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Verfahren zur Darstellung von alkylierten 2-Dialkyl-6-oxychromanen
Es ist bekannt, daß man alkylierte 2-Dialkyl-6-oxychromane darstellen kann durch
Kondensation von ß-Dialkylallylcarbinolen oder -halogeniden mit alkylierten Hydrochinonen,
die mindestens i Wasserstoffatom im Benzolkern tragen (Helvetica Chimica Acta, Bd.21
[19381 S. 52o; Bd.22 [19391 S. 337 und 61o; Nature, Bd. i:.1.2 [i938] S.
36; Journal of the Chemical Society, London [i938] S. i382). In analoger Weise erhält
man die gleichen Verbindungen aus allcylierten Hydrochinonen und Dienen (Science,
Bd.88 [i938] S.37; Journal of Organic Chemistry, Bd. 4 [i939] S. 3i1). Weiter
ist bekannt, daß 2-Dialkyl-6-oxychromane beim gleichzeitigen Einwirken einer Mischung
von zwei Grignard-Reagenzien auf 5, 7, 8-Trimethyl-6-oxy-2, 3-dihydrocumarin und
durch Einwirken eines einfachen Grignard-Reagens auf das Oxydationsprodukt von 2,
5, 7, 8-Tetramethyl-6-oxychroman entstehen (Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft,
Bd. 71 [19381 S. 2637; Bd. 72 [1939] S. 1653).
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Es wurde gefunden, daß Dialkyläthinylcarbinole oder deren Halogenide
und alkylierte Hydrochinone mit mindestens einer unbesetzten Stelle im Kern durch
saure Kondensationsmittel zu bicyclischen Kondensationsprodukten, 2-Dialkyl-6-oxychromenen
(3, 4), vereinigt werden. Diese Kondensationsprodulde nehmen in Gegenwart eines
geeigneten Katalysators, wie Palladiumkohle, Palladiumcalciwmca.rbonat oder Platinoxyd,
leicht i Mol Wasserstoff auf. Die hydrierten Produkte stimmen in ihren Eigenschaften
mit den 2-Dialkyl-6-oxycfhomanen überein.
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Die Umsetzung verläuft wahrscheinlich nach folgendem Schema:
R bedeutet Wasserstoff oder Alkyl, R' bedeutet Allcv I.
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Durch die bisher unbekannte Kondensation von Dialkyläthinylcarbinolen
mit alkylierten Hydrochinonen, welche mindestens i Wasserstoffatom im Benzolkern
tragen., wird eine neue Körperklasse, nämlich die 2-Diä.lkylci-oxychromene (3, .4)
präparativ leicht zu--inglich. Überraschenderweise hat sich gezeigt, daß diese Verbindungen
biologisch aktiv sind; sie entfalten eine ebenso starke Vitainin-E-Wirkung wie die
hydrierten Kondensationsprodukte. Es wird Schutz beansprucht für die Herstellung
der 2-Dialkyl-6-oxychromene (3, ¢) nach dem ersten Teil des beschriebenen Verfahrens
an sich.
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Die Hydrierung dieser kondensationsprodukte stellt ein neues Verfahren
zur Darstellung von 6-Oxychromanen dar. Wählt man als Reaktionskomponenten Trimethylhydrochinon
und 2, 6, io-Trimethyl-i4-äthinylpentadecanol (1.I), so erhält man nach dem Hydrieren
des Kondensationsproduktes d i-a-Tocopherol (Vitamin E).
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Unter den Verbindungen, welche gemäß der vorliegenden Erfindung gewonnen
werden können, sind die Tocole besonders wertvoll, da sie die Wirkungen des natürlichen
Vitamin E auszuüben vermögen. Zur Darstellung dieser Tocole wurde bisher ausschließlich
entweder aus Naturstoffen isoliertes Phytol und Abkömmlinge desselben (Phytylhalogenide,
Phy tadien, i, 3-Dibromphytan) oder synthetisches Phytol oder aus diesem hergestellte
Abkömmlinge verwendet. Die Isolierung des Phytols muß in einem sehr umständlichen
Verfahren erfolgen und erfordert sehr große Mengen von chlorophyllhaltigen Pflanzenmaterialien
und Lösungsmitteln. Das so gewonnene Phytol ist antoxydabel und polymerisiert sich
beim Lagern, was seine Verwendbarkeit wesentlich erschwert: Die bisher bekanntgewordenen
Verfahren zur Synthese des Phytols sind sehr umständlich; die letzten Reaktionsstufen
verlaufen mit sehr unbefriedigender Ausbeute (Hefvetica Chimica Acta, 13d.22 [i939]
S. 61o; Annalen der Chemie, ISd. 475 [i929] S. i83). Durch Anwendung des
vorliegenden Verfahrens werden diese achteile vermieden.
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Die Dialkyl-6-oxychromane sind kristalliierte Verbindungen oder fast
farblose, viscose ÜIe. Sie reduzieren ammoniakalische Silbernitratlösung sofort
und neutrale- met1wIalkoliolische Silbernitratlösung beim Erwärmen: Bei der potentiometrischen
Titration finit Goldchlorid (Helvetica Chimica Acta, 15d. 21 [1938J S