DE814448C

DE814448C - Process for the preparation of fully acylated aminodiols

Info

Publication number: DE814448C
Application number: DEP1514A
Authority: DE
Inventors: Quentin Royal Bartz; Harry Means Crooks Jr
Original assignee: Parke Davis and Co LLC
Current assignee: Parke Davis and Co LLC
Priority date: 1948-03-16
Filing date: 1950-05-07
Publication date: 1951-09-24

Description

Verfahren zur Herstellung von vollständig acylierten Aminodiolen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Umwandlung von Aminodiolen der Formel worin R' eine Amino- oder Acylamidogruppe, R, Wasserstoff oder ein Acylradikal, R3 Wasserstoff oder ein niederes Alkylradikal und R4 und R., die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Halogen, niedere Alkyl- oder niedere Alkoxy-Radikale bedeuten, mit einem Acylanhydrid oder Acylhalogenid in Gegenwart einer basischen Substanz und bei im wesentlichen wasserfreien Bedingungen in die entsprechenden vollständig acylierten Aminodiole der Formel verschieden sein können, Wasserstoff, Halogen, niedere Alkyl- oder niedere Alkoxyradikale bedeuten.Process for the preparation of fully acylated aminodiols The invention relates to a process for the conversion of aminodiols of the formula wherein R 'is an amino or acylamido group, R, hydrogen or an acyl radical, R3 is hydrogen or a lower alkyl radical and R4 and R., which can be the same or different, are hydrogen, halogen, lower alkyl or lower alkoxy radicals, with an acyl anhydride or acyl halide in the presence of a basic substance and under essentially anhydrous conditions into the corresponding fully acylated aminodiols of the formula can be different, mean hydrogen, halogen, lower alkyl or lower alkoxy radicals.

Die durch die obigen Formeln dargestellten Verbindungen existieren in diastereomeren wie auch in optisch isomeren Formen. Der Begriff diastereomere Isomere, wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf die cis- oder trans-Verbindungen, d. h. auf die Stellung- det,#polafen-Gruppe n.et£,den, beiden;.asvtnmetrischen Kohlenstoffatomen zu der Ebene digse,#, Kohlenstoffatome. Um zwischen diesen beiden mü#-lichen Formen zu untersch ' ei ' Äm""wi#rd -irn folgenden auf die cis-Verbindungen als ilie'teg#uläric Form' und auf die trans-Verbindungen als die pseudo (V) -Form Bezug genommen. Solche cis-Verbindungen sind Produkte, in denen die beiden am stärksten polaren Gruppen von den Gruppen an den asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf der gleichen Seite der Ebene der beiden Kohlenstoffatome liegen. Dagegen s ' ind die trans- oder pseudo-Verbindungen solche, in denen die zwei am stärksten polaren Gruppen auf entgegengesetzten Seiten der Ebene der beiden Kohlenstoffatome liegen.The compounds represented by the above formulas exist in diastereomeric as well as optically isomeric forms. The term diastereomeric isomers, as used here, refers to the cis or trans compounds, d. H. on the position- det, # polafen group n.et £, the, two; .asvtnmetrical carbon atoms to the plane digse, #, carbon atoms. To distinguish between these two forms # -lichen mü to untersch 'ei' Um ""# wi rd -irn following the cis-compounds as ilie'teg # uläric form 'and the trans-compounds as the pseudo (V) -form Referenced. Such cis compounds are products in which the two most polar groups of the groups on the asymmetric carbon atoms are on the same side of the plane of the two carbon atoms. In contrast, s' ind the trans- or pseudo-compounds are those in which the two polar most groups are on opposite sides of the plane of the two carbon atoms.

Beide, die reguläre und pseudo-Form, existieren als Racemate von optisch aktiviz-uj#gmeren, welche in die rechts, d, und links, l,k#otationsiso-m--ere-ii a'üfgespalten werden können.Both the regular and pseudo forms exist as racemates of optically active elements, which can be split into the right, d, and left, l, cotationsiso-m - ere-ii a'üfs.

