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Verfahren zur Herstellung von Pyrimidinabkömmlingen Gegenstand der
Erfindung ist die Herstellung der bis jetzt noch nicht bekannten Pyrimidinabkömmlinge
der Formel
(X entspricht formelmäßig dem einwertigen Rest seiner Säure und, R einem niedrigen
aliphatischen Kohlenwasserstoffrest). Eine dieser Verbindungen (R gleich Methyl)bildet
einen Bestandteil des Vitamins B1, den man aus diesem Vitamin leicht abspalten und
aus dem man das Vitamin auch ebenso leicht aufbauen kann. Letztere Reaktion ist
auch vielen Lebewesen auf physiologischem Wege möglich. Die neuen Verbindungen können
deshalb vielen, insbesondere niedrigen Lebewesen .als wichtige, für das Wachstum
notwendige Wirkstoffe dienen.
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Die Erfindung geht aus von verätherten Formyloxypropionsäure-Abkömmlingen
der ' Formel:
(R' und R" stellen Alkyl- oder Araikylreste, M ein Alkalimetall dar).
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i
Diese Verbindungen werden mit Amidinen niedriger
aliphatischer Ca@bonsäuren zu 2-Alkyl-5-oxyinetliyl-6-oxypyrimidinen kondensiert,
deren 5-Oxymethylgruppe durch Alkyl oder Aralkyl verätliert ist. Die 6-Oxygruppe
dieser Verbindungen wird sodann nach an sich üblichen Verfahren in die Aminogruppe
übergeführt. Man kann z. B. die OH-Gruppe durch Behandlung mit einer Phosphor-Chlor=Verbindung
in Cl überfüll= ren und dieses durch Erhitzen mit Ammoniak in -N Hz umwandeln. Der
so erhaltene Pyrimidinäther der Formel
(R' bedeutet Alkyl oder Aralkyl; R äst ein niedriger Alkylrest) wird schließlich
mit starken Säuren behandelt. Vorzugsweise werden Halogenwasserstoffsäuren verwendet,
die zu den entsprechenden Halogenmethylverbindungen führen. Es lassen sich jedoch
in gleicher Weise Ester von Sauerstoffsäuren, wie Schwefelsäure, Salpetersäure,
Phosphorsäure, Essigsäure, :Milchsäure, Benzoesäure, Benzol-, p-Toluyl-oder ß-Naphthalinsulfonsäure,
herstellen. Diese Ester können ferner aus den bisweilen leichter zugänglichen Halogeniden
durch Umsetzung mit den entsprechenden Silbersalzen erhalten werden.
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Man erhält so die eingangs formelmäßig dargestellten Verbindungen,
deren wertvolle Eigenschaften gleichfalls oben beschrieben sind.
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Beispiel i Darstellung von 2-Methyl-5-broinmethyl-6-aminopyriinidin.
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Hierbei bedient inan sich, ausgehend vom ß-Äthoxypropionsäureätliylester,
- folgender Zwischenstufen: i. Natriumforniyl-ß-äthoxvpropionsäureäthylester, 2.
2-'llethyl - 5 - äthoxymetliy l-6-oxypyrimidin, 3. 2-Methyl-5-äthoxvinethyl-6-clilorpyrimidin,
4. 2 - Methvl - 5-äthoxymethyl-6-aminopyrimi-din.
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Stufe i. Man läßt eine Mischung von 73 g ß-Äthoxypropionsäureäthylester
und 40 g Ameisensäureäthylester langsam auf 12 g Natriumdraht, der mit wasserfreiem
Äther bedeckt ist, tropfen. Es entwickelt sich Wasserstoff, und aus dem Äther fällt
ein gelbes Salz aus. Nenn die Reaktion langsam, ohne Kochen des Äthers vor sich
gellt, genügt die angegebene Natriuminenge. Geht die Reaktion jedoch heftig vor
sich, können größere Mengen Natrium bis zu insgesamt zwei Äquivalenten erforderlich
sein. Die besten Ergebnisse erhält man, wenn die Zeit für die Zugabe der Estermischung
etwa 8 Stunden beträgt. Das auf diese «'eise gebildete Natriumformylderivat wird
ohne weitere Isolierung bei der nachfolgenden Reaktion eingesetzt. Es muß gegen
Feuchtigkeit geschützt und bald verwendet werden, da es nicht sehr beständig ist.
