DE833192C

DE833192C - Verfahren zur Herstellung eines Calciumphosphat-Komplexsalzes der p-Aminosalicylsaeure

Info

Publication number: DE833192C
Application number: DESCH1372A
Authority: DE
Inventors: Dr Hans Priewe; Dipl-Chem Ingeborg Ru Wittkopf
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1950-03-03
Filing date: 1950-03-03
Publication date: 1952-03-06

Description

Verfahren zur Herstellung eines Calciumphosphat-Komplexsalzes der p-Aminosalicylsäure Die p-Aminosalicylsäure hat eine steigende Bedeutung für die chemotherapeutische Behandlung der Tuberkulose erlangt. Nun verursacht aber die freie Säure, in den erforderlichen großen Mengen täglich verabreicht, infolge Ubersäuerung Magenbeschwerden, während ihr neuerdings in der Therapie an ihrer Stelle meist verabreichtes Natriumsalz dem Organismus eine unerwünscht große Menge Natriumionen zuführt.
Es gelang nun mit der Darstellung eines wohldefinierten p-Aminosalicylsäure-Calciumphosphat-Komplexsalzes der Formel nicht nur die vorstehend angeführten Nachteile zu vermeiden, sondern darüber hinaus durch Zuführung von Calcium in resorbierbarer Form eine Begünstigung der Herdverkalkungen mit einer den Stoffwechsel steigernden Wirkung durch das Phosphat zu erreichen. Da die p-Aminosalicylsäure einerseits kein kristallisiertes Phosphat bildet, anderseits ihr Calciumsalz spielend wasserlöslich und sehr hygroskopisch ist sowie sich beim Lagern unter Autoxydation verfärbt, muß die Bildung eines schwer in Wasser löslichen, stabilen und völlig lagerbeständigen Calciumphosphat-Komplexsalzes als überraschend bezeichnet werden.
Das neue Doppelsalz ist nicht nur auf Grund seiner Zusammensetzung als Therapeutikum besonders verwendbar, sondern kann auch dank seiner Eigenschaften vorteilhaft als Zwischenprodukt für die Abscheidung bzw. Reinigung der p-Aminosalicylsäure dienen, da es leicht rein herstellbar und ebenso leicht in seine Komponenten wieder aufspaltbar ist.
Die Herstellung dieses Doppelsalzes erfolgt, indem in wäßriger oder wäßrig-alkoholischer Lösung Calciumphosphate mit p-Aminosalicylsäure oder ihren Calciumsalzen, zweckmäßig unter Erwärmung. bei einem PH von etwa 4,3 oder darunter umgesetzt werden, wobei je nach der Basizität der verwendeten Kalksalze gegebenenfalls freie Phosphorsäure hinzugefügt werden muß. Bei einem PH oberhalb 4,3 wird das Doppelsalz steigend mit sekundärem Calciumphosphat verunreinigt bzw. bildet sich überhaupt nicht mehr. Dagegen fällt bei einem PH von etwa 4,3 bis unter 1,0 das reine Doppelsalz aus, vorausgesetzt, daß keine störenden Anionen wie Cl', Br' oder SO4'' zugegen sind, nur ist infolge größerer Löslichkeit die Ausbeute schlechter. Es ist deswegen vorteilhaft, die Umsetzung mit iiieclrigem PH zu beginnen und gegen Ende in dem Bereich PH 3,0 bis 4,3 durchzuführen.
Besonders einfach läßt sich die Umsetzung auch in der Weise durchführen, daß I Niol p-Aminosalicylsäure mit mindestens 1 Mol Phosphorsäure, in Wasser oder wäßrigem Alkohol suspendiert bzw. gelöst zweckmäßig unter Erwärmen mit der mindestens 2 Äquivalenten Ca-Ionen entsprechenden Äfenge Calciumoxyd, -hydroxyd oder geeigneten Calciumsalzen, wie Calciumcarbonat, -acetat oder -nitrat. umgesetzt werden, wobei das PH bei 4,3 oder darunter liegen soll.
\uch andere als die Calciumsalze der Phosphorsäure bzw. der p-Aminosalicylsäure, wie z.
Alkali- oder Ammoniumsalze, können zur Umsetzung Verwendung finden, vorausgesetzt, daß mindestens die erforderliche Menge des Ca-Kations hinzugefügt und der obige p-Bereich eingehalten wird.
Beispiele I. 32,8 g = 0,13 Mol primäres Calciumphosphat werden in 200 ccm Wasser gelöst und mit einer Lösung von 30, 6 g (= 0,2 Mol) p-Aminosalicylsäure als Calciumsalz in etwa I50 ccm Wasser (hergestellt durch Neutralisation der wäßrigen Suspension der Säure mit Calciumcarbonat) unter Rühren allmählich versetzt. DAs Doppelsalz beginnt sich sofort in feinen Nadelbüscheln abzuscheiden. zur Vollendung der Umsetzung wird noch 1 Stunde bei 40 bis 500 gerührt, wobei sich das PH auf 3,6 bis 3,9 einstellt. Nach Erkalten wird abgesaugt und mit kaltem Wasser nachgewaschen. Ausbente ; 56,0 g (= 86°/o der Theorie auf p-Aminosalicylsäure berechnet). l)as so erhaltene Doppelsalz der Formel (HO)2 # PO # O # Ca # O # CO - - NH2 + 2H2O HO kristallisiert aus Wasser in feinen, farblosen prismatischen Nadeln; die kaltgesättigte wäßrige [ösung hat ein p, von 4,3 bis 4,4. Es zeigt keinen klar erkennbaren Schmelzpunkt; im Vakuum auf 60° erwärmt gibt es sein Kristallwasser nicht ab.
Es ist sehr stabil und bleitbt auch bei längerem Lagern völlig farblos.
Die p-Aminosalicylsäure kann dem Doppelsalz durch Zersetzung mittels Laugen oder Alkalicarbonaten entzogen werden, ebenso wird es durch starke Salzsäure weitigehend aufgespalten unter Bildung des schwerlöslichen p-Aminosalicylsäurechlorhydrates. Durch hochporozentige bzw. wasserfreie Alkohole oder andere Lösungsmittle. wie z.
Äther, Aceton, wird das Doppelsalz ebenfalls zerlegt.
2. 153.1 g g (= Äl Mol) feingepulverte p-Aminosalicylsäure werden unter Rühren in 1.2 1 2-molarer Phosphorsäurelösung (2,4 Mol) eingetragen und dazu allmählich 100 g (= 1 Äfol) Calciumcarbonat eingerührt, wobei das Ph auf 3,7 steigt. Anschließend wird noch 1 Stunde bei 50 bis 60° weitergerührt und nach Stehen über Nacht das entstandene Doppelsalz abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbute : 277 g (85.2% der Theorie).
3. 153.1 g (I Mol) feingepulverte p-Aminosalicylsäure werden unter Rühren in 1050 ccm 1,o3-molarer Phosphorsäurelösung (1.08 Mol) eingetragen und dazu in kleinen Portionen 236 g (1 Äl ol) Calciumnitrat kristallisiert eingerührt, wobei sich das pH auf 1.0 einstellt. Dann wird unter weiterem Rühren durch Zutropfen von 30%igen Kalilauge das pH langsam auf 2.5 gebracht und schließlich unter Erwärmen auf 6o0 unter allmählicher Abstumpfung mit I50 g Natriumacetat kristallisiert das pH auf 3,8 eingestellt. Nach abkühlen unter Rühren wird abgesaugt. mit Wasser gewaschen unter getrocknet. Ausbeute : 295 g g (91 % der Theorie).

