DE893647C - Verfahren zur Herstellung von 1-Methyl-2-(ª‰-halogenaethyl)-4-kohlenwasserstoffoxycyclohexen-1 - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von 1-Methyl-2-(ß-halogenäthyl)-4-kohlenwasserstoffoxycyclohexen-1 Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellungvon i-Methyl-2-(ß-halogenäthyl)-q.-kohlenwasserstoffoxycyclohexen-i der allgemeinen Strukturformel in der X Halogen und R einen Kohlenwasserstoffrest mit i bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl und Benzyl. Von diesen Resten findet vorzugsweise der Methylrest Anwendung: Die Gruppe R0 wird als Kohlenwasserstoffoxygruppe bezeichnet.
• Diese Stoffe nach der vorliegenden Erfindung sind Zwischenprodukte zur Herstellung von verschiedenen Sterinverbindungen.
• Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung können nach folgendem Verfahren hergestellt werden, wobei man von einem p-Kohlenwasserstoffoxyphenol, wie dem Monoalkyläther von Hydrochinon, ausgeht mit der Formel Solche `Verbindungen reagieren leicht mit Wasserstoff in Gegenwart eines Nickelkatalysators bei Temperaturen zwischen etwa 13o bis 3oo° zu dem entsprechenden p-Kohlenwasserstoffoxycyclohexanol der Formel das zu p-Kohlenwasserstoffoxycyclohexanon oxydiert werden kann der Formel und zwar mit Kaliumbichromat und Schwefelsäure (Helfer, Helv. Chim. Acta, Bd. 7, [r924];- S. 953).
• Das p-Kohlenwasserstoffoxycyclohexanon wird nach C 1 ai s e n mit Diäthyloxalat und Natriumäthylat in 2-Äthoxalyl-4-kohlenwasserstoffoxycyclohexanon der Formel übergeführt, aus dem man unter Erhitzen 2-Carbäthoxy-4-kohlenwasserstoffoxycyclohexanon der Formel erhält. Das 2-Carboäthoxy-4-kohlenwasserstoffoxycyclohexanon wird in Anwesenheit von Natrium oder Kalium mit einem halogensubstituierten tertiären Amin, z. B. ß-Diäthylaminoäthylchlorid, der allgemeinen Formel X-CH,CH2-NR2, in der X ein Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, und R ein Kohlenwasserstoffrest der oben angegebenen Bedeutung ist, kondensiert. Die Reste können gleich oder verschieden sein. Die Reaktion wird in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Xylol, bei einer Temperatur zwischen etwa 8o und 14o°, vorzugsweise bei der RückfluBtemperatur der venvendeteri Lösungsmittel durchgeführt; sie dauert zwischen =o und 2o Stunden. Man erhält 2 - Carbäthoxy - 2 - (P - disubstituiertes - Aminoäthyl) -4-kohlenwasserstoffoxycyclohexanon der Formel das durch Extraktion mit verdünnter Säure, z. B. Salz- oder Schwefelsäure, und nachfolgender Neutralisierung mit Alkali, z. B. Kaliumcarbonat oder Natriumhydroxyd, gewonnen werden kann. Das Rohprodukt wird dann mit einem Lösungsmittel, wie Äther oder Benzol, ausgezogen und das Lösungsmittel abdestilliert.
• Das 2-Carbäthoxy-2-(ß-disubstituierte-Aminoäthyl)-4-kohlenwasserstoffoxycyclohexanon wird dann decarbäthoxyliert etwa mit xo bis 2o°/oiger Salz- oder Schwefelsäure durch Erhitzen auf eine Temperatur zwischen etwa 8o und zro°, vorzugsweise jedoch bei der RückfluBtemperatur während- etwa zo bis 2o Stunden oder mit Bariumhydroxyd in Alkohol, wodurch 2-(ß-disubstituiertes-Aminoäthyl)-4-kohlenwasserstoffoxycyclohexanon der Formel erhalten wird, das in üblicher Weise, etwa durch Behandlung mit Alkali, Extrahieren mit Äther und Destillation, abgetrennt wird.
• Das 2-(ß-disubstituierte-Aminoäthyl)-4-kohlenwasserstoffoxycyclohexanon wird mit Methyllithium in einem organischen Lösemittel, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder N-Methylmorpholin, behandelt und gibt nach der Hydrolyse z-Methyl-2-(ß-disubstituiertes-Aminoäthyl) -4-kohlenwasserstoffoxycyclohexanol folgender Formel Die Reaktion wird vorzugsweise bei der Rückflußtemperatur des angewandten Lösungsmittels durchgeführt; sie dauert etwa 2 bis 4 Stunden.
• Das 1-Methyl-2-(ß-disubstituierte-Aminoäthyl)-4-kohlenwasserstoffoxycyclohexanol wird mit Hilfe eines geeigneten Dehydratisierungsmittels in bekannter Weise dehydratisiert, beispielsweise mit Kaliumbisulfat, Thionylchlorid in Pyridin, Phosphortribromid in Pyridin, Aluminiumhydroxyd in der Dampfphase; vorzugsweise wird Phosphortribromid in Pyridin verwendet. Man erhält 1-Methyl-2-(ß-disubstituiertes-Aminoäthyl)-4-kohlenwasserstoffoxycyclohexen-1 folgender Formel Das Reaktionsprodukt wird in der üblichen Weise gewonnen, etwa durch Neutralisieren mit Alkali, Extrahieren mit Äther und anschließendes Destillieren.