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Stufe z. Zu der nach Stufe i erhaltenen ätherischen Suspension des
Natriumformylß-äthoxypropioiisäureäthylesters werden 45 g Acetamidinhydrochlorid,
ioo ccm absoluter Alkohol und eine Lösung von 12 g Natrium in Zoo ccin absolutem
Alkohol gegeben. Der Äther wird abdestilliert und die Mischung etwa 16 Stunden
lang unter Rückfluß gekocht. Dann wird der Kolbeninhalt abgekühlt, mit ioo/oiger
Essigsäure neutralisiert und auf einem Dampfbad eingedampft. Der Rückstand wird
finit einer kleinen Menge Wasser aufgenommen und wiederholt mit Chloroform extrahiert.
Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit Natriumsulfat getrocknet, worauf das
Chloroform durch Abdampfen entfernt wird. Die zurückbleibende braune harzige Substanz
wird mit Dioxan behandelt, wobei ein Teil in Lösung geht und eine beträchtliche
Menge des Harzes fest wird. Die feste Masse wird getrocknet und im Hochvakuum bei
i..o° sublimiert. Das Sublimat wird in einem Soxliletapparat wiederholt mit wasserfreiem
Äther extrahiert. Der Rückstand wird getrocknet und nochmals im Hochvakuum sublimiert,
wodurch man fast vollkommen reines 2 -Methyl - 5 - ätlloxvmethyl -6-oxypyrimidin
vom Schmelzpunkt 175 bis i76° erhält.
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Man kann das Verfahren der Stufe 2 vorzugsweise auch in folgender
Weise abändern: Zu der in Stufe i erhaltenen Reaktionsmischung gibt man vorsichtig
.ioo bis Zoo g gestoßenes Eis und so viel Wasser, daß die Substanz gerade in Lösung
geht. Der sich abscheidende Äther wird entfernt. Dann fügt man 45 g Acetainidinhydroclilorid
und anschließend log NaOH in Form 3oo/oiger Natronlauge zu. Man läßt das Reaktionsgemisch
3 bis 4 Tage stehen, neutralisiert dann mit starker Salzsäure und schüttelt mehrmals
mit Chloroform aus. Die Chloroforrnlösung wird zur Trockne eingedampft und das rohe
2-Methyl-S-äthoxymethvl-6-oxvpyrimidin bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Zum
Zwecke der Reinigung kann es aus @3mylätlier umkristallisiert werden.
Stufe
3. i g 2-Methyl-5-äthoxymethyl-6-oxypyrimi-din wird mit 8 ccm Phosphoroxychlorid
3 Stunden lang auf 78° erhitzt, worauf das Phosphoroxychlorid im Vakuum abdestilliert
wird. Man gießt den Rückstand auf Eis, neutralisiert die überschüssige Säure durch
Zugabe von Natriumbicarbonat oder Ammoniak und extrahiert die Mischung mehrmals
mit Chloroform. Die vereinigten Chloroformextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet.
Man destilliert das Chloroform im Vakuum ab. Etwa i g eines öligen Produktes bleibt
zurück, das im wesentlichen aus 2-Methyl-5-äthoxymethyl-6-chlorpyrimidin besteht.
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An Stelle des genannten 6-Chlorpyriinidin-Abkömmlings kann in entsprechender
Weise die 6-Brom-Verbind-ung erhalten und weiterverwendet werden.
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Stufe 4. Das Reaktionsprodukt der Stufe 3. wird mit. 5 bis 15 ccm
alkoholischem Ammoniak in einem Einschmelzrohr so lange auf i4o° erhitzt, bis alles
Chlor in ionisierte Form übergeführt ist. Hierzu benötigt man 3 Stunden. Der Inhalt
des Rohres wird dann zur Trockne gebracht, wobei sich ein teilweise kristallisierender
Rückstand ergibt. Dieser Rückstand wird in Wasser aufgenommen; mit Natriumcarbonat
oder -bicarbonat versetzt. Sodann extrahiert man die Lösung mehrfach mit Chloroform.