Infolge der Schwierigkeit der Darstellung dieser Strukturunterschiede in graphischen Formeln werden die üblichen Strukturformeln verwendet, und es wird die folgende Festsetzung getroffen, um ihre diastereomere und optische Konfiguration zu kennzeichnen. In den Fällen, in denen die Formel diejenige einer bestimmten Verbindung ist und keine Kennzeichnung ihrer isomeren Form angegeben ist, ist das Produkt das vollständige, tinaufgelöste Gemisch der vier Formen. Wenn eine Kennzeichnung angegeben ist, ist das#Produkt das gekennzeichnete spezielle Isomere -oder Gemisch. Andererseits stellt die Formel, wenn sie allgemein ist, d. h. mehr als eine spezielle Verbindung umfaßt, nicht nur das vollständige Gemisch der vier Formen, sondÜrt auch #li# einz#In#n I,so=r6n und.#Gernische vonAwei dieser einzelnen Isomeren dar. Also z. B. '#üriiYäßt eine allgemeine Formel, wie sie oben erscheint, sieben- Dinge: d ' as vollständige Gemisch der v#ier Formen, die racernischen regulären und pseudo-Gemische und die vier einzelnen Isomeren. Die racemischen Gemische sind das dl-reguläre Gemisch und das dl-pseudo-Gemisch, während die vier einzelnen Isomeren die d-reguläre, die 1-reguläre, die d-pseudo- und die 1-pseudo-Formen sind.Because of the difficulty of representing these structural differences in graphic formulas, the usual structural formulas are used and the following assessment is made to characterize their diastereomeric and optical configurations. In those cases where the formula is that of a particular compound and no designation of its isomeric form is given, the product is the complete, tin-dissolved mixture of the four forms. If a label is given, the # product is the labeled special isomer or mixture. On the other hand, if the formula is general, i. H. comprises more than one special compound, not only the complete mixture of the four forms, but also # li # single # In # n I, so = r6n and. # mixtures of each of these individual isomers. B. '# üriiYäßt a general formula as it appears above, seven things: d' as complete mixture of v # ier forms racer American regular and pseudo-mixtures and the four individual isomers. The racemic mixtures are the dl-regular mixture and the dl-pseudo-mixture, while the four individual isomers are the d-regular, the 1-regular, the d-pseudo and the 1-pseudo forms.

Die Anwendung dieser Festsetzung auf bestimmte Verbindungen, wie auf das Triacetat von 1-V-i-Phellyi-2-aminopropan- 1, 3-diol, kann wie folgt erläutert werden. Wenn die Formel ,angegeben ist, so stellt diese das vollständige Gemisch der vier Formen, des d-regulären, des 1-regulären, des d-pseudo- und des 1-pseudo-Isomeren dar. Wenn jedoch eine Kennzeichnung, wie 1-y-, unter oder neben der Formel erscheint, so ist das Produkt das spezielle Isomere, in diesem Falle das links rotationsoptische Isornere der pseudo-Form.The application of this stipulation to certain compounds, such as the triacetate of 1-Vi-Phellyi-2-aminopropan- 1, 3-diol, can be explained as follows. If the formula , is indicated, this represents the complete mixture of the four forms, the d-regular, the 1-regular, the d-pseudo and the 1-pseudo-isomer. However, if a designation such as 1-y-, under or appears next to the formula, the product is the special isomer, in this case the left rotational optical isomer of the pseudo form.

