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Verfahren zur Herstellung von gegebenenfalls in 2- und/oder 6-Stellung
substituierten 4-Amino-5-arylpyrimidinabkömm.lingen Die Erfindung bezieht sich auf
ein neues Verfahren zur Herstellung von gegebenenfalls in 2- und/oder 6-Stellung
substituierten 4-Amino-5-arylpyrimidinen, darunter 2, 4-Diamino-5-aryl-pyrimidinen,
z. B. 2, q.-Diamino-5-p-chlorophenyl-pyrimidin, welche vordem nur auf umständlicherem
Wege hergestellt werden konnten. Noch wichtiger ist indessen die Tatsache, daß das
neue Verfahren eine große Anzahl von Substanzen, z. B. die 2, 4.-Diamino-5-phenyl-6-alkylpyrimidine,
zugänglich macht, welche bisher überhaupt nicht nach den in der Technik bekannten
Verfahren hergestellt werden konnten.
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Das erfindungsgemäße Verfahren besteht in der ringschließenden Kondensation
eines ß-Alkoxya-arylacrylnitrils (I) (welche Stoffe auch als a-Alkoxymethylen-arylacetonitrile
bezeichnet werden können) mit einem geeigneten Ham$toffderivat (II), z. B. Guanidin
(X = N H,) und Amidinen (X = H, Alkyl oder Aryl), um 2, 6-di-substituierte-q.-Amino-5-arylpyrimidine
(III) zu ergeben. Diese Reaktion kann durch die folgende allgemeine Formel
näher veranscliäulicht- werden. - In dieser Formel ist X Wasserstoff
oder ein Amino-, Alkyl- öder Arylrest, Ar ist ein Arylrest, welcher substituiert
sein kann, R ist Wasserstoff oder ein,-Aryl: oder-Alkylrest; vonwelchen jeder substituiert
sein kann, und R' ist eine Alkylgruppe. Der Bereich dieser Reaktion wird durch die
nachfolgenden Beispiele näher veranschaulicht.-Das Wesentliche der Erfindung ist
die Feststellung, daß, während die ß-oxy-a-arylacrylnitrile (welche auch a-Acylacetonitrile
genannt werden können, da die beiden Formen tautomer sind) mit den Harnstoffderivaten
sehr schlecht kondensieren bzw. mit denselben überhaupt nicht reagieren, die entsprechenden
Alkoxyderivate (ß-Alkoxy-a-arylacrylnitrile) glatt kondensieren, um die gewünschten
Pyiirnidirie iri- güfer Ausbeute zu ergeben. Es ist für die Zwecke dieses Verfahrens
nicht notwendig, -das als Ausga_ngs-verbindung dienende Alkoxyderivat aus seinem
Her-. stellungsgemisch abzutrennen, und« der- Bequemlichkeit halber wird es gewöhnlich
unterlassen. Es wird oft vorgezogen, die Alkylierung mit Diazomihan in ätherischer
Lösung durchzuführen, den Äther abzudampfen und- das- Produkt ohne weitere Reinigung
mit einem funktionellen Harnstoffderivat -der angegebenen Zusammensetzung umzusetzen.
Da die Alkylgruppe R'. beim _- gyrimidinringschluß abgespalten wird, ist ihre Natur
für die Reaktion nicht bedeutsam. Alle niedermolekularen Alkylgruppen werden als
gleichwertig betrachtet; die Bevorzugung der.einen oder anderen derselben wird lediglich
von Gründen der Zweckmäßigkeit und der Verfügbarkeit diktiert.
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Wie weiter unten angegeben, wird es vorgezogen, die ß-Alkoxy-a-arylacrylnitrile
(VIII) aus den entsprechenden Oxyderivaten (VII) herzustellen, obwohl in einigen
Fällen das Alkoxyderivat direkt aus den Ärylacetönitrilen erhalten werden kann.
Die Arylacetonitrile (V) werden zweckmäßig aus Arylmethylhalogeniden..(.IV) durch
deren Umsetzung mit Alkalicyaniden synthetisiert. Die a-Oxy-Derivate (VII) können
durch Umsetzung der Arylacetonitrile mit den _geeigneten Estern (VI) in Gegenwart
eines Alkalialkohölats hergestellt werden. Diese Reaktionen sind in den folgenden
Formeln dargestellt
Die ß-Alkoxy-a-arylacrylnitrile (VIII) können aus den u-Acylarylacetonitrilen auf
die verschiedenste Weise hergestellt werden. Indessen ergibt die Verwendung gewöhnlicher
Alkylierungsmittel, z. B. der Alkylhalogenide und Dialkylsülfate, in der -Regel
nur eine geringere Ausbeute beim Pyrimidinringschluß. Das bevorzugte Verfahren zur
Herstellung des ß-Alkoxy-a-arylacrylnitrils ist die Behandlung des Acylderivats
mit Diazomethan, um das ß-Methoxy-a-arylacrylnitril zu erzeugen.
