Verfahren zur Darstellung von Ketonen der Sterinreihe Zur Überführung
von sekundären Alkoholen der Sterinreihe in die entsprechenden Ketone bedient man
sich des zuerst aus der deutschen Patentschrift 535 954 bekanntgewordenen Verfahrens,
welches darin besteht, daß man die- betreffenden. Alkohole -mit..einem Aluminiumalkoholat,
z. B. tertiärem Aluminiumbutylat, in Gegenwart eines Ketons, insbesondere Acetons,
behandelt (Rec. Trav. Chim. Pays-Bas, Bd. 56 [r937], S. 137). Man hat bisher den
Standpunkt @v;ertreten, daß diese Umsetzung nur mit einem großen UberSChuß des zur
Oxydation verwendeten Ketons ermöglicht werden kann. Adkins und Franklin (Journ.
of the Amer. Chem. Soc., fBd. 63 [194z], S. 2381) haben auf Grund von theoretischen
Erwägungen die Umsetzung genauer untersucht und versucht, mit äquimolekularen Mengen
der. Umsetzungsteilnehmer zum Ziele zu kommen, wobei es ihnen in einem Falle gelang,
eine solche Oxydation durchzuführen; nämlich bei.Diphenylcarbinol vermittels Benzil
.bzw. Benzochanon. .Die .Autoren kommen .aber -dann.;a#iich zü dfiepu@..S_cbluß,
_däß maue kn der Sterinreihe einen großen UberSChuß von Ketonen verwenden muß und
geben z. B. für 7,5 g Cholesterin die Verwendung von ioo ccm Methyläthylketon an.
Somit erhellt aus dem Schrifttum, daß diese Umsetzung in der Sterinreihe bisher
nur dadurch ermöglicht werden kann, daß man das Keton in außerordentlich großem
Überschuß verwendet.Process for the preparation of ketones of the sterol series For transfer
secondary alcohols of the sterol series into the corresponding ketones are served
the process first known from German patent specification 535 954,
which consists in the fact that one is concerned. Alcohols -with an aluminum alcoholate,
z. B. tertiary aluminum butoxide, in the presence of a ketone, especially acetone,
treated (Rec. Trav. Chim. Pays-Bas, vol. 56 [r937], p. 137). So far one has
Standpunkt @v; argue that this implementation can only be achieved with a large excess of the
Oxidation used ketones can be made possible. Adkins and Franklin (Journ.
of the Amer. Chem. Soc., Vol. 63 [194z], p. 2381) have based on theoretical
Considerations the implementation examined more closely and tried with equimolecular amounts
the. Implementation participants to achieve their goals, whereby in one case they succeeded
to carry out such an oxidation; namely in the case of diphenylcarbinol by means of benzil
.respectively. Benzochanone. .The .authors come .but then.; A # iich zü dfiepu @ .. S_cbluß,
_that the sterol series must and must use a large excess of ketones
give z. B. for 7.5 g of cholesterol the use of 100 cc of methyl ethyl ketone.
Thus it is evident from the literature that this implementation in the sterol series so far
can only be made possible by the fact that the ketone is extremely large
Used excess.
Es wurde mm gefunden, daß diese Ansicht nicht zu Recht besteht. Es
konnte festgestellt werden, daß das Gelingen der Reaktion nicht auf die Verwendung
eines
Überschusses des Ketons angewiesen ist, sondern mit äquimolekularen
Mengen des Ketons, bezogen auf den eingesetzten Sterinalkohol, mit gutem Erfolg
durchführbar ist, wobei man in Gegenwart eines Überschusses eines indifferenten
Lösungsmittels arbeitet, dessen jeweiliger Siedepunkt für die Dauer und Durchführung
der Umsetzung von Bedeutung ist. Benutzt man z. B. Toluol als Verdünnungsmittel,
so gelingt es unschwer,.die Sterinalkohole mit äquimolekularen Mengen Keton und
tertiärem Aluminiumbutylat in die zugehörigen Sterinketone überzuführen.It has been found that this view is incorrect. It
it was found that the success of the reaction does not depend on the use
one
Excess of the ketone is dependent, but with equimolecular
Quantities of the ketone, based on the sterile alcohol used, with good results
is feasible, being in the presence of an excess of an indifferent
Solvent works, its respective boiling point for the duration and implementation
implementation is important. If you use z. B. toluene as a diluent,
so it is easy to manage .the sterol alcohols with equimolecular amounts of ketone and
to convert tertiary aluminum butylate into the associated sterol ketones.