• Das i-Methyl-2-(ß-disubstituierte-Aminoäthyl)-4-kohlen-#vasserstoffoxycyclohexen-1 gibt bei der Umsetzung in Benzin mit Halogencyan eine quaternäre Ammoniumverbindung, die sich beim Erhitzen zersetzt zu i-Methyl-2-(ß-halogenäthyl)-4-kohlenwasserstoffoxycyclohexen-1 der Formel Die Reaktion benötigt ungefähr 6 Stunden. Die Verbindung wird durch Waschen der Reaktionsmischung mit verdünnter Säure, Wasser, Trocknen und fraktionierte Destillation im Vakuum gewonnen.
• Beispiel 1 4-Methoxycyclohexanol Eine Lösung von 5009 4-Methoxyphenol (Hydrochinon-monomethyläther) in 8oo cm3 Äthanol wurde in Anwesenheit von 165 g Raney-Nickel-Katalysator nach der Methode von Adkins und Pavlik (J. Am. Chem. Soc., Bd. 68, [1g46], S. 47) hydriert. Nach der Entfernung des Katalysators und des Lösungsmittels ergab die Destillation 445 g (85 °/o) des 4-Methoxycyclohexanols als farblose Flüssigkeit mit Kpi3 = 104 bis 1o5°.
• 4-Methoxycyclohexanon Die Oxydation von 4-Methoxycyclohexanol erfolgt nach dem Verfahren von Helfer (Helv. Chim. Acta, Bd. 7, [1924], S. g53). Zu einer Lösung von go g Kaliumbichromat in 12o g Schwefelsäure und 400 cm3 Wasser in einem Eisbad wurden unter starkem Rühren 58,5 g 4-Methoxycyclohexanol zugegeben. Die Temperatur der Reaktionsmischung stieg bis auf 70', und die Farbe wurde braun. Durch Extraktion mit Äther und Entfernung des Äthers und durch Destillation erhält man das Keton mit KP, --. 72'.
• 2-Carbäthoxy-4-methoxycyclohexanon Die Herstellung dieser Verbindung erfolgt nach dem Verfahren von Snyder, Brooks und Shapiro, Org. Syntheses, Bd. 2, New York (1943), S. 531, und C o o k and Laurence, J. Chem. SOC. (1938), S. 58. Zu einer Lösung von 46 g (2 Mol) Natrium in 6oo cm3 absolutem Äthanol in einem Eis-Salz-Bad wurde bei 1o° unter kräftigem Rühren eine kalte Lösung von 256 g (2 Mol) 4-Methoxycyclohexanon und z92 g (2 Mol) Diäthyloxalat während 15 bis 2o Minuten zugefügt. Die Mischung .wurde bei Eis-Bad-Temperatur etwa 1 Stunde und bei Raumtemperatur etwa 6 Stunden gerührt, dann mit eiskalter Schwefelsäure angesäuert und mit Benzol extrahiert. Nach Entfernung des Benzols in einem Dampfbad wurden etwa 25 g Pulverisiertes weiches Glas zum Rückstand gegeben und die Mischung bis auf 15o' unter Rühren und einem Vakuum von etwa 50 mm Hg erhitzt. Die Destillation ergab 132,4 g (33 °/o) 2-CarbäthOxy-4-methoxycyclohexanon als schweres gelbes Öl mit Kpl,2 = 100 bis 1o5°.
• 2-Carbäthoxy-2-(ß-diäthylaminoäthyl)-4-methoxycyclohexanon Zu einer Suspension von 2,3 g (o,1 Mol) Natriumstaub in 200 cm' wasserfreiem Toluol wurde tropfenweise unter Rühren eine Lösung von 2o g (o,1 Mol) 2-Carbäthoxy-4-methoxycyclohexanon in 23 cm' wasserfreiem Toluol gegeben. Die Mischung wurde unter Rückfluß und unter Rühren 31/z Stunden erhitzt, dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt; dann wieder zum Sieden erhitzt und während 3 Stunden tropfenweise eine Lösung von 13,6 g (o,i Mol) ß-Diäthylaminoäthylchlorid in 25 cm3 wasserfreiem Toluol zugesetzt. Nach Erhitzen unter Rückfluß während 7 Stunden wurde die Mischung abgekühlt und mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Der Säureauszug wurde mit Natriumhydroxydlösung neutralisiert, mit festem Kaliumcarbonat gesättigt und mit Äther extrahiert. Der Äther wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft. Die Destillation des Rückstandes ergab 67 °'0 2-Carbäthoxy-2-(ß-diäthylaminoäthyl )-4-methoxycyclohexanon als nahezu farblose Flüssigkeit mit Kpo,lä = z32 bis r35°; nD = 1,4715-2-(ß-Diäthylaminoäthyl)-4-methoxycyclohexanon Eine Lösung von 17,09 (0,05M01) 2-Carbäthoxy-2- (ß-diäthylaminoäthyl) -4-methoxycyclohexanon in 250 cm3 2o°/piger Schwefelsäure wurde unter RückfluB 18 Stunden erhitzt. Nach Abkühlen wurde die Lösung mit Natriumhydroxyd neutralisiert, mit festem Kaliumcarbonat gesättigt und mit Äther extrahiert. Der Äther wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft. Die Destillation des Rückstandes ergab 76 °/0 2-(ß-Diäthylaminoäthyl) -4-methoxycyclohexanon als farbloses Öl mit Kpo,3 = 112 bis 1i4°; nD = 1,468o. Das Produkt bildete ein kristallines Salz mit Oxalsäure, das bei 111 bis 112° schmolz.