Unter Verwendung der obigen Festsetzung kann das vorliegende Verfahren zur Herstellung der neuen vollständig acylierten Amitiodiole schematisch wie folgt dargestellt werden OH R' Acylhaloggenid oder 0 - Acyl N H - Acyl R 1><---\ i Acylanhydrid in Gegen- 1 /-C-CH-CH,OR C - CH - CH,0 - Acyl, X# wart einer b2-,ischen RG R, Substanz R, worin R', R2' R3' R4 und R, die gleiche Bedeutung, wie oben haben. Im allgemeinen wird diese Reaktion du'rch Erhitzen des Reaktionsgemisches auf etwa 6o bis 130' in einer halben Stunde bis zu mehreren Stunden durchgeführt. Als basische Stoffe können anorganische Basen oder tertiäre organische Basen verwendet werden. Die bevorzugten basischen Stoffe sind tertiäre organische Basrn, wie Pyridin, Chinolin, Dimethylanilin, Triäthyiamin, N-Äthylpiperidin u. dgl.Using the above statement, the present process for preparing the novel fully acylated amitiodiols can be schematically illustrated as follows OH R 'acyl halide or O - acyl N H - acyl R 1><--- \ i acyl anhydride in counter- 1 / -C-CH-CH, OR C - CH - CH, 0 - acyl, X # was a b2-, ischen RG R, substance R, wherein R ', R2' R3 'R4 and R, have the same meaning as above. In general, this reaction is carried out by heating the reaction mixture to about 60 to 130 minutes in half an hour to several hours. Inorganic bases or tertiary organic bases can be used as basic substances. The preferred basic substances are tertiary organic bases such as pyridine, quinoline, dimethylaniline, triethyiamine, N-ethylpiperidine and the like.

Die gemäß,dern Verfahren dei Erfindung hergestellten Produkte werden als Zwischenprodukte für die Herstellung von chemischen Verbindungen mit antibiotischer Wirkung verwendet. Zum Beispiel kann das Produkt nach Beispiel 2, das Triacetat von dl-V-i-Phenyl-2-aminopropan-1, 3-dio-I in das 1-V-i-p-Nitrophenyl-2-dichloracetamidopropan-i, 3-diol (Chloramphenicol) umgewandelt werden durch Nitrierung, Entfermung der Acetylgruppen durch Hydrolyse, Aufspaltung des dl-ip-i-p--Nitrophenyl-2-aminopropan-1, 3-.diOls in seine optisehen Isoineren über ein Salz mit einer optisch aktiven organischen Säure und durch Chloracetylierung des 1-V-Isomeren des freien Aminodiols. Chloramphenicol ist ein Antibiotikum, das von besonderem Wert bei der Behandlung von Typhus, typhoidem Fieber, Infektionen der Harnwege'und. anderen Krankheiten ist.The products made according to the method of the invention are made as intermediates for the production of chemical compounds with antibiotic Effect used. For example, the product according to Example 2, the triacetate from dl-V-i-phenyl-2-aminopropane-1, 3-dio-I into the 1-V-i-p-nitrophenyl-2-dichloroacetamidopropane-i, 3-diol (chloramphenicol) can be converted by nitration, removal of the acetyl groups by hydrolysis, splitting of the dl-ip-i-p - nitrophenyl-2-aminopropane-1,3-diol in its optisehen isoineren via a salt with an optically active organic Acid and by chloroacetylation of the 1-V isomer of the free aminodiol. Chloramphenicol is an antibiotic that is of particular value in the treatment of typhoid, typhoid Fever, urinary tract infections' and. other diseases is.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert.The invention is illustrated by the following examples.