Diese neue Erkenntnis schafft einerseits die Möglichkeit, mit geringeren
Mengen an Keton als Oxydationsmittel als bei dem bekannten Verfahren auszukommen.
Auch werden durch die Verwendung von nur äquimolekularen Mengen Keton und der erforderlichen
Menge Metallalkoholat die Sterinverbindungen mehr geschont und das Umsetzungsgemisch
in leichter aufarbeitbarem Zustand gehalten, da zu unerwünschten Folgen Anlaß gebende
Nebenerscheinungen, wie Selbstkondensation des Wasserstoffakzeptors, so gut wie
ausgeschlossen sind. Beispiel i 3,86 g Cholesterin (1/10o Mol) werden in 94 ccm
trok, kenem Toluol mit 3,86 g tertiärem Aluminiumbutylat und 0,98 g Cyclohexanon
(1/10o Mol) 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Umsetzungslösung wird darauf mit
schwefelsäurehaltigem Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abfiltrieren
vom Natriumsulfat wird die Lösung im Vakuum eingedampft und der Rückstand in 6 ccm
Eisessig und i6o ccm Methanol mit i,7 g Girard-Reagenz T eine Nacht stehengelassen.
Danach engt man die Lösung auf etwa 2o ccm ein, gießt in sodaalkalisches Wasser
und äthert aus. Die Ätherlösung enthält die nichtketonischen Anteile (75 mg). Die
alkalisch-wäßrige Lösung enthält das Cholestenon, das nach Ansäuern mit Schwefelsäure
ausfällt. Man nimmt es in Äther auf und löst nach Verdampfen des Lösungsmittels
den bereits kristallisierten Rückstand, der 3,547 g (° 92°/o der Theorie) beträgt,
aus Äther, Methanol oder Acetonmethanol um. Schmelzpunkt des Cholestenons 8i°. Beispiel
e _ 3,86 g Cholesterin (1/10o Mol), o,9 g tertiäres Aluminiumbutylat, Zoo ccm Toluol
(trocken), o,98 g Cyclohexanon (1/10o Mol) werden 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt
und die Umsetzungslösung, wie im Beispiel i beschrieben, aufgearbeitet. Nichtketonische
Anteile 6o mg. Ketonanteile: 3,68 g (gut kristallisiert). Die 3,68 g werden aus
Acetonmethanol umgelöst und so das Cholestenon vom Schmelzpunkt 8i° erhalten.On the one hand, this new finding creates the possibility of using smaller amounts of ketone as an oxidizing agent than in the known process. Also, by using only equimolecular amounts of ketone and the required amount of metal alcoholate, the sterol compounds are more spared and the reaction mixture is kept in a more easily workable state, since side effects giving rise to undesirable consequences, such as self-condensation of the hydrogen acceptor, are as good as excluded. EXAMPLE I 3.86 g of cholesterol (1/10 mol) are refluxed for 2 hours in 94 cc of dry, kenemic toluene with 3.86 g of tertiary aluminum butoxide and 0.98 g of cyclohexanone (1/10 mol). The reaction solution is then washed with water containing sulfuric acid and dried over sodium sulfate. After the sodium sulfate has been filtered off, the solution is evaporated in vacuo and the residue is left to stand in 6 cc of glacial acetic acid and 160 cc of methanol with 1.7 g of Girard reagent T for one night. The solution is then concentrated to about 20 cc, poured into soda-alkaline water and etherified. The ether solution contains the non-ketonic components (75 mg). The alkaline-aqueous solution contains the cholestenone, which precipitates after acidification with sulfuric acid. It is taken up in ether and, after evaporation of the solvent, the residue which has already crystallized, which is 3.547 g (92% of theory), is converted from ether, methanol or acetone-methanol. Melting point of the cholestenone 8 °. Example e _ 3.86 g of cholesterol (1/10 mol), 0.9 g of tertiary aluminum butoxide, zoo ccm of toluene (dry), 0.98 g of cyclohexanone (1/10 mol) are refluxed for 2 hours and the reaction solution, as described in example i, worked up. Non-ketonic content 6o mg. Ketone fractions: 3.68 g (well crystallized). The 3.68 g are redissolved from acetone methanol and the cholestenone with a melting point of 80 ° is obtained.