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Es wurde festgestellt, daß die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren
herstellbaren Produkte vielseitige und nützliche Anwendung in . der pharmazeutischen
Industrie finden können. Es wurde festgestellt, daß Vertreter dieser Gruppe eine
antibakterielle Wirkung und nützliche pharmakologische Eigenschaften aufweisen;
so haben, wie festgestellt wurde, einzelne Vertreter, welche weiter unten noch näher
definiert werden, _- eine hervorragende Wirkung -gegen die Malaria. Ebenso sind
die Verbindungen nützliche Zwischenprodukte bei der Herstellung pharmazeutischer
Präparate und in der Veterinärmedizin.
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Eine Klasse von Verbindungen, welche das erfindungsgemäße Verfahren
zugänglicher gemacht hat, als es bisher der Fall war; und für welche man festgestellt
hat, daß sie eine hervorragende Wirkung gegen die Malaria aufweisen, sind Verbindungen
von der allgemeinen Formel
worin Y ein Halogenatom oder eine Nitrogruppe und R2 Wasserstoff oder ein Alkylrest
zeit z bis q. Kohlenstoffatomen ist. Ganz besonders wertvoll ist die Verbindung
ä, q.-Diamino-5-p-chlorophenyl-6-äthylpyrimidin.
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Eine weitere Gruppe von Verbindungen von erheblicher Wirkung gegenüber
der Malaria sind Verbindungen von der allgemeinen Formel (X)
-in welcher R2 die gleiche Bedeutung hat wie zuvor, Z ein -Halogenatom und W Wasserstoff
oder ein Halogenatom ist.
Verbindungen der Formeln (IX) und (X)
können als Salze von Säuren, welche bei der Dosierung, unter welcher die Drogen
verabfolgt werden, nicht giftig sind, dargestellt und dargereicht werden.
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Die Erfindung umfaßt daher sowohl ein Verfahren zur Herstellung von
¢-Amino-5-aryl-pyrimidinen durch Umsetzung eines a-Aryl-ß-alkoxy-acrylnitrils mit
Guanidin oder einem Amidin als auch die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen
Formeln (IX) oder (X) oder deren Salze als wertvolle Verbindungen, welche eine Wirkung
gegen die Malaria aufweisen.
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Die Erfindung wird nunmehr durch die nachfolgenden Beispiele näher
veranschaulicht. Beispiel r 2, 4-Diamino-5-phenyl-pyrimidin aus a-Formyla-phenylacetonitril
und Guanidin Die Wichtigkeit der O-Alkylierung und die Verwendung verschiedener
Alkylierungsmittel bei der Herstellung von ß-Alkoxy-a-phenyl-acrylnitril kann wie
nachstehend näher veranschaulicht werden.
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Guanidin (aus Guanidinhydrochlorid und Natriumäthylat) wurde in alkoholischer
Lösung mit a-Formyla-phenylacetonitril erhitzt, und die Reaktionsprodukte des letzteren
wurden am Rückflußkühler 3 bis 6 Stunden lang mit verschiedenen Alkylierungsmitteln
behandelt. Das 2, 4-Diamino-5-phenyl-pyrimidin wurde abgetrennt und gewogen.
| Alkyherungsmittel Ausbeute an 2, q-Diamino- |
| 5-phenyl-pyrimidin |
| Keines . . .. .. .. . . .. . . . Unbedeutend |
| Dimethylsulfat . . . . . . . . . . 5 "/0 |
| Methyljodid ............ =Z 0/0 |
| Äthylbromid . . . . . . . . . . . . 13,511/0 |
| Diazomethan ........... 6o 0/0 |
Beispiel 2 2, 4-Diamino-5-p-chlorphenyl-6-methyl-pyrimidin Die direkte Kondensation
von Guanidin mit a-p-Chlorphenylacetonitril oder mit a-Acetyl-p-chlorphenylessigsäureäthyleste;
versagte und ergab weder das 2, 4-Diamino- noch das 2-Amino-4-oxy-pyrimidin in nennenswerter
Menge.
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a-Acetyl-p-chlorphenylacetonitril (g,7 g) wurde mit Diazomethan (aus
zo g Nitrosomethylharnstoff) in Äther (25o cm3) behandelt. Nach Stehenlassen über
Nacht bei Zimmertemperatur wurde der Äther abgedampft und durch absolutes Äthanol
(5o cm3) ersetzt. Hierzu gab man eine Lösung von Guanidin (aus 4,6 g Guanidinhydrochlorid
und 1,2 g Natrium in 50 cm3 Alkohol), und das Gemisch wurde am Rückflußkühler
12 Stunden lang auf dem Dampfbade erhitzt. Der Alkohol wurde abgedampft, 5 n-Natriumhydroxydlösung
wurde hinzugefügt, und die Mischung wurde filtriert. Der Rückstand wurde durch Lösen
in ver= dünnter wäßriger Essigsäure, Behandlung mit Holzkohle und erneute Ausfällung
mit Natriumhydroxyd gereinigt. Nach Umkristallisierung aus wäßrigem Äthanol schmolz
das 2, ¢-Diamino-5-p-chlorphenyl-6-methyl-pyrimidin bei 26¢ bis 265'. Ausbeute etwa
6o"/,.