Beispiel 1 5oo mg dl-reg.-i-Phenyl-2-dichloracetamidopropan-1, 3-diol werden zu einer Lösung aus i ccm Pyridin und i ccm Essigsäureanhydrid zugegeben, und - das resultierende Reaktionsgemisch wird 1/2 Stuilde auf ioo' erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, der Rückstand in 'Methanol aufgenommen und aus diesem umkristallisiert. Die Umkristallisation aus Methatiol ergibt das reine Diacetat von dl-reg.-i-Plienvl-2-dicliloräceiamidop#ropän-1, 3.-didl (F. 94') mit d#r Formel Bei Spiel 2 2g dl-#y-i-Phen#'1-2-acetamido-3-acetoxypropan--i-ol werden zu einem Gemisch aus 4cem Essigsätireanhydrid und 4ccm trockenem Pyridin zugegeben, und das resultierende Gemisch wird etwa '/2 StUnde auf ioo' erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eitigedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert unter Gewinnung-des Triacetats von dl-ip-i-Phenyl-2-arninopropaii-1, 3-diol, das bei 79' schmilzt. Seine Formel ist 13 ei s p i e 13 io g di-reg.-i-Plienyl-2-aniinopropan-I, 3-di01 werden mit einem Gemisch aus 2o ccm Pyridin und 2o ccm Essigsäureanhydrid 1/2 Stunde auf ioo' erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum unter Gewinnung von dem gewünschten Triacetat von dl-reg.-i-Pheiiyl-2-aMinopropan-1, 3-diol zur Trockene eitigedampft. Das gleiche Produkt kann auch erhalten werden, indem man zuerst das dl-reg.-i-Phenyl-2-aMinoprol)an-1, 3-diol an der Amino-und endständigen Hydroxylgruppe mit Essigsäureanhydrid diacetyliert und dann anschließend die Acetyllerung der restlichen Hydroxylgruppe des so erhaltenen dl-reg.-i-Plienyl-2-acetamido-3-acetoxypropan-i-ols mit Essigsäureanhydrid und Pyridin durchführt.Example 1 5oo mg dl-Reg.-i-phenyl-2-dichloracetamidopropan-1, 3-diol was added to a solution of i cc pyridine and i cc of acetic anhydride, and - the resulting reaction mixture is heated to ioo 1/2 Stuilde ' . The reaction mixture is evaporated to dryness under reduced pressure, the residue is taken up in methanol and recrystallized therefrom. Recrystallization from Methatiol gives the pure diacetate of dl-reg.-i-Plienvl-2-dicliloräceiamidop # ropän-1, 3.-didl (F. 94 ') with the formula At game 2 2g dl- # yi-phen # '1-2-acetamido-3-acetoxypropan-i-ol are added to a mixture of 4cem acetic anhydride and 4ccm dry pyridine, and the resulting mixture is about 1/2 hour on ioo 'heated. The reaction mixture is evaporated in vacuo and the residue is recrystallized from methanol to give the triacetate of dl-ip-i-phenyl-2-arninopropai-1,3-diol, which melts at 79 '. Its formula is 13 ei s p e io 13 g di-Reg.-i-Plienyl-2-aniinopropan-I, 3-DI01 are heated with a mixture of 2o cc of pyridine and acetic anhydride 2o cc 1/2 hour on ioo '. The reaction mixture is evaporated to dryness in vacuo to give the desired triacetate of dl-reg.-i-phenyl-2-aminopropane-1,3-diol. The same product can also be obtained by first diacetylating the dl-reg.-i-phenyl-2-a-minoprol) an-1,3-diol on the amino and terminal hydroxyl groups with acetic anhydride and then acetylating the remaining hydroxyl group of the resulting dl-reg.-i-plienyl-2-acetamido-3-acetoxypropan-i-ol with acetic anhydride and pyridine.

