DE890800C - Verfahren zum Herstellen von p-Aminosalicylsäure - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft die Herstellung von aromatischen Aminocarbonsäuren, insbesondere der p-Aminosalicyl'säure (2-Oxy-4-aminobenzoesäure).

p-Aminosalicylsäure ist bekannt und hat pharmazeutische Bedeutung. Es ist schwer, sie nach bekannten Syntheseverfahren zu erhalten.

Es wurde bereits vorgeschlagen, zum Herstellen von m-Aminophenolcarbonsäure m-Aminophenol mit Ammoniumcarbonat, Kalium- oder Natriumbicarbonat unter Druck zu erhitzen. Nach diesem Verfahren wird z. B. m-Aminophenol mit Ammoniumcarbonat und Wasser in einem Autoklav erhitzt; es wird behauptet, daß an Stelle des Ammoniumcarbonats auch die entsprechende Menge Kalium- oder Natriumbicarbonat angewendet werden könnte; es wurde indessen gefunden, daß mit Kalium- oder Natriumbicarbonat keine nennenswerte Umsetzung eintritt, falls nicht freie Kohlensäure zugegen ist. Es wurde ferner gefunden, daß das bekannte Verfahren am besten bei Temperaturen von über ioo° durchzuführen ist und daß, wenn Wasser als Reaktionsmedium dient, Druck anzuwenden, d. h. ein Autoklav erforderlich ist, wie es auch für das bekannte Verfahren vorgeschrieben wird. In Gegenwart von Wasser führt indessen das bekannte Verfahren, wie gefunden wurde, nur zu einer verhältnismäßig sehr niedrigen Ausbeute an p-Aminosalicylsäure. Höhere Ausbeuten

lassen sich bei der Anwendung von Wiasser als Reaktionsmedium lediglich durch Erhöhung der Temperatur nicht erzielen.

Es wurde nun gefunden, daß die Reaktion viel günstiger verläuft, wenn an Stelle von Wasser ein Polyalkohol als Reaktionsmedium dient. Wenn ein Polyälkohol als Verdünnungsmittel angewendet wird, können die Temperaturen auf über -io©⁰ gesteigert werden, ohne daß Druck erforderlich ist, und p-Aminosalicylsäure fällt in einer Menge an, die viel größer ist, als sie mit Wasser als Reaktionsmedium erreichbar ist.

Nach der Erfindung wird ein Alkalisalz der p-Aminosalicylsäure durch Erhitzen von m-Aminophenol mit Kohlendioxyd und Alkalicarbonat oder -bicarbonat bei einer Temperatur zwischen 105 und 135⁰ in einem Polyalkohol hergestellt. Die Polyalkohole sind mit Wasser mischbar, eine Eigenschaft, die das nachherige Aufarbeiten, des Reaktionsgemisches erleichtert, und ferner können sie auf Temperaturen von 105 bis 13¹S⁰ in offenen Gefäßen erhitzt werden. Vorzugsweise wird Glycerin als Lösungsmittel angewandt.

Nach einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden m-Aminophenol und Kaliumbicarbon'at oder ein anderes -Alkalibicarbonat in Glycerin eingetragen, und dann wird während 2 bis 5 Stünden bei einer Temperatur von ungefähr 13©⁰ Kohlendioxyd eingeleitet.

Um die p-Aminosalicylsäure aus dem Reaktionsgemisch zu isolieren, können verschiedene Wege eingeschlagen werden. Nach einer Methode wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und dann beispielsweise mit Salzsäure angesäuert, bis ³S Lackmus eine schwachsaure Reaktion· anzeigt. Der anfallende Niederschlag von freier p-Aminosalicylsäure wind dann abfiltriert.

Nach einer anderen Methode wird das Reaktionsgemisch in überschüssige verdünnte Salzsäure gegössen, das Hydrochlorid der Aminosäure, das sich als fester Körper abscheidet, durch Filtration abgetrennt, getrocknet und dann mit einem Alkalicarbonat und Wasser die Base freigesetzt. Der Niederschlag wird abfiltriert. Die Säure wird in Äther gelöst, man entfärbt die Lösung mit Holzkohle, verdampft und fällt die p-Aminosalicylsäure durch Zugabe von Benzin.

Nach diesem Verfahren kann ein Produkt, das

einen Schmelzpunkt von 140⁰ und darüber hat, ©rhalten werden. Das Produkt kann durch Umkristallisation aus Methanol weiter gereinigt werden. Auf diese Weise wird ein Produkt in Form farbloser Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 150 bis 15.1° erhalten. Der Schmelzpunkt ist jedoch kein eindeutiges Kriterium der Reinheit, da die Verbindung sich bei erhöhten Temperaturen zersetzt. Der tatsächlich beobachtete Schmelzpunkt hängt von der Geschwindigkeit der Erhitzung ab. Die Erfindung sei durch nachstehendes Ausführungisbeispiel erläutert.

Beispiel

2 kg m-Aminophenol wurden mit 8 kg Kaliumbicarbonat gemischt und die Mischung in einen 20-I-Kolben gegeben; 8 1 Glycerin wurden hinzugegeben 6g und die Mischung gerührt. Ein stetiger Strom von Kohlendioxyd wurde eingeleitet und die Temperatur auf 130⁰ gesteigert. Diese Temperatur wurde während 4 Stunden aufrechterhalten. ■

Man ließ die Mischung abkühlen und goß sie in Wasser. Die wäßrige Lösung wunde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert; das Hydrochlorid der p-Aminosalicylsäure wurde gefällt und durch Filtration entfernt.

Das Hydrochlorid wurde mit der äquivalenten Menge Natriumibicarbonat in Wasser unter Rühren gemischt und die freie Säure durch Filtrieren entfernt und bei 30 bis 410⁰ getrocknet.

Die erhaltene Rohsäure wurde durch Auflösen in Äther, Entfärben der Ätherlösung mit Holz¹ kohle.und Filtrieren gereinigt. Es wurde bis auf ¹U des Volumens eingedampft und die blaßcremefarbene p-Aminosalicylsäure aus der Ätherlösung mittels Benzin gefällt. Sie hatte einen Schmelzpunkt von 140 bis Ί42⁰ (bei Zersetzung); die Ausbeute betrug 800 g.

An Stelle des Glycerins können auch andere Polyalkohole, z, B. 1, 2-Propylenglykol, verwandt werden.

Claims (2)

1. PATENTANSPRÜCHE:

   i.Verfahren zum Herstellen von p-Aminosalicylsäure durch Erhitzen von m-Aminophenol mit Alkalicarbonat oder -bicarbonat, z. B. Kaliumbicarbonat, bei einer Temperatur von über ioo°, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in !Gegenwart von freiem Kohlendioxvd und einem Polyalkohol, insbesondere " Glycerin, oder einem Glykol, z. B. 1, 2-Propylenglykol, erfolgt.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Reaktionsgemisch nach dem Abkühlen in Wasser löst, mit überschüssiger Salzsäure ansäuert, das gefällte Hydrodhlorid der p-Aminosalicylsäure mit einer äquivalenten Menge Natriumcarbonat in Wasser behandelt und die feste freie p-Aminosalicylsäure aus der Mischung abtrennt.

   Angezogene Druckschriften: Deutsche Patentschrift Nr. 50 835; K. Brunner, Ann. d, Chemie 351 (1907), 3113.