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Die gleiche Verbindung wurde in gleicher Weise durch Kondensation
von Guanidin mit ß-Äthoxyß-methyl-a-p-chlorphenylacrylnitril (a-[Methyläthoxymethylen]-p-chlorphenylacetonitril)
hergestellt. Nach Reinigung wie zuvor schmolz die Verbindung bei 264 bis 265'. Die
Ausbeute belief sich auf etwa 70 0/0, berechnet auf a-Formyl-p-chlorphenylacetonitril.
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Beispiel 3 Herstellung von 2, 4.-Diamino-5-p-chlorphenyl-6-äthyl-pyrimidin
a-Propionyl-a-p-chlorphenylacetonitril
p-Chlorphenylacetonitril (36,5 g) und Äthylpropionat (25,5 g) wurden zu einer Lösung
von Natriumäthylat (aus 5,75 g Natrium) in absolutem Äthanol (15o cm3) hinzugegeben.
Die Lösung wurde 6 Stunden lang auf einem Dampfbade erhitzt. Nach Abkühlen wurde
das Ganze in Wasser gegossen und das Öl gut mit Äther extrahiert, die ätherische
Lösung wurde entfernt und die wäßrige Lösung mit r n-Schwefelsäure neutralisiert.
Es schied sich ein schweres Öl ab, welches in Äther aufgenommen, mit Wasser, dann
mit Bicarbonatlösung und erneut mit Wasser gewaschen wurde. Nach dem Trocknen wurde
der Äther entfernt, und es ergab sich ein dickes Öl (3q.,6 g) welches beim Stehenlassen
erstarrte. Nach Umkristallisierung aus einer Mischung von Äther und Petroläther
bildete es Nadeln mit einem Schmelzpunkt von ro8 bis 112' (es wurden 6,5 0/0 N festgestellt,
während die Verbindung C11HloONCI 6,7% N erfordert).
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Das obige Keto-nitril (i5 g) wurde mit. Diazomethan in Äther methyliert.
(Die Diazomethanlösung wurde, wie vorher beschrieben, aus N-Nitrosomethyl-Harnstoff
(2o g) hergestellt). Äther und überschüssiges Diazomethan wurden auf dem Dampfbade
abgedampft, und das Öl wurde in Äthanol (5o cm3) gelöst. Hierzu gab man eine Lösung
von Guanidin in Äthanol too cm3 (hergestellt aus 8,1 g des Hydrochlorids). Die Lösung
wurde 5 Stunden lang unter Rückfluß behandelt, der Alkohol entfernt und der Rückstand
mit 5 n-Natriumhydroxyd behandelt. Das unlösliche Material wurde dann abfiltriert.
Nach Reinigung durch Ausfällen aus verdünnter Essigsäure mit Natriumhydroxyd und
durch Umkristallisieren aus Äthanol bildete das Produkt klare farblose Nadeln (8,o
g) mit einem Schmelzpunkt von 218 bis 22o'. (Gefunden wurden 58,0 % C; 5,1 % H,
22,10/0 N. Die Verbindung C"H"N,C1 erfordert 57,9 0/0 C, 5,2 0/(, H und 22,5
% N.)
Beispiel 4 2, 4-Diamino-5-p-chlorphenyl-6-n-propyl-pyrimidin
Diese Verbindung wurde genau so wie oben aus ß-Methoxy ß-n-propyl-a-p-chlorphenylacrylnitril
hergestellt. Man erhielt sie in 56°/oiger Ausbeute, und nach Umkristallisierung
aus Alkohol schmolz sie bei 171 bis z74°.
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Beispiel 5 2, 4-Diamino-5-p-chlorphenyl-6-isobutyl-pyrimidin Diese
Verbindung wurde wie zuvor aus ß-Methoxy= ß-isobutyl-a-p-chlorphenylacrylnitril
hergestellt. Aus Benzol kristallisiert, bildete sie farblose Prismen mit einem Schmelzpunkt
von 147 bis i48°. Beispiel 6 2, 4-Diamino-5-p-chlorphenyl-6-a-äthyl-n-propylpyrimidin
Diese Verbindung wurde wie oben aus dem entsprechenden Ketonitril hergestellt. Aus
Benzol-Petroläther kristallisierten farblose Prismen mit einem Schmelzpunkt von
225 bis 228° aus. Beispiel 7 2, 4-Diamino-5-phenyl-6-methyl-pyrimidin Die direkte
Kondensation von Guanidin mit a-acetyl-a-phenylacetonitril und mit a-Acetylphenylessigsäureäthylester
versagte und ergab weder das 2, 4-Diamino- noch das 2-Amino-4-oxy-pyrimidinderivat
in nennenswerter Menge.
