DE823600B - Verfahren zur Herstellung von Diammen - Google Patents

Description

Es wurde gefunden, daß Diamine der allgemeinen Formel

NH₂ NH-R₈

I I

R₃-CH-CH-R₁

(I)

ίο wie auch deren Salze, wobei R₁ und R₂ Wasserstoff oder Methylgruppen und R₃ eine Phenylgruppe, welche eine oder zwei Hydroxylgruppen trägt, bedeuten, wertvolle therapeutische Eigenschaften aufweisen. Die neuen Verbindungen besitzen bei sehr niedriger Toxizität ausgeprägte Wirkungen auf den Blutdruck.

Es wurde ferner gefunden, daß die Verbindungen gemäß Formel (I) bzw. deren Salze . dadurch hergestellt werden können, daß im Phenylkern mit einer oder zwei Hydroxylgruppen substituierte 4-Phenyl- ao 2-imidazolidone (Formel II), welche in 1- und/oder 5-Stellung Methylgruppen tragen können, zu den entsprechenden Diaminen bzw. deren Salzen hydrolysiert werden. Die Hydrolyse ist entweder unter sauren oder alkalischen Bedingungen durchführbar, as Hat man es mit empfindlichen Verbindungen zu tun, so kann es zweckmäßig sein, die Oxygruppen vor Durchführung der Hydrolyse durch Benzylierung zu schützen und die Benzylgruppen nach beendeter Hydrolyse wieder abzuspalten.
Die Reaktion erfolgt gemäß folgendem Schema:

NH

N — R2 Hydrolyse NH₂ NH — R₂

R₃-CH CH-R₁

(Π)

R₈-CH-CH-R₁

(I)

Die Imidazolidone der Formel II können durch Umsetzen von Phenyl-a-aminoalkylketonen oder Phenyl-a-alkylaminoalkylketonen mit einem Alkalimetallcyanat und anschließende Hydrierung leicht hergestellt werden, wobei der Phenylkern des Ketons eine oder zwei Hydroxylgruppen trägt. Ein Schutz für die Herstellung der Imidazolidone wird hier nicht beansprucht.

Beispiel ι

Eine Lösung von 10,08 g ct-MethyJamino-m-oxyacetophenonhydrochJorid und 8,i g Kaliumcyanat in 200 ecm Wasser wird während 20 Minuten bei 90 bis ioo° erhitzt. Nach wenigen Minuten beginnt die Kristallisation des Imidazolons. Durch Abkühlen und Ansäuern mit 10 ecm 5 n-Salzsäure erhält man rohes i-Methyl-4-(3-oxyphenyl)-2-imidazolon vom Schmelzpunkt 250 bis 253⁰. Die Verbindung wird aus Äthanol

ao umkristallisiert; Schmelzpunkt 252 bis 254⁰.

Eine Mischung von 12,6 g des erhaltenen Imidazolons, 5 g eines 3,5°/oigen Palladiumkohlekatalysators und 70 ecm Essigsäure wird bei einem Druck von 3*/₂ Atü und einer Temperatur von ungefähr 65⁰ während 2 Stunden hydriert. Die vom Katalysator abfiltrierte Lösung wird zum Sirup konzentriert. Nach Zugabe von 40 ecm Wasser scheidet sich das i-Methyl-4-(3-oxyphenyl)-2-imidazolidon in Form von Kristallen ab; Schmelzpunkt 162 bis 164⁰. Nach dem Umkristallisieren aus dem 7,5 fachen Volumen Wasser schmilzt die Verbindung bei 163 bis 165⁰.

10,7 g i-Methyl-4-(3-oxyphenyl)-2-imidazolidon werden mit 300 ecm konzentrierter Salzsäure und 30 ecm Wasser während 5 Stunden am Rückflußkühler gekocht. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft und der entstehende Rückstand aus 75 ecm Äthanol kristallisiert. Die abgeschiedenen Kristalle von i-(3-0xyphenyl)-N²-methyläthylendiamindihydrochlorid vom Schmelzpunkt 197 bis 199⁰ können durch Lösen in dem 10 fachen Volumen Methanol unter Zugabe vom 30 fachen Volumen Äther ohne nennenswerten Verlust umkristallisiert werden, wodurch der Schmelzpunkt auf 199 bis 200° gesteigert wird.