Beispiel 3 3,86 g Cholesterin (1/1.. Mol), o,9 g tertiäres Aluminiumbutylat,
Zoo ccm Toluol (trocken), o,98 g Cyclohexanon (1/10o Mol) werden 12 Minuten unter
Rückfluß erhitzt und die Reaktionslösung wird, wie im Beispiel i beschrieben, aufgearbeitet.
Trennung in Nichtketonanteile und Ketone mit Hilfe von Girard-Reagenz T ergab Nichtketonanteile:
32 mg, Ketonanteile: 3,49 g (kristallisiert). Aus dem Ketonanteil wurde durch Kristallisation
aus Acetonmethanol das Cholestenon erhalten. Beispiel ¢ 3,169 Pregnenolon
(1/10o Mol), o,g g tertiäres Aluminiumbutylat, Zoo ccm Toluol (trocken), o,98 g
Cyclohexanon (1/1o" Mol) werden 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung
wird darauf mit schwefelsäurehaltigem Wasser geschüttelt, mit Wasser gewaschen und
über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abfiltrieren vom Natriumsulfat wird die Lösung
im Vakuum eingedampft, ihr Rückstand (3,32 g) in 15 ccm trockenem Pyridin und
30 ccm Chloroform gelöst, die Lösung mit Eis-Kochsalz-Mischung gekühlt und
dazu eine ebenso gekühlte Mischung von 5 ccm Chlorsulfonsäure und 2o ccm Chloroform
zugetropft. Anschließend wird 30 Minuten auf dem Dampfbad erwärmt, dann die
Umsetzungslösung mit 25o ccm Äther und 200 ccm 2 n-Sodalösung versetzt und geschüttelt.
Dabei scheidet sich nur wenig Natriumsalz des Pregnenolonsulfonsäureesters ab. Es
wird abgetrennt und durch Ansäuern der Pregnenolonsulfonsäureester erhalten; Ausbeute
59 mg. Die Ätherlösung, die das Progesteron enthält, wird mit schwefelsäurehaltigem
Wasser geschüttelt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach
Filtrieren vom Natriumsulfat wird die Lösung eingedampft; Rückstand = 2,62 g. Durch
Kristallisation aus Äther und wäßrigem Alkohol wird das Progesteron rein erhalten,
Schmelzpunkt 118 bis i--g°, Ausbeute = 2,14 g (68 0/0 der Theorie).Example 3 3.86 g of cholesterol (1/1. Mol), 0.9 g of tertiary aluminum butoxide, zoo cc of toluene (dry), 0.98 g of cyclohexanone (1/10 mol) are refluxed for 12 minutes and the reaction solution is, as described in Example i, worked up. Separation into non-ketone fractions and ketones with the aid of Girard reagent T resulted in non-ketone fractions: 32 mg, ketone fractions: 3.49 g (crystallized). The cholestenone was obtained from the ketone fraction by crystallization from acetone methanol. Example 3.169 pregnenolone (1/10 mol), 0.2 g tertiary aluminum butoxide, zoo ccm toluene (dry), 0.98 g cyclohexanone (1/10 mol) are refluxed for 2 hours After the sodium sulfate has been filtered off, the solution is evaporated in vacuo, its residue (3.32 g) is dissolved in 15 cc of dry pyridine and 30 cc of chloroform, the solution is cooled with an ice-sodium chloride mixture and A mixture of 5 cc of chlorosulfonic acid and 20 cc of chloroform, which is also cooled , is then added dropwise. Then it is heated for 30 minutes on the steam bath, then 250 cc of ether and 200 cc of 2N soda solution are added to the reaction solution and shaken It is separated off and the pregnenolone sulfonic acid ester is obtained by acidification; yield 59 mg. The ether solution, which contains the progesterone, is treated with sulfur Shaken acidic water, washed with water and dried over sodium sulfate. After filtering the sodium sulfate, the solution is evaporated; Residue = 2.62 g. The progesterone is obtained in pure form by crystallization from ether and aqueous alcohol, melting point 118 to i - g °, yield = 2.14 g (68% of theory).