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Eine Lösung von ß-Methyl ß-methoxy-a-phenylacrylnitril (8,o g) (aus
a-acetyl-a-phenylacetonitril und Diazomethan wie in Beispiel 2) in Zoo cms Äthanol
wurde mit einer Lösung von -Guanidin (aus 4,5 g des Hydrochlorids und 1,2 g Natrium
in 1o cm3 Äthanol) behandelt, und das Gemisch wurde 16 Stunden lang auf dem Dampfbade
erhitzt. Der Alkohol wurde abgedampft, und die festen Bestandteile wurden, nach
Behandlung mit konzentrierter Natriumhydroxydlösung, abfiltriert. Die Verbindung
wurde durch Auflösen in wäßriger Essigsäure, Ausfällen mit Natriumhydroxyd und schließlich
durch Umkristallisieren aus wäßrigem Äthanol gereinigt. Das Produkt (5,3 g) schmolz
bei 249 bis 251°.
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Die gleiche Verbindung erhielt man durch die Kondensation von ß-Methyl
ß-benzyloxy-a-phenylacrylnitril mit Guanidin. Beispiel 8 2, 4-Diamino-5-p-nitrophenyl-6-methylpyrimidin
Das gemäß Beispiel 7 hergestellte Pyrimidinderivat (5 g) wurde in konzentrierter
Schwefelsäure (4o cm3) gelöst und die Lösung auf -5° gekühlt. Unter Kühlen und Rühren
der Lösung wurde Kaliumnitrat (2,5 g) in kleinen Teilmengen während des Verlaufes
von etwa 1 Stunde hinzugegeben. Nach einer weiteren Stunde in der Kälte wurde das
Gemisch über zerkleinertes Eis gegossen und mit Natriumhydroxyd alkalisch gemacht.
Es wurde nach Reinigung festgestellt, daß das Produkt sich bei über 35o° zersetzte,
aber nicht schmolz (Analyse N berechnet: 27,5 °/o, festgestellt: 28,o Beispiel 9
2, 4-Diamino-5-p-chlorphenyl-6-n-amyl-pyrimidin Die Kondensation von ß-n-Amyl-ß-methoxy-a-pchlorphenylacrylnitril
(0,05 Mol) und Guanidin (aus Guanidinhydrochlorid und Natrium in Alkohol; o,o5 Mol)
in alkoholischer Lösung, wie oben, ergab 2, 4-Diamino-5-p-chlorphenyl-6-n-amylpyrimidin
in etwa 7oa/oiger Ausbeute, auf das Keto-nitril bezogen. Nach Uml@ristallisieren
aus Äthanol bildete das Produkt farblose Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 188 bis
19o°. Beispiel 1o 2, 4-Diamino-5-p-chlorphenyl-6-n-undecylpyrimidin a-Lauryl-a-p-chlorphenylacetonitril
wurde mit Diazomethan in ätherischer Lösung behandelt, und das Produkt wurde genau
so wie das entsprechende Acetylderivat in Beispiel 2 mit Guanidin kondensiert. Das
Material wurde nach Extrahieren mit Natriumhydroxydlösung abgetrennt und aus Methanol
mit einem Gehalt von 1o °/o Benzol umkristallisiert. Es bildete Plättchen mit einem
Schmelzpunkt von 139 bis 14o°. Die aus dem a-Acylphenyl-acetonitril berechnete Ausbeute
belief sich auf mehr als 6o %. Beispiel 11 2, 4-Diamino-5-p-chlorphenyl-6 ß-phenyläthylpyrimidin
Diese Verbindung wurde wie oben beschrieben aus ß-Methoxy-ß-Phenyläthyl-a-p-chlorphenylacrvlnitril
und Guanidin hergestellt. Sie wurde in der üblichen Weise gereinigt und aus Methanol
umkristallisiert. Sie bildete Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 15o bis 154°. Beispiel
12 2, 4-Diamino-5-phenyl-6-(N-methyl-N-phenylaminomethyl)-pyrimidin Phenylacetonitril
wurde mit N-Phenyl-N-methylglycin-ester in alkoholischer Lösung mit 1 Mol Natriumäthylat
kondensiert. Das Produkt wurde mit Diazomethan in ätherischer Lösung behandelt und
ohne weitere Reinigung mit Guanidin in alkoholischer Lösung kondensiert. Das Produkt
wurde in der üblichen Weise gereinigt und aus einem Gemisch von Benzol und Petroläther
umkristallisiert. Es schmolz bei 15o bis 152° und wurde in etwa 5o°/oiger Ausbeute
erhalten.