Beispiel 2

Eine Lösung von 24,0 g 3, 4-Dioxyphenyl-a-methylaminoacetophenonhydrochlorid in 500 ecm Wasser wird mit einer Lösung von 18,0 g (2 Mol) Kaliumcyanat in 550 ecm Wasser vermischt und während I¹Z₂ Stunden am Rückflußkühler gekocht. Die Mischung wird gekühlt und mit 100 ecm η-Salzsäure neutralisiert, worauf die abgeschiedenen, farblosen Kristalle von i-Methyl-4-(3,4-dioxyphenyl)-2-imidazolon filtriert und mit 50 ecm kaltem Wasser gewaschen werden; Schmelzpunkt 269 bis 271⁰ (im Vakuum). Das Rohprodukt, welches für die nächste Stufe verwendet wird, wird durch Umkristallisieren aus dem 2oofachen Volumen Wasser und Trocknen bei iio° gereinigt. Im Vakuum schmilzt die Verbindung bei 276 bis 277⁰. Eine Zugabe von Eisenchlorid gibt eine purpurne Färbung, welche nach Erhitzen ins Grüne übergeht.

Eine Mischung von 20,6 g i-Methyl-4-(3,4-dioxyphenyl)-2-imidazolon, 20 g feuchtem 3°/₀igem Palladiumkohlekatalysator (mit Essigsäure gewaschen und vorhydriert) und 130 ecm Eisessig wird bei 3^x/₂ Atü und Zimmertemperatur während 9¹Z₂ Stunden hydriert. Die vom Katalysator abfiltrierte Lösung wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus 25 ecm Wasser kristallisiert. Dadurch werden prismenförmige Nadeln des i-Methyl-4-(3,4-dioxyphenyl)-2-imidazolidons vom Schmelzpunkt 166,5 bis 167° gewonnen. Durch Umkristallisation aus dem 3ofachen Volumen Wasser erhält man die reine Verbindung vom Schmelzpunkt 167 bis 168,5°, die mit Eisenchlorid eine grüne Färbung gibt.

Sie wird zweckmäßig nach der Benzylierung der Oxygruppe hydrolysiert, worauf die Benzylgruppe vom entstandenen Diamin wieder abgespalten wird.

Eine Mischung von 30,6 g des Imidazolidons, 56 g Benzylchlorid, 36,5 g wasserfreiem Kaliumcarbonat, 4,4 g Natriumjodid und 200 ecm 99°Z_oigem Äthanol wird in einer mit einem Rührer, Rückflußkühler und einer Röhre zum Einleiten von Kohlendioxyd versehenen Dreihalsflasche in einem auf 215 bis 220° erhitzten ölbad gerührt und unter Rückfluß behandelt. Nach 5 Stunden wird das überschüssige Benzylchlorid durch Dampfdestillation eliminiert. Der Benzyläther scheidet sich in Form eines Öls ab, welches sich in eine leicht gelbliche, kristalline Masse verfestigt. Letztere wird mit n-Natriumhydroxyd, in dem sie unlöslich ist, dann mit Wasser und Aceton gewaschen; Schmelzpunkt 125 bis 128⁰. Nach dem Umkristallisieren der Verbindung aus dem iofachen Volumen Äthanol wird l-Methyl-4"(3, 4-dibenzyloxyphenyl)-2-imidazolidon in Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 128 bis 129,5° gewonnen. Die Verbindung zeigt keine Eisenchloridreaktion.

Eine Mischung von 4 g des erhaltenen benzylierten Imidazolidons, 22 g Natriumhydroxyd (gelöst in 22 ecm Wasser) und 100 ecm Äthanol wird unter Schütteln in einer Wasserstoffatmosphäre während 48 Stunden bei 120⁰ in einem mit rostfreiem Stahl ausgeschlagenen Hochdruckautoklaven erhitzt. Dieleicht gelbliche Mischung wird mit 30 ecm Wasser verdünnt und in Stickstoffatmosphäre im Vakuum zu einem Volumen von 50 ecm eingedampft. Die Mischung wird dann viermal mit 50 ecm Äther ausgezogen und der Extrakt über Kaliumhydroxyd getrocknet, filtriert und eingedampft.