Claims

4. 504 g (= 2 Mol) primäres Calciumphosphat werden in einer Lösung von 12-molarer #Phosphorsäure (2 Mol) in 3 1 50%igem wäßrigem Methanol aufgeschlämmt' und dazu unter Rühren 2 1 einer Lösung von 306,2 g (2 Mol) p-Aminosalicylsäure als Calciumsalz hinzugefügt. wonach das pH 2,5 heträgt. Nach zweistündigem Rühren wird unter Zugahe von 30%iger Natronlauge das PH auf 3,0 bis 3,2 und zum Schluß mittels Natriumacetat auf 3,6 bis 3,8 gebracht. Nach Absaugen, Wasschen mit Wasser tind Trocknen werden 526 g g (81% % der Theorie) des Komplexswalzes erhalten P A T E N T A N S P R Ü C H E : 1. Verfahrnen zur Elierstellung eines Caleiumphosphat-Komplexsalzes der p-Aminosalicylsäure. dadurch gekennzeichnet. daß die Calciumsalze der p-Aminosalicylsäure und Phosphorsäure oder andere lösliche Salze der beiden Sauren in Gegenwart einer genügenden Menge von Calciumkationen in Form solcher Calciumverbindungen oder -salze, die keine die Umsetzung störenden anionen we z. 1s. Cl lAr. 5 O4' enthalten, oder die beiden freien Säuren in Gegenwart winer genügenden Menge von Calciumkationen in wäßriger oder wäßirg-alkoholischer Lösung, zweckmäßig bei erhöhter Temperatur. bei einem PH von etwa 4.3 oder darunter umgesetzt werden.
2. ausführungsform des Verfahrens nach Anspruch 1. dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei einem PH vorgenommen wird. das anfangs unter 3.0 beträgt und bei Ende der lteaktion im Bereich von 3.0 bis 4.1 liegt.