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Beispiel 13 2, 4-Diamino-5-o-chlorphenyl-pyrimidin Weder a-Formyl-a-o-chlorphenylacetonitril
noch a-Formyl-a-o-chlorphenylessigsäureäthylester kondensierten
mit
Guanidin so, daß sie ein Pyrimidinderivat in nennenswerter Menge ergeben hätten.
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Wenn das Formylnitril, wie oben beschrieben, mit Diazomethan behandelt
und dann mit Guanidin in der üblichen Weise kondensiert wurde, erhielt man eine
gute Ausbeute von 2, 4-Diamino-5-o-chlorphenylpyrimidin mit einem Schmelzpunkt von
reg bis z31°. Beispiel 14 2, 4-Diamino-5-a-naphthyl-6-methyl-pyrimidin Dieses Derivat
wurde aus ß-Methoxy ß-methyla-i-naphthyl-acryinitril und Guanidin hergestellt. Es
schmolz nach Umkristallisieren aus Benzol bei 159 bis 16o0. Beispiel 15 2, 4-Diamino-5-a-naphthyl-pyrimidin
Durch Methylierung von a-Formyl-a-naphthylacetonitril mit Diazomethan und Kondensation
des Produkts mit Guanidin in alkoholischer Lösung erhielt man 2, 4-Diamino-5-a-naphthyl-pyrimidin
in sehr hoher Ausbeute. Nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Benzol und
Petroläther bildete es Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 179 bis i8o°. Beispiel
16 2, 4-Diamino-5-p-chlorphenyl-6-phenyl-pyrimidin Äthylbenzoat wurde mit p-Chlorphenylacetonitril
in Gegenwart von Natriumäthylat kondensiert. Das a-Benzoyl-a-p-chlorphenylacetoacetat
wurde mit Diazomethan in ätherischer Lösung behandelt, und das Produkt wurde mit
Guanidin in alkoholischer Lösung kondensiert. Das Produkt wurde in der üblichen
Weise gereinigt und aus Äthanol umkristallisiert; es schmolz bei 268 bis 27o0. Beispiel
17 2, 4-Diamino-5, 6-diphenyl-pyrimidin a) a-Benzoyl-a-phenylacetonitril (Cyandesoxybenzoin)
wurde in alkoholischer Lösung unter Rückfluß 16 Stunden lang mit i Mol Guanidin
erhitzt. Der Alkohol wurde abgedampft, und der Rückstand wurde mit konzentrierter
Natriumhydroxydlösung behandelt und durch Lösen in wäßriger Essigsäure und Ausfällen
mit Natriumhydroxyd gereinigt. Der kleine Rückstand zersetzte sich im Bereich von
24o bis 300°. Die Umkristallisation aus Äthylalkohol ergab eine geringe Menge an
Material mit einem Schmelzpunkt von 133 bis 134°.
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b) Die Wiederholung des obigen Versuchs ergab eine geringe Menge an
Material mit einem Schmelzpunkt von 227 bis 235°.
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Die Untersuchung der ultravioletten Absorptionsspektra der nach a)
und b) erhaltenen Produkte zeigte die Abwesenheit von 2, 4-Diamino-5, 6-diphenyl-pyrimidin,
von welchem ein authentisches Muster, wie nachstehend unter c) beschrieben, hergestellt
wurde.
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c) Cyandesoxybenzoin wurde mit Diazomethan in der üblichen Weise behandelt.
Nach Abdampfen des Äthers und überschüssigen Diazomethans wurde eine alkoholische
.Lösung von Guanidin hinzugefügt und das Gemisch auf dem Dampfbade 4 Stunden lang
erhitzt. Die sich ergebende Lösung wurde abgedampft, und der Rückstand wurde in
der üblichen Weise aufgearbeitet. Nach Umkristallisieren ausÄthanol schmolz das
2, 4-Diamino-5, 6-diphenyl-pyrimidin bei 241 bis 242°. Das ultravilette Absorptionsspektrum.
