsäure. Da das Aneurin eine neurotrope Substanz ist, wird durch den vorliegenden Ester also eine gezielte Salicylsäuretherapie möglich.
• Die Herstellung der Salze des Aneurin-salicylsäureesters erfolgt nach an sich bekannten Methoden durch Kondensation von 4-Methyl-5-(ß-salicoyloxyäthyl)-thiazol mit reaktionsfähigem. Estern des 2-Methyl-4-amino-5-oxymethyl-pyrimidins. Unter reaktionsfähigen Estern werden dalbei in erster Linie die Ester mit Halogenwasserstoffsäuren verstanden, aber auch die Ester mit anderen Säuren, z. B. mit Arylsulfonsäuren, sind brauchbar. Zweckmäßig verwendet man die reaktionsfähigen Ester des 2-Methyl-4-amino-5,oxymethyl-pyrimidins in Form ihrer Salze.
• Die Kondensation kann in Abwesenheit oder Gegenwart von .geeigneten Lösungsmitteln, vorteilhaft bei erhöhter Temperatur, ausgeführt werden. Die Reaktionsprodukte- sind im allgemeinen farblose, kristallisierte Verbindungen von salzartigem Charakter.
• Das Anion der Salze des. Aneurin-salicyl@säureesters läßt sich nach bekannten Methoden durch ein anderes Anion ersetzen. Beispielsweise können die Chlorhydrate mit den Silbersalzen anderer Säuren zur Umsetzung gebracht werden. Man hat es auf diese Weise in der Hand, durchAuswahl des Anions Prödukte verschiedener Löslichkeit herzustellen. Damit ist die Möglichkeit igegeben, nach Bedarf entweder schwer resorbierbare Preßl-inge zur Implantation bzw. injizierbare Kristallsuspensionen oder aber leicht resorbierbare wäßrige Injektionslösungen zu erhalten.
• Die Salze dies Arieurin-s-aliicylsäureesters sollen zur Behandlung rheumatischer und arthritischer Erkrankungen Verwendung finden. Beispiel r 7,5 g 4-yIethyl-5-(ß-bromäthyl)-thiazol, erhalten durch Behandlung von 4-1blethyl-5-oxyäthyl-thiazol mit Bromwasserstoffsäure, werden mit 6 g salicylsaurem Natrium 6 Stunden auf dem Wasserhad erhitzt. Man versetzt mit Wasser und extrahiert das abgeschiedene Reaktionsprodukt mit Äther. Nach Abdampfen des Lösungsmittels erhält man durch Destillation eine Fraktion vom KP 3,5 200 bis 2o20. Die Verbindung erstarrt kristallin und schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äther-Petroläther bei 63°. Sie stellt das 4-Methyl-5-(ß-s:a1icoyl-oxyäthyl)-thiaz,ol dar.
• Dias Produkt kann auch auf folgendem Wege erhalten werden 32,19 4-Methyl-5-oxyäthyl-thiazol werden mit 3:2,19 Sal:vcylsäurephenylester in Gegenwart.einer geringen Menge von metallischem Natrium unter einem Druck von zoo mm Hg-Säule in einem Ölbad auf x8o bis 2oo° erhitzt, bis kein Phenol mehr abdestilliert. Dias Reaktionsprodukt wird fraktioniert destilliert. Nach einem Vorlauf von nicht umgesetztem d.-lIethvl-5-oxväthyl-thiazol erhält man das 4-M,ethyl-5-(ß-salicoyl-oxyäthyl )-tliiazol als dickflüssiges Öl vom Kpi iSo bis iSa'=, das nach kurzer Zeit erstarrt und, wie cben angege':en, bei 63° schmilzt.
• 2o g dieser Verbindung werden auf 12o° erwärmt und unter Rühren mit 8,3 g 2-Methyl--.-amino-5-c'hlormethyl-pyrimidin,hydrochlorid versetzt. Man erhitzt 1/2 Stunde a,uf 120 bis 13o° und kristallisiert das Reaktionsprodukt wiederhclt aus Methanol um. Man erhält farblose Kristalle vom F. 24.o°. Die Verbindung ist in Wasser leicht löslich. Sie stellt das Hydrochlorid des O-Salicoyl-aneurins dar. Beispiel 2

  In eine auf ioo° erhitzte Schmelze von 43,2 g

  4-Metl;v1-5-(fl-sa.licoyl-oxyäthyl)-thiazo:l werden

  28,8 g 2-Methyl-- ¢-amino-5-brommethyl: pyrimidi.n-

  hydrobromid eingerührt und -.5 Minuten auf i2o

  bis 13o° erhitzt. Das erstarrte RA!ahtionsprodukt

  wird aus einem Gemisch von .I Volumteilen Alkohol

  und 3 Volumteilen Wasser umkristallisiert. Man

  erhält so das O-Salicoyl-a.neurin-hydrobromid in

  farblosen Kristallen vom F.258°. die sich in kaltem

  Wasser schwer lösen.

  Beispie13 Ersetzt man im Beispiel 2 das 2-Methyl-.I-amino-5-lyrommetlivl-py rimidiii-h@ drobromid durch die entsprechende Jodverbindung und verfährt sonst in derselben Weise, so, gewinnt man das O-Salicecylaneurin-hydro@jodid in fast weißen Kristallen, die bei 24.7° unter Zersetzung schmelzen. Beispiel .I 36,4. g des in Beispiel 2 beschriebenen0-Salicoylaneurin-hydrobroinids werden in 4.oo ccm heißem Wasser -,-löst und mit aus 30 g Silbernitrat hergestelltem feuchten Chlorsilber versetzt. Man rührt mehrere Stunden bei Raumtemperatur, filtriert von den Silberhalogeniden ab, verdampft das Filtrat unbzr vermindertem Druck und kristallisiert den Rückstand aus wüßrigem Alkohol um. Man erhält so das O-Salicoyl-aneurin-hydrochlorid in farblosen Kristallen vom F. 24.o°, identisch mit dem in Beispiel i beschriebenen Produkt.
• In analog-er Weise erhält man aus O-Salicoylaneurin-hy dro:bromid mit Silbersulfat das Sulfat des O-Saiicoyl-aneurins in Kristallen vom F. 2io°, mit der berechneten 1@Ienge Silbernitrat das O-Salicoyl-ane.urin-iiitrat" das aus heißem Wasser kristallisiert und bei 2io bis212'°'unter stürmischer Zersetzung schmilzt.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von Salzen des Aneurin-s@al@icylsäureesters, dadurch gekennzeichnet, daß man .I-Methyl-5-('3-salicO-Yl-oxyäthyl)-thiazol mit reaktionsfähigen Estern des 2-Methyl-4-amino-5-oxymethyl-pyrirnidins bzw. dessen Salzen zur Umsetzung bringt und die erhaltenen halogenwasserstoffsauren Salze des Aneurin-salicy lsäureesters gegebenenfalls mit Silbersalzen anderer Säuren in die entsprechenden Salze des Aneurin-sa.licylsäureesters umwandelt.