DE860950C

DE860950C - Verfahren zur Herstellung von tertiaeren Arylaminen

Info

Publication number: DE860950C
Application number: DEC1493D
Authority: DE
Inventors: Willi Dr Klarer; Karl Dr Miescher
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1944-03-31
Filing date: 1944-11-16
Publication date: 1952-12-29

Description

Verfahren zur Herstellung von tertiären Arylaminen Es wurde gefunden, daß tertiäre Arylamine erhalten werden, wenn man Monosalze von Verbindungen der Formel Ar - NH-R-Y, in welcher R eine Alkylenkette, Ar eine Aryl--und Y eine stärker basische Gruppe bedeuten, mit reaktionsfähigen Estern von Alkoholen umsetzt.
Als Monosalze der Verbindungen obiger Formel werden besonders solche starker Säuren, wie der Halogenwasserstoffsäuren, der Schwefelsäure, Salpetersäure, der Alkyl-, Aralkyl- oder Arylsulfönsäuren, verwendet: In den genannten Ausgangsstoffen kann die Arylgruppe -z. B..-einen ursubstituierten oder substituierten Phenylrest darstellen. Als Substitueriten seien Alkyl-, Alkenyl-, Nitro-, freie; veresterte oder verätherte Oxygruppen erwähnt. - Die Alkylenkette R ist urverzweigt, verzweigt oder auch ein Teil eines Ringes. So eignen sich Verbindungen mit einem Äthylen-, Propylen-, Decamethylen-, 2, 2-Dimethylpropylen-oder Cyclohexylenrest. Die -Gruppe Y bedeutet eine primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppe, z. _B. eine Mono- und Dialkylamino-, Piperidino-, Morphölino-, Guanidino-, Armdino-,: Imidazolino- oder Tetrahydropyrin-iidinogruppe.
Als reaktionsfähige Ester- von Alkoholen werden solche der Halogenwasserstoffsäuren, der Alkyl- öder Arylsulfonsäuren verstanden. Der Alkoholrest kann der äliphatischen, -ara.liphatischen, alicyclischen oder heterocyclischen Reihe angehören; z. B:- seien genannt der@Methyi-, Äthyl-, Octyl-, A.llyl-, Benzyl- oder Cyclohexylrest.
Die Umsetzung selbst wird in An- oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln, wie Alkohol oder Dioxan,, durchgeführt, wobei auch in Gegenwart von Kataly-. satoren gearbeitet werden kann.
Das vorliegende Verfahren erweist sich als besonders vorteilhaft. So haben eigene Versuche gezeigt, daß N-(ß-Dimethylaminoäthyl)- oder N-(y-Dimethylaminopropyl)-N-benzylanüin aus N-Benzylanilin und ß-Dimethylaminoäthyl- bzw. y-Dimethylaminopropylchlorid nur in schlechter Ausbeute zu gewinnen sind. Auch konnte N-Benzyl-2-methylanilin mit ß-Diäthylaminoäthylchlorid nicht in das N-(ß-Diäthylaminoäthyl)-N-benzyl-2-methylanüin übergeführt werden. Des weiteren wurde festgestellt, daß bei der Umsetzung von N-(ß-Dimethylaminoäthyl)-anilin mit Benzylchlorid das tertiäre Stickstoffatom quaternisiert wird. Überdies ist es überraschend, daß bei der verfahrensgemäßen Reaktion freie NH- oder NHa-Gruppen innerhalb des Restes Y unangegriffen bleiben und keine Quaternisierung erfolgt.
Auf obigem Wege erhaltene Verfahrensstoffe besitzen therapeutische Wirkungen und können als Heilmittel oder als Zwischenprodukte zu deren Herstellung Verwendung finden. Beispiel i 2o Teile N-(ß-Dimethylaminoäthyl)-anüinmönohydrochlorid werden in 50 Teilen absolutem Alkohol mit 7 Teilen Allylbromid auf dem Wasserbad einige Stunden zum Sieden erhitzt. Hierauf wird der Alkohol abdestilliert und der Rückstand in Wasser aufgenommen. Nach Zugabe von Alkali wird mit Äther extrahiert und der Rückstand des Ätherauszuges der Destillation unterworfen, wobei das entstandene N-Allyl-N-(ß-dimethylaminoäthyl)-anüin unter ix mm bei 138 bis 141° übergeht. Es bildet ein Monöhydrochlorid vom F. i6o bis 16x°.