Die vereinigten Chloroformauszüge werden über Natriumsulfat getrocknet. Man destilliert
das Chloroform im Vakuum ab; es hinterbleibt ein öliger Rückstand, der beim Stehenlassen
und Abkühlen kristallisiert. Das rohe Produkt kann man aus Äther oder Ligroin umkristallisieren,
wobei- man reines z - MethYl-5-äthoxymethyl-6-aminopyrimidin vom Schmelzpunkt 89,5
bis 9o,5° erhält.
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Stufe 5. i5o g des nach Stufe 4 erhaltenen 2 - Methyl-5-äthoxymethyl-6-aminopyrimidins
werden 2 Stunden lang mit 7,75 1 einer io°%-igen Lösung von Bromwasserstoffsäure
in Eisessig auf ioo° erhitzt. Hiernach wird die Flüssigkeit von den ausgeschiedenen
Kristallen abgegossen. Man wäscht die Kristalle mehrmals mit wasserfreiem Äther
und kann sie weiter reinigen durch Lösen in einer kleinen Menge Methanol und. Ausfällen
mit Äther. Die so erhaltene reine Verbindung schmilzt bei 192 bis i93° .und stellt
das Hydröbromid des 2-Methyl-5-brommethyl-6-.aminopyrimidins dar. Die reine Verbindung
ist nicht haltbar im Gegensatz zu dem rohen, noch Spuren freier Bromwasserstoffsäure
und Essigsäure enthaltenden Produkt. Offenbar wirken die .genannten Säuren stabilisierend.
Beispiel e 57 mg 2-Methyl-5-äthoxymethyl-6-aminopyrimidin, erhalten nach Beispiel
i, werden 2 Stunden mit 125 mg p-Toluolsulfonsäure auf i io bis i2-o' erhitzt. Beim
Abkühlen verfestigt sich das Reaktionsgemisch. Man erhält so den Toluolsulfonsäureester
des 2-Methyl-5-oxymethyl-6-aminopyrimidins. DieBildung dieser Verbindung wird dadurch
bewiesen, daß man Vitamin Bi p-Toluolsulfonat gewinnt, wenn man das Reaktionsgemisch
mit 50 mg 4-Methyl-5-ß-oxyäthylthiazol 45 Minuten lang auf i25° erhitzt.
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Entsprechend wird der Benzolsulfonsäureester ,durch zweistündiges
Erhitzen von 75,i mg Benzolsulfonsäure mit 26 mg 2-Methy 1- 5 - äthoxynrnethyl -
6 - aminopyrimi din hergestellt; oder man erhitzt 64,7 mg Benzolsulfonsäure mit
23 mg 2-Methyl-5-äthoxymethyl-6-aminopyrimidin und z ccm Eisessig 2 Stunden lang
auf 1i5° und dampft die Lösung im Vakuum bei 9o° zur Trockne, wobei man ein kristallisiertes
Produkt erhält.
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Analog entsteht 2-Methyl-5-oxymethyl-6 - aminopyrimidin - ß - naphthalinsulfonsäureester
durch Erhitzen einer Mischung von 62,4 lug .ß-Naphthalinsulfonsäure, 16,7
mg 2-Methyl -5- äthoxymethyl - 6- aminopyrimidin und i ccm Eisessig auf ioo°. Nach
zweistündigem Erhitzen ist die Reaktion beendet. Man kühlt ab und dampft im Vakuum
zur Trockne ein. Man erhält so den ß-Naphthal;insulfonsäureester ohne weiteres in
kristallinischer Form. Das Entstehen .der genannten Ester wurde in jedem Fall durch
Überführen in die entsprechenden quaternären Vitamin-B1,-Salze nachgewiesen, die
man leicht durch Zusammenschmelzen mit 4-Methyl-5-ß-oxyäthylthiazol gewinnt.