Bei sp iel 4 5g dl-#,-i-o-iNlethylphenyl-2-acetarnidopropan-i, 3-diol oder dl-y)-i-o-Methylphenyl-2-acetamido-3-acetoxypropan-i-ol werden zu einem Gemisch aus ioccm Essigsäureanhydrid und ioccm Pyridin zugegeben, und das resultierende Gemisch wird '/2 Stunde auf iooo erhitzt. Das Reaktionsgetnisch wird im Vakuum zur Trockene eingedampft und das zurückbleibende Triacetat von dl- .#,- i -o-.Nlethvi- Ohenyl-2-amihbpiopan#i,- -3-diol -aiig Methanol um- kristallisiert. Die Formel dieses Produktes ist Beispiel 5 5 g dl-q#-i-rn-.\lethoxyphenyl-2-acetarnid0-3-acetoxypropan-i-ol werden zu einem Gemisch aus ioccm Essigsäureanhydrid und ioccm Pyridin zugegeben. Das resultierende Gemisch wird '/2 Stunde auf ioo' erhitzt und dann im Vakuum zur Trockene eingeengt. Das zurückbleibende Triacetat von dl-V-i-m-Methoxyphenyl-2-aminopropan-i, 3-diol wird durch Umkristallisation aus Äthanol gereinigt. Seine Formel ist Beispiel 6 8gdl-reg.-i-[3',4'-Dimethylphenyl]-2-aminopropan-I, 3-diol werden '/2 Stunde mit einem Gemisch aus 16 ccm Essigsäureanhydrid und 16 cem Pyridin auf ioo' erhitzt und das Gemisch im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand, der aus dem gewünschten Triacetat von- dl-reg.-i-[3',4'-Dimethylphenvl]-2-aminopropan-i, 3-diol der Formel besteht, wird gesammelt, und durch Umkristallisation aus Äthanol gereinigt.At game 4 5g dl - #, - io-iNlethylphenyl-2-acetarnidopropan-i, 3-diol or dl-y) -io-methylphenyl-2-acetamido-3-acetoxypropan-i-ol become a mixture of ioccm Acetic anhydride and 100% pyridine are added and the resulting mixture is heated to 100% for 1/2 hour. The reaction table is evaporated to dryness in vacuo and the remaining triacetate of dl-. #, - i -o-.Nlethvi- Ohenyl-2-amihbpiopan # i, - -3-diol -aiig methanol um- crystallized. The formula of this product is Example 5 5 g of dl-q # -i-rn -. \ Lethoxyphenyl-2-acetarnido-3-acetoxypropan-i-ol are added to a mixture of 100% acetic anhydride and 100% pyridine. The resulting mixture is heated to 100 'for 1/2 hour and then concentrated to dryness in vacuo. The remaining triacetate of dl-Vim-methoxyphenyl-2-aminopropane-i, 3-diol is purified by recrystallization from ethanol. Its formula is Example 6 8gdl-reg.-i- [3 ', 4'-dimethylphenyl] -2-aminopropane-1,3-diol are heated to 100' / 2 hours with a mixture of 16 cc acetic anhydride and 16 cc pyridine and that Mixture evaporated to dryness in vacuo. The residue obtained from the desired triacetate of -dl-reg.-i- [3 ', 4'-Dimethylphenvl] -2-aminopropane-i, 3-diol of the formula is collected and purified by recrystallization from ethanol.

Beispiel 7 8 g dl-ii,-i-Acetoxy-2-acetamid0-3-phetiylbutan-3-ol werden i Stunde mit einem Gemisch aus 16 cem Essigsäureanhydrid und 16ccm Pyridin auf iool erhitzt und dann das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand, der aus dem Triacetat von dl-y-2-Amino-3-phenylbutan-1,3-diol besteht, wird durch Umkristallisation aus Äthanol gereinigt Die Formel für dieses Produkt ist Beispiel 8 i o g i - o - Chlorphenyl - 2 - aminopropan - 1, 3 - diol werden mit einem Gemisch aus 30 ccm Pyridin und 30 ccm Essigsäureanhydrid etwa 1/2 Stunde auf i oo' erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit Wasser gewaschen. Das so erhaltene wasserunlösliche Produkt ist das Triacetat von i-o-Chlorphenyl-2-aminopropan-i" 3-diol. Diese Verbindung, weiche die Formel besitzt, kann durch Umkristallisation aus Äthanol gereinigt werden.Example 7 8 g of dl-ii, -i-acetoxy-2-acetamid0-3-phetiylbutan-3-ol are heated to iool with a mixture of 16 cem acetic anhydride and 16 cc pyridine for 1 hour and then the reaction mixture is evaporated to dryness in vacuo. The residue, which consists of the triacetate of dl-y-2-amino-3-phenylbutane-1,3-diol, is purified by recrystallization from ethanol. The formula for this product is Example 8 g io io - chlorophenyl - 2 - aminopropane - 1, 3 - diol are heated with a mixture of 30 cc pyridine and 30 cc of acetic anhydride for about 1/2 hour to i oo '. The reaction mixture is evaporated to dryness in vacuo and the residue is washed with water. The water-insoluble product thus obtained is the triacetate of io-chlorophenyl-2-aminopropane-i "3-diol. This compound has the formula can be purified by recrystallization from ethanol.