stimmte mit der vorhergesagten Struktur überein. Bei einem pii-Wert von i,o : Minimum
268 mu, E; m 186o; Maximum 292,5 mu, E' 1m 258o; bei einem PH-Wert von ii,o:
Maximum 238 mu, E; m 545o; Minimum 28o mu, E ; m 165o; Maximum 300 mft, E
; m 2420-Beispiel aß 4-Amino-5-phenyl-pyrimidin Ein Gemisch von etwa äquimolekularen
Anteilen ß-Methoxy-a-phenylacrylnitril und Formamidin (aus dem Hydrochlorid mit
Natrium in Alkohol) in alkoholischer Lösung wurde unter Rückfluß 4 Stunden lang
gekocht, die Lösung abgedampft, und der Rückstand wurde, nach Extrahieren mit Natriumhydroxydlösung,
in wäßriger Essigsäure aufgelöst und wieder mit Natriumhydroxyd ausgefällt. Nach
Umkristallisieren aus Benzol erhielt man das Produkt als Plättchen mit einem Schmelzpunkt
von 152 bis 1550; es war identisch mit einem authentischen Muster, hergestellt nach
demVerfahren von Davies und johnson (amerikanische Patentschrift 2 418 548). Beispiel
ig 4-Amino-6-methyl-5-phenyl-pyrimidin Die Kondensation des ß-Methoxy-p-methyl-a-phenylacrylonitrils
mit Formamidin wurde durch i2stündiges Erhitzen einer alkoholischen Lösung von etwa
äquimolekularen Mengen beider am Rückflußkühler durchgeführt. Das Produkt wurde,
wie oben beschrieben, isoliert und aus Benzol umkristallisiert. Schmelzpunkt 174
bis 1760. ' Beispiel 2o 4-Amino-5-p-chlorphenyl-6-phenyl-pyrimidin Formamidin wurde
in alkoholischer Lösung mit einer -etwa äquimolekularen Menge von ß-Phenylß-methoxy-a-p-chlorphenylacrylnitril
(aus a-Benzoylp-chlOrphenylacetonitril und überschüssigem DiazomethaninÄther) 6
Stundenlang erhitzt. Das Produkt wurde wie in Beispiel 17 aufgearbeitet und aus
Benzol umkristallisiert. Schmelzpunkt 225 bis 2270. Beispiel 2i 4-Amino-2-methyl-5-p-chlorphenyl-pyrimidin
Diese Substanz wurde durch die Kondensation etwa äquimolekularer Mengen von ß-Äthoxy-a-p-chlorphenylacrylonitril
und Acetamidin (aus dem Hydrochlorid mit Natrium in Alkohol) hergestellt. Das Produkt
wurde wie zuvor aufgearbeitet und aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert; es schmolz
bei 177 bis 17g0.
Beispiel 22 4-Amino-5-p-chlorophenyl-2, 6-dimethyl-pyrimidin
Diese Verbindung wurde wie in dem vorhergehenden Beispiel durch die Kondensation
von ß-Methoxyß-methyl-a-p-chlorphenylacrylonitril mit Acetamidin hergestellt. Sie
wurde aus einem Gemisch von Benzol und Petroläther umkristallisiert und schmolz
dann bei toi bis 2o2°. -Beispiel 23 4-Amino-5-p-chlorphenyl-2-methyl-6-phenylpyrimidin
a-Benzoyl-p-chlorphenylacetonitril wurde in ätherischer Lösung mit einem geringen
Überschuß von Diazomethan behandelt. Nach Abdampfen des Äthers wurden Alkohol und
eine alkoholische Lösung von Acetamidin (aus der alkoholischen Lösung des Hydrochlorids
durch Hinzufügen einer Lösung einer äquivalenten Menge von Natrium in absolutem
Äthanol) hinzugefügt. Das Gemisch wurde unter Rückfluß . 7 Stunden lang erhitzt,
der Alkohol wurde .abgedampft, und das Produkt würde in der üblichen Weise aufgearbeitet.
Es wurde aus einem Gemisch von Benzol und Alkohol umkristallisiert, und schmolz
bei toi bis 2o2°. Beispiel 24 4-Amino-5-p-chlorophenyl-2-p-tolyl-pyriinidin Die
Kondensation von ß-Methoxy-a-p-chlorphenylacrylnitril und des p-Toluamidins wurde
in alkoholischer Lösung durch 6stündiges Erhitzen auf dem Dampfbade ausgeführt.
Das Produkt. wurde in der üblichen Weise aufgearbeitet und ergab hellgelbe Prismen
mit einem Schmelzpunkt von 185 bis i87°. Beispiel 25 4-Amino-5-p-chlorphenyl-6-methyl-2-phenylpyrimidin
Die Methylierung von a-Acetyl-p-chlorphenylacetonitril mit. Diazomethan ergab ß-Methoxy-ß-methyla-p-chlorphenylacrylnitril,
welches mit Benzaniidin in der üblichen Weise kondensiert wurde und dabei 4-Amino-5=p-chlorphenyl-6-methyl-2-phenyl-pyrimidin
ergab, welches wie in den obigen Beispielen isoliert und aus Benzol umkristallisiert
wurde. Schmelzpunkt 154 bis 155°. Beispiel 26 4-Amino-5-p-chlorphenyl-6-phenyl-2-p-tolylpyrimidin
Die obige Verbindung wurde durch Behandlung von a-Benzoyl-a-p-chlorphenylacetonitril
mit Diazomethan und Umsetzung des so erhaltenen Produkts in Alkohol mit einer etwa
äquimolekularen Menge von p-Toluamidin während 6 Stunden unter Rückfluß hergestellt.