An Stelle des Hydrochlorides des N-(ß-Dimethylaminoäthyl)-anihns läßt sich auch das Salz einer anderen starken Säure, z. B. der Bromwasserstoff-, Schwefel-, Salpeter- oder einer Alkyl- oder Arylsulfonsäure, umsetzen.
Ebenso kann statt Allylbromid Allylchlorid angewendet werden.
Die gleiche Verbindung wird auch erhalten, wenn man von dem freien N-(ß-Dimethylaminoäthyl)-anüin und einer dem Monohydrochlorid entsprechenden Menge alkoholischer Salzsäure ausgeht. Beispiel 2 24,2 Teile N-(y-Diäthylaminopropyl)-anüinmonohydrochlorid (F. 122 bis 123°; erhalten aus Anilin und y-Diäthylaminopropylchloridhydrochlorid) werden in ioo Teilen absolutem Alkohol gelöst und mit 7 Teilen Benzylchlorid während mehreren Stunden auf dem Wasserbad zum Sieden erhitzt. Die Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel i angegeben. Das N-Benzyl-N-(y-diäthylaminopropyl)-anüin destilliert unter io mm Druck bei 218 bis 21g°; sein Monohydrochlorid schmilzt bei 131 bis i32°. Zu der gleichen Verbindung gelangt man, wenn an Stelle von Benzylchlorid Benzylbromid oder Beriiylp-toluolsulfonsäureester verwendet wird.
Beispiel 3 Eine Lösung von 24,4 Teilen N-(y-Dimethylaminopropyl)-2-anisidinmonohydrochlorid (F. 157, bis i53°; hergestellt durch Umsetzung von y-Dimethylaminopropylchloridhydrochlorid mit 2-Anisidin) in ioo Teilen absolutem Alkohol wird mit 7 Teilen Benzylchlorid längere Zeit im Sieden gehalten. Nach Abdestillieren des Alkohols im Vakuum wird das N-Benzyl-N-(y-dimethylaminopropyl)-2-anisidin aus dem Rückstand, wie in Beispiel z beschrieben, isoliert. Die neue Base siedet unter i= mm Druck bei 2o8 bis 2io°; ihr Monohydrochlorid schmilzt bei 151 bis 15 °.
Bei der obigen Umsetzung können auch statt 24,4Teile 12,2 Teile N-(y-Dimethylaminopropyl)-7,-anisidin verwendet werden, wobei die entstehende Säure im Verlauf der Reaktion durch Zusatz von z. B. Natriumäthylat neutralisiert wird. Beispiel 4 Werden wie in den vorerwähnten Beispielen z8,6 Teile N-(ß-Methylaminoäthyl)-anilinmonohydrochlorid mit Teilen Benzylchlorid zur Umsetzung gebracht, so gelangt man zum N-Benzyl-N-(ß-methylaminoäthyl)-anilin vom Kp" 2io bis 2i2°, dessen Monohydrochlorid bei 174 bis z75° schmilzt.
Durch Methylieren der Base mit Dimethylsulfat gelangt man zum N Benzyl-N-(ß-dimethylaminoäthyl)-anilin (Monohydrochlorid F. Zoo bis 2o2°). Diese Base wird auch durch Umsetzung von N-(ß-Dimethylaminoäthyl)-anilinmonohydrochlorid mit Benzylchlorid erhalten. Beispiel 5 Setzt man 17,2 Teile N-(ß-Aminoäthyl)-anilinmonohydrochlorid mit 7 Teilen Benzylchlorid, wie in Beispiel i angegeben, um, so erhält man N-Benzyl-N-(ß-aminoäthyl)-anüin vom Kp14 2o6 bis 2o8° (Monohydrochlorid F. 193 bis 1g4°).
Die Bestimmung des Stickstoffes nach van Slyke zeigte, daß bei dieser Art der Umsetzung die primäre Aminogruppe des N-(ß-Aminoäthyl)-anilins unangegriffen bleibt. Beispiel 6 Eine Lösung von 21 Teilen 2-(Phenylaminomethyl)-imidazolinmonohydrochlorid und 8 Teilen Benzylchlorid in ioo Teilen Alkohol wird während einiger Stunden am Rückflußkühler gekocht. Sodann wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt und mit Natriumbicarbonat neutralisiert. Das nach kurzer Zeit ausgefallene 2-(N-Phenyl-N-benzylaminomethyl)-imidazolinhydrochlorid wird abgenutscht. Nach Umkristallisieren aus wenig Wasser schmilzt es bei 227 bis 22g°.