  Analyse (Oxalat)

  berechnet für C"H27O,N: C56,76 -H8,58 N441

  gefunden: C56,89 H8,58 N4:36

  i-Methyl-2-(ß-diäthylaminoäthyl)-4-methoxycyclohexanol-i Zu einer Lösung von Methyllithium in Zoo cm3 wasserfreiem Äther (hergestellt aus 1,1-g [o,16 Mo1] Lithium und 9,9 g [o,o7 Mol] Methyljodid) unter Stickstoffatmosphäre wurde tropfenweise unter Rühren eine Lösung von 7 g (0,034 Mol) 2-(ß-Diäthylaminoäthyl)-4-methoxycyclohexanon in 25 cm3 wasserfreiem Äther gegeben. Die Mischung wurde unter RückfluB 2 Stunden erhitzt, abgekühlt und auf Eis geschüttet. Die Ätherschicht wurde getrennt und die Wasserschicht nach Sättigung mit festem Kaliumcarbonat mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherfraktionen wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und der Äther verdampft. Die Destillation des Rückstandes ergab 87 °/o i-Methyl-2-(ß-diäthAaminoäthyl)-4-methoxycyclohexanol-i als farbloses Öl mit Kpa,o3 = 9o bis 92°; nD = 1,4750.

  Analyse

  berechnet für Cl.;H"02N: C 69,og H 12,o1 N5'76

  gefunden: C68,97 H I2,48 N5,77

  i-Methyl-2-(ß-diäthylaminoäthyl)-4-methoxycyclohexen-i Zu einer Lösung von 12,i g (0,05M01) i-Methyl-2-(ß-diäthylaminoäthyl)-4-methoxycyclohexanol-i in 2o cm3 wasserfreiem Pyridin und 40 cm3 wasserfreiem Benzol wurde in einem Eisbad tropfenweise unter Rühren eine Lösung von 8 g Phosphortribromid in 20 cmS wasserfreiem Benzol gegeben. Die orange Mischung wurde bei Raumtemperatur gerührt. Sie wurde in Wasser geschüttet und gerührt, bis sich der feste Stoff aufgelöst hatte, dann wurde die Lösung mit festem Kaliumcarbonat gesättigt und mit Äther extrahiert. Die Entfernung des Lösungsmittels durch Destillation des Rückstandes ergab in 8o°/oiger Ausbeute i-Methyl-2-(ß-diäthylaminoäthyl)-4-methoxycyclohexen-i als farbloses Öl mit Kpo," = 85 bis 87°; nD = 1,4730. Das Produkt bildete ein kristallines Salz mit Oxalsäure, welches bei iii bis ii2° schmolz, und ein kristallines Salz mit Methyljodid, welches bei 13o bis 132° schmolz.