Man erhält ein gelbliches öl, das in 30 ecm n-Salzsäure gelöst wird. Die congosaure Lösung wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand in 25 ecm Methanol gelöst. Durch allmähliche Zugabe von 100 ecm Äther werden farblose Kristalle des i-(3, 4-D1-benzyloxypheny]) - N² - methyläthylendiamindihydrochlorids gewonnen, welche mit Aceton und Äther gewaschen werden; Schmelzpunkt 184 bis 185°. Eine Umkristallisation durch Lösen in dem 7fachen VoIumen Methanol und Ausfällen mit dem 5ofachen Volumen Äther beeinflußt den Schmelzpunkt nicht. Das Salz ist gut löslich in Wasser, jedoch unlöslich in organischen Lösungsmitteln. Es weist keine Eisenchloridreaktion auf.

Einer Suspension von 3 g feuchter, vorhydrierter

3%iger Palladiumkohle in too ecm Methanol werden 4,35 g i-(3, 4-Dibenzyloxyphenyl)-N²-methyläthylendiamindihydrochlorid zugesetzt. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur und unter atmosphärischem Druck hydriert, wobei 2 Mol Wasserstoff absorbiert werden. Nach Zugabe von 1,0 ecm 8 n-äthylalkoholischer Salzsäure wird der Katalysator abfiltriert und die Flüssigkeit unter Stickstoff im Vakuum verdampft. Der Mischung wird allmählich 6 ecm 8 n-alkoholische Salzsäure und 6 ecm Aceton zugesetzt, worauf die abgeschiedenen Kristalle von i-(3, 4-Dioxyphenyl)-N²-methyläthylendiamindihydrochlorid nitriert und mit Aceton gewaschen werden. Schmelzpunkt 201 bis 202⁰ (Zers.). Nach dem Umkristallisieren durch Lösen im 2ofachen Volumen kochendem Methanol und Ausfällen mit dem iofachen Volumen äthylalkoholischer Salzsäure wird die gereinigte Verbindung vom Schmelzpunkt 202 bis 203⁰ (Zers.) gewonnen.

Beispiel 3

Einer vorhydrierten Mischung von 20 g 3°/₀iger Palladiumkohle, 100 ecm Äthanol und 18,9 ecm konzentrierter Salzsäure werden 19,43 g a-Oximino-p-oxypropiophenon (hergestellt nach Härtung, Münch, Miller und Grossley, J. Am. Chem. Soc. 53, 1931, Seite 4156) zugesetzt. Es wird bei Zimmertemperatur und unter etwa 3 atü hydriert. Die vom Katalysator abfiltrierte Lösung, welche a-Amino-p-oxypropiophenon enthält, wird mit einer Lösung von 17,6 g Kaliumcyanat in 100 ecm Wasser gemischt und in einer offenen Schale auf einem Wasserbad auf ein Volumen von 100 ecm konzentriert (Dauer: 1 Stunde, Temperatur: etwa 75⁰). Das kristallisierte 5-Methyl-4-(p-oxyphenyl)-2-imidazolon wird nacheinander mit Wasser, Alkohol und Äther gewaschen. Auf diese Weise wird eine erste Ausbeute, welche im Vakuum bei 352 bis 354⁰ schmilzt, gewonnen. Durch Konzentrieren der Mutterlauge wird eine zweite Ausbeute vom Schmelzpunkt 335⁰ erhalten. Letztere wird durch Lösen in 23 ecm n-Natriumhydroxyd und Ausfällen mit Salzsäure gereinigt, Schmelzpunkt 346 bis 348⁰.

Die rohe Verbindung wird durch Lösen in 10 ecm Wasser und 5 ecm n-Natriumhydroxyd und durch Ausfällen mit 5 ecm n-Salzsäure gereinigt. Man erhält 5-Methyl-4-(p-oxyphenyl)-2-imidazolon vom Schmelzpunkt 353 bis 355°.

760 mg 5-Methyl-4-(p-oxyphenyl)-2-imidazolon werden in Gegenwart von 1 g Palladiumkohle (3°/₀ig) in 20 ecm Essigsäure hydriert. Die Aufnahme beträgt 96 ecm in 14 Stunden (1 Mol). Das rohe Reaktionsprodukt wird aus 35 ecm Wasser kristallisiert; Schmelzpunkt 203 bis 204⁰. Durch Umkristallisieren aus dem 4ofachen Volumen Wasser und Sublimieren bei 220 bis 240⁰ und 0,08 mm erhält man 5-Methyl-4-(p-oxyphenyl)-2-imidazolidon vom Schmelzpunkt 208⁰.