Bei dieser Umsetzung kann der Alkohol auch durch ein anderes Lösungsmittel, z. B. Butylalkohol, Dioxan oder Benzylchlorid, ersetzt werden.

Analog dem in den obigen Beispielen beschriebenen

Verfahren lassen sich z. B. auch folgende Verbindun-

gen herstellen:

N-(ß-Diäthylaminoäthyl)-N-äthylanilin, Kp" 149

bis =5o°;

N-(ß-Diäthylaminoäthyl)-N-benzylanilin. Kp"2o9

bis 2=o°;

N-(ß-Dimethylaminoäthyl)-N-benzyl-2-methylanilin,

KP" 181 bis i84°;

N-(ß-Dimethylaminoäthyl)-N-benzyl-2-methoxyani-

lin, Kp" Zoo bis 2o6°;

N-(ß-Dimethylaminoäthyl)-N-benzyl-4-methoxyani-

lin. Kp" 2i9 bis 22i°;

N-(ß- Dimethylaminoäthyl) - N - benzyl - 2 - äthoxy-

5-methylanilin, Kpol i41 bis 143°;

N-(ß-Dimethylaminoäthyl)-N-benzyl-2-äthoxyanilin,

Kplo Zoo bis 2o3°;

N-(ß-Dimethylaminoäthyl)-N-phenyläthylanilin,

Kp12 2=o bis 211°;

N-(ß-Dimethylaminoäthyl)-N-(4' methoxybenzyl)-

ari117I1, Kp" 225 bis 22J°;

N-(ß-Dimethylaminoäthyl)-N-(3'-methoxybenzyl)-

anilin# KPlz 217 bis 218°;

N-(ß-Piperidinoäthyl)-N-benzylanilin, Kppl 201

bis 2o5°;

N-(ß-Piperidinoäthyl)-N-(3'-methoxybenzyl)-anilin,

Kpo,s 215 bis 218°;

2-[ N- (2'-Methoxyphenyl) -N-benzylaminomethyl]-

imidazolinhydrochlorid, F. 168 bis 169°;

z-[ N- (4'-Methoxyphenyl) -N-benzylaminomethyl]-

imidazoHnhydrochlorid, F. 2o6 bis 2o8°;

2- [N- (2'-Athoxyphenyl) -N-benzylaminomethyl] -

imidazolinhydrochlorid, F. 187 bis I88°;

2 - [N - (4' -Athoxyphenyl) - N -benzylaminomethyl]-

imidazolinhydrochlorid, F. 216 bis 2I8°;

2-[N-Naphthyl-(i')=N-benzylaminomethyl]-imidazo- .

linhydrochlorid, F. 2o7 bis 2o9°;

2-[N-Phenyl-N-benzylaminopropyl]-imidazolinhy-

drochlorid, F. 193 bis i95°;

2-[ß-(N-Phenyl-N-benzylamino) - äthylamino] - imid-

azolinhydrochlorid, F. 115 bis i16°.

Die für die Herstellung der obigen Verbindungen ver-

wendeten Ausgangsstoffe können, sofern sie nicht be-

kannt sind, nach an sich bekannten Verfahren herge-

stellt worden:

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von tertiären Arylaminen, dadurch gekennzeichnet, däß man Monosalze von Verbindungen der Formel Ar - NH-R-Y,

in welcher R eine Alkylenkette, Ar eine Aryl- und Y eine primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppe bedeuten, mit reaktionsfähigen Estern von Alkoholen umsetzt.