  Analyse (Oxalat)

  berechnet für C"H"0;N: C 6o,93 H 9,27 N 4,44

  gefunden: C 6o,83 H 9,38 N 4,70

  Analyse (Jodmethyl)

  berechnet für Cl, H3o 0 N I : C49,04 H 8,23

  gefunden: C 49,07 H 8,03

  i-Methyl-2-(ß-bromäthyl)-4-methoxycyclohexen-i Zu einer Lösung von 56,4 g (o,25 Mol) i-Methyl-2-(ß-diäthylaminoäthyl)-4-methoxycyclohexen-i in 50 cm3 wasserfreiem Benzol wird tropfenweise während 2 Stunden unter Rühren eine Lösung . von 27,6 g (o,26 Mol) Bromcyan in 150 cma wasserfreiem Benzol gefügt, wobei die Temperatur des Reaktionsgemisches auf etwa 4o bis 50° steigt. Die hellrote Reaktionsmischung wurde vorsichtig unter RückfluB 4 Stunden erhitzt, abgekühlt, nacheinander mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Verdampfung des Lösungsmittels im Vakuum und die Fraktionierung des roten Öles ergaben als zweite Fraktion 4,7 g (8 °/o) i-Methyl-2-(ß-bromäthyl)-4-methoxycyclohexen-i, ein leichtes gelbes Öl mit Kpl,, = Zoo bis 1o6°. Nochmalige Destillation des Produktes ergab 3,19 als farbloses Öl mit Kpo,l = 61 bis 62°; nD --- 1,5078.

  Analyse

  berechnet für CloH"0Br: C 513i H7,35 Br 34,28

  gefunden: C522,42 116,93 Br 33,36

  C 52,7o H7,25 Br 33,56

  In gleicher Weise kann i-Methyl-2-(ß-bromäthyl)-4-benzyloxycyclohexen-i erhalten werden aus i-Methyl-2 - (ß-di-n-butylaminoäthyl) -4-benzyloxycyclohexen-i und i-Methyl-2-(ß-bromäthyl)-4-n-butoxycyclohexen-i aus 1-Methyl-2-(ß-dibenzylaminoäthyl)-4-n-butoxycyclohexen-i.
• Beispiel 2 i-Methyl-2-(ß-chloräthyl)-4-methoxycyclohexen-i Zu einer Lösung von 56,49 (o,25 Mol) i-Methyl-2-(ß-diäthylaminoäthyl)-4-methoxycyclohexen-i in 50 cm3 wasserfreiem Benzol wurde tropfenweise während 2 Stunden unter Kühlung und Rühren eine Lösung von 16 g (o,26 Mol) Chlorcyan in 150 cm3 wasserfreiem Benzol gefügt. Nach istündigem Stehen bei Raumtemperatur wurde vorsichtig unter RückfluB 4 Stunden erhitzt, gekühlt, nacheinander mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Verdampfung des Lösungsmittels unter verringertem Druck und fraktionierter Destillation des zurückbleibenden Öles erhält man i-Methyl-2-(ß-chloräthyl)-4-methoxycyclohexen-i.
• In ähnlicher Art wie in den beiden vorhergehenden Beispielen kann man i-Methyl-2-(ß-chloräthyl)-4-benzyloxycydohexen-i erhalten aus i-Methyl-2-(ß-din-butylaminoäthyl)-4-benzyloxycyclohexen-i und i-Methyl-2-(ß-chloräthyl)-4-n-butoxycyclohexen-i aus i-Methyl-2-(ß-dibenzylaminoäthyl)-4-n-butoxycyclohexen-i. Für die Herstellung der Ausgangsstoffe wird im Rahmen vorliegenden Patents Schutz nicht begehrt.

Claims (2)

1. PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Herstellung von i-hIethyl-2 - (ß-halogenäthyl) -q.-kohlenwasserstoffoxycyclohexen-i der Formel in der R ein Kohlenwasserstoffrest mit i bis höchstens 7 Kohlenstoffatomen und X ein Halogenatom ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel mit einem Halogencyan umsetzt und das Reaktionsprodukt abtrennt.
2. 2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man als Halogencyan Brom- oder Chlorcyan verwendet.