Die als Ausgangsstoffe für das Verfahren nach der Erfindung verwendeten Aminodiole und ihre teilweise acylierten Derivate können in einer Reihe von verschiedenen Wegen hergestellt werden. Eine Methode zur Gewinnung det, freien Aminodiole besteht im Kondensieren einer Carbonylverbindung der Formel in der R., R4 und R., die gleiche Bedeutung haben, wie oben angegeben ist, mit ß-Nitroäthanol in Gegenwart eines alkalischen Kondensationskatalysators und im Reduzieren der Nitrogruppe der so erhaltenen i-Phenyl-2-nitroalkan-i, 3-diole in eine Aminogruppe. Das i-Phenyl-2-aminoalkan-1, 3-diol kann, falls gewünscht, vor Verwendung beim Verfahren nach der Erfindung durch fraktionierte Kristallisation in die reguläre und pseudo diastereomeren Formen zerlegt werden. Auch können die einzeln diastereomeren Formen des Aminodiols durch fraktionierte Kristallisation eines Salzes des Aminodiols mit einer optisch aktiven Säure in die links und rechts optischen Isomeren aufgespalten werden.The aminodiols used as starting materials for the process of the invention and their partially acylated derivatives can be prepared in a number of different ways. One method of obtaining the free aminodiols is by condensing a carbonyl compound of the formula in which R., R4 and R. have the same meaning as stated above, with ß-nitroethanol in the presence of an alkaline condensation catalyst and in reducing the nitro group of the i-phenyl-2-nitroalkan-i, 3-diols into an amino group. The i-phenyl-2-aminoalkan-1,3-diol can, if desired, be broken down into the regular and pseudo-diastereomeric forms by fractional crystallization before use in the process according to the invention. The individual diastereomeric forms of the aminodiol can also be split into the left and right optical isomers by fractional crystallization of a salt of the aminodiol with an optically active acid.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten teilweise acylierten Aminodioderivate können aus den freien Arninodiolen durch teilweise Acylierung hergestellt werden. Die i-Phenyl-2-acylamido-3-acyloxyalkani-ole werden durch Erhitzen der freien Aminodiole für eine kurze Zeit mit einem Überschuß des entsprechenden Acylanhydrids oder Acylhalogenids unter im wes#nflichen wasserfreien Bedingungen hergestellt. Die i-Phenyl-2-acylamidoalkan-I, 3-diole können durch Erhitzen der freien Aminodiole mit einem Ester hergestellt werden. Diese Produkte können auch durch Einwirkung eines Acylhalogenids oder Acylanhydrids auf das freie Aminodiol in Gegenwart von Wasser gewonnen werden.The partially acylated amino dioderivatives used as starting materials can be prepared from the free amino diols by partial acylation. The i-phenyl-2-acylamido-3-acyloxyalkani-ols are obtained by heating the free aminodiols for a short time with an excess of the appropriate acyl anhydride or acyl halide produced under essentially anhydrous conditions. The i-phenyl-2-acylamidoalkane-I, 3-diols can be made by heating the free aminodiols with an ester will. These products can also be produced by the action of an acyl halide or acyl anhydride to be obtained on the free aminodiol in the presence of water.

Claims

PATENT CLAIMS: i.

Process for the preparation of completely acylated aminodiols, characterized in that aminodiols of the formula wherein R 'is an amino or acylamido group, R, hydrogen or an acyl radical, R

3 is hydrogen or a lower alkyl radical and R, and R, which can be the same or different, denote hydrogen, halogen, lower alkyl or lower alkoxy radicals, preferably in one of the two diastereomeric forms with an acyl anhydride or acyl halide in the presence of a basic one Substance under essentially anhydrous conditions to give completely acylated aminodiols of the formula implemented. : 2. Process according to Claim i, characterized in that a tertiary amine is used as the basic substance. 3. The method according to claim i and -, characterized in that the 'reaction at about 6o to 130' is carried out using acetic anhydride as acyl anhydride.