Nach Abdampfen des Alkohols und Extrahieren des Rückstandes mit Natriumhydroxydlösung
wurde die Substanz aus Benzol umkristallisiert. Schmelzpunkt 245 bis 247°. Beispiel
27 2, 4-Diamino-5-p-chlorphenyl-6-n-butyl-pyrimidin Die Kondensation von ß-Methoxy-ß-n-butyl-a-pchlorphenylacrylnitril
mit Guanidin, wie oben beschrieben, ergab 2, 4-Diamino-5-p-chlorphenyl-6-n-butyl-pyrimidin
in guter Ausbeute. Nach Umkristallisieren aus wäßrigem Äthanol schmolz die Verbindung
bei 2o8 bis 2io°. Beispiel 28 2, 4-Diamino-5-p-nitrophenyl-6-äthyl-pyrimidin Diese
Verbindung wurde durch Nitrierung von 2, 4-Diamino-5-phenyl-6-äthyl-pyrimidin hergestellt.
Die Herstellung des letzteren und die Nitrierung erfolgten analog den in den Beispielen
7 und 8 beschriebenen Arbeitsgängen. Das Produkt wurde kristallisiert durch Auflösen
in 5o°/oigem Alkohol mit einem geringen Überschuß an Milchsäure und Ausfällen bei
Hinzufügen von Natriumhydroxydlösung. Beim Erhitzen auf 3oo° schmolz es nicht. Beispiel
29 2, 4-Diamino-5-p-bromphenyl-6-äthyl-pyrimidin Die Kondensation von ß-Äthyl ß-äthoxy-a-p-bromphenylacrylnitril
und Guanidin ergab 2, 4-Diamino-5-p- bromphenyl-pyrinidin in guter Ausbeute. Die
Verbindung wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren gereinigt. Schmelzpunkt
213 bis 2z6°. Beispiel 30 A. m-Fluorphenylacetonitril m-Fluortoluol (55 g) wurde
in Gegenwart von Benzoylperoxyd (o,5 g) mit Sulfurylchlorid (67,5 g) unter Rückfluß
behandelt. Wenn die Entwicklung von Chlorwasserstoff abgeschlossen war, wurde das
Öl einmal mit Wasser ausgewaschen und hierauf mit Cyankalium (42 g) in Äthanol (ioo
cm 3) und Wasser (5o cm3) io Stunden lang am Rückflußkühler behandelt. Das
Gemisch wurde in Wasser gegossen, das Öl wurde mit Äther extrahiert und gut mit
Wasser gewaschen. Bei der Destillation siedete es bei Kplo 124 bis 126°; Ausbeute
28 g. B. a-Acetyl-a-m-fluoroacetonitril Das obige Nitril (13,5 g) und Äthylacetat
(8,8 g) wurden zu einer Lösung von Natrium (2,3 g) in Äthanol (3o cm3) hinzugegeben.
Die Mischung wurde 5 Stunden lang erhitzt. Das Ganze wurde dann in Wasser gegossen,
etwa abgeschiedene ölige Substanz mit Äther entfernt und die wäßrige Lösung mit
i n-H, S 04 angesäuert. Das Keto-nitril wurde abgetrennt und aus Äther (Petroläther)
als Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 117 bis 12o° umkristallisiert. C. 2, 4-Diamino-5-m-fluorphenyl-6-methyl-pyrimidin
Das obige Ketonitril (7 g) wurde mit Diazomethan (aus io g Nitrosomethylharnstoff)
in Äther behandelt. Der Äther wurde entfernt, und das als Rückstand hinterbleibende
Produkt wurde mit Guanidin (i Mol)
in Alkohol behandelt. Nach 3stündigem
Erhitzen auf einem Dampfbade wurde der Alkohol abgedampft, und konzentriertes Natriumhydroxyd
wurde hinzugefügt. Das Produkt wurde abfiltriert und aus Äthanolwasser umkristallisiert.
Schmelzpunkt 237 bis 238°; Ausbeute 3,o g.
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Berechnet für C11H11N.F: 6o-,5 % C, 5,o % H. Gefunden: 6o,2 % C, 5,2
% H. Beispiel 31 2, 4-Diamino-5-m-chlorphenyl-6-methyl-pyrimidin a-Acetyl-a-m-chlorphenylacetonitril
(9,7 g) wurde mit Diazomethan umgesetzt, um a-m-Chlorphenylß-methoxy ß-methylacrylnitril
zu ergeben. Dieses wurde dann mit Guanidin (aus 4,7 g des Hydrochlorids) in Äthanol
umgesetzt. Das Produkt wurde wie in den vorhergehenden Beispielen aufgearbeitet.