Eine Lösung von 125 mg des erhaltenen Imidazolidone in 5 ecm konzentrierter Salzsäure wird während 12 Stunden am Rückflußkühler gekocht, wobei sich Kristalle abscheiden. Nach dem Eindampfen zur Trockne und Aufnehmen in Aceton werden kurze Prismen von i-p-Oxyphenyl-i, 2-propandiamindihydrochlorid gewonnen, die durch Lösen in 4 ecm Methanol und ο, ι ecm Wasser unter Zugabe von 20 ecm Aceton umkristallisiert werden; Schmelzpunkt im Vakuum 282 bis 285°.

Beispiel 4

Die Hydrierung des 5-Methyl-4-p-oxyphenyl-2-imidazolons wird dadurch erleichtert, daß die Verbindung vorher durch Kochen mit Essigsäureanhydrid am Rückflußkühler acetyliert wird. Auf diese Weise erhält man ein triacetyliertes Imidazolon, das leicht zum entsprechenden Imidazolidon reduziert werden kann. Durch Hydrolysieren dieser Verbindung entsteht i-p-Oxyphenyl-i, 2-propandiamindihydrochlorid.

Eine Mischung von 5,7 g 5-Methyl-4-(p-oxyphenyl)-2-imidazolon und 114 ecm Essigsäureanhydrid wird während 55 Minuten am Rückflußkühler gekocht. Die gewonnene Lösung wird zu einem Sirup eingedampft, welcher wiederum mit Essigsäureanhydrid am Rückflußkühler gekocht und schließlich eingedampft wird. Bei Zugabe von 30 ecm Äther und gleichzeitiger Kühlung scheidet sich das rohe 1,3-Diacetyl-5-methyl-4-(p-acetoxyphenyl)-2-imidazolon in Form von Kristallen vom Schmelzpunkt 129 bis 130° ab. Nach Umkristallisierung aus 5 ecm Methanol schmilzt die Verbindung bei 132 bis 133°.

4,4 g des erhaltenen Imidazolons werden in Gegenwart eines Palladiumkohlekatalysators (3°/₀ig) in einer Parr-Bombe bei Zimmertemperatur und ungefähr 3 atü in 100 ecm Essigsäure hydriert. Das gewonnene ι, s-Diacetyl-S-methyl-^.-(p-acetoxyphenyl)-2-imidazolidon wird aus 30 ecm Äthanol kristallisiert; Schmelzpunkt 134 bis 135⁰.

Durch Erhitzen von 318 mg des 1,3-Diacetyl-5-methyl-4-(p-acetoxyphenyl)-2-imidazolidons auf einem Wasserbad mit 4 ecm Wasser, 2 ecm Äthanol und 5 ecm n-Natriumhydroxyd und durch Ansäuern der Lösung mit Salzsäure erhält man 5-Methyl-4-(p-oxy- »oo phenyl)-2-imidazolidon vom Schmelzpunkt 206 bis 208°.

Eine Mischung von 2,31 g dieses Imidazolidons und 55 ecm konzentrierter Salzsäure wird während 2 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre am Rückflußkühler gekocht; nach ¹j_i Stunde tritt Kristallisation in der heißen Lösung ein.

Nach dem Kühlen werden die glitzernden Plättchen von ι - ρ -Oxyphenyl-i, 2-propandiamindihydrochlorid abfiltriert und mit Aceton gewaschen; Schmelzpunkt im Vakuum 287 bis 290°. Die Verbindung kann durch Lösen in dem iofachen Volumen Wasser und Ausfällen mit dem 2ofachen Volumen konzentrierter Salzsäure umkristallisiert werden.

Claims (3)

1. Patentansprüche:

   I. Verfahren zur Herstellung von Diaminen der allgemeinen Formel

   NH₂ NH-R₂
   R₃-CH-CH-R₁

   worin R₁ und R₂ Wasserstoff oder Methylgruppen und R₃ eine Phenylgruppe, welche eine oder zwei

   Hydroxylgruppen trägt, bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß ^Phenyl-z-imidazolidone, welche im Phenylkern mit einer oder zwei Hydroxylgruppen substituiert sind und in i- und/oder 5-Stellung Methylgruppen tragen können, zu den entsprechenden Diaminen bzw. deren Salzen hydrolysiert werden.
2. 2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß i-Methyl-4-(3-oxyphenyl)-2-imidazolidon hydrolysiert wird.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß i-Methyl"4-(3,4-dioxyphenyl)-2-imi- dazolidon in Form seines 3,4-Dibenzylderivates hydrolysiert und anschließend debenzyliert wird.

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