Nach Umkristallisieren aus Äthanol schmolz es bei 2I9 bis 220F.
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Berechnet für C11H11N4C1: 24,1 % N. Gefunden: 23,9 °/o N.
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Beispiel 32 2, 4-Diamino-5-m-bromphenyl-6-methyl-pyrimidin Hergestellt
aus a-Acetyl-m-bromphenylacetonitril, wie oben. Nach Umkristallisieren aus Äthanolwasser
schmolz das Produkt bei 235 bis 237'. Beispiel 33.
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2, 4-Diamino-5-(3', 4'-dichlorphenyl)-6-methylpyrimidin a-Acetyl-a-3',
4'-dichlorphenylacetonitril (Schmelzpunkt: Ist bis I63') (I1,4 g) wurde mit Orthoessigsäuremethylester
(25 cm3) erhitzt. Die Produkte mit niedrigem Siedepunkt wurden während der ganzen
Zeit ihrer Bildung entfernt. Dann wurde der Orthoester durch Destillation im Vakuum
entfernt. Das Produkt wurde fest und bildete bei Umkristallisieren aus Äthanol Plättchen
mit einem Schmelzpunkt von 71 bis 74' (C,1 H, ONC12: Berechnet 5,8 % N. Gefunden:
6,o % N). Dieses a-3', 4'-Dichlorphenyl-ß-methoxy-ß-methylacrylnitril wurde in der
üblichen Weise mit Guanidin (aus 4,7 g des Hydrochlorids) kondensiert. Das Diamino-pyrimidinderivat
wurde nach 2stündigem Erhitzen abgetrennt. Nach Umkristallisieren aus Äthanol schmolz
es bei 274 bis 275'.
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Berechnet für C11H1oN,C12: 2o,90/, N. Analyse: 2I,2 o/0 N.
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Beispiel 34 2, 4-Diamino-5-(3', 4'-dichlorphenyl)-6-äthylpyrimidin
Diese Verbindung wurde wie in dem vorhergehenden Beispiel hergestellt. Nach Umkristallisieren
aus Äthanolwasser schmolz sie bei 229 bis 232'. Beispiel 35 2, 4-Diamino-5-(3',
4'-dichlorphenyl)-6-n-propylpyrimidin Wie oben aus a-n-Butyryl-a-3', 4'-dichlorphenylacetonitril
(Schmelzpunkt: Ioi'). Nach Umkristallisieren aus Benzol-Ligroin-Gemischen schmolz
die Verbindung bei 174 bis z76'.
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Berechnet für C13H14N4C12. 52,5 % C, 4,70/OH, 18,9 % N. Gefunden:
52,8 01/o C, 6,8 % H, 18,11 Oi!o N. Beispiel 36 2, 4-Diamino-5-(3', 4'-dichlorphenyl)-6-n-butylpyrimidin
Wie oben aus a-n-V aleryl-a-3', 4'-dichlorphenylacetonitril hergestellt. Die Verbindung
schmolz bei 193 bis 1.95'. .
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Berechnet für C14H16N,C12: 54,I o/o C, 5,20/OH. Gefunden: 53,8 % C,
5,0 % H. Beispiel 37 2, 4-Diamino-5-(3', 4'-dibromphenyl)-6-äthylpyrimidin Wurde
wie oben aus a-Propionyl-a-3', 4'-dibromphenylacetonitril hergestellt. Nach Umkristallisiereri
aus Alkohol schmolz die Verbindung bei 25o bis 252'. Beispiel 38 2, 4-Diamino-5-(3'-brom-4'-chlorphenyl)-6-methylpyrimidin
In der vorher beschriebenen Weise aus a-Acetylu-3'-brom-4'-chlorphenylacetonitril
hergestellt; dieVerbindung schmolz bei 244 bis 246'.
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Beispiel 39 2, 4-Diamino-5-p-chlorphenyl-6-n-butyl-pyrimidin Die Kondensation
des ß-Methoxy-ß-n-butyla-p-chlorphenylacrylnitrils mit Guanidin, wie in Beispiel
3 beschrieben, ergab 2, 4-Diamino-5-p-chlorphenyl-6-n-butyl-pyrimidin in guter Ausbeute.
Nach Umkristallisieren aus wäBrigem Äthanol schmolz die Verbindung bei 208 bis 21o'.
Beispiel 40 2, 4-Diamino-5-p-bromphenyl-6-äthyl-pyrimidin Die Kondensation von ß-Äthyl
ß-äthoxy-a-p-bromphenylacrylnitril und Guanidin ergab 2, 4-Diaminop-bromphenyl-pyrimidin
in guter Ausbeute. Die Verbindung wurde nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren
gereinigt und schmolz bei 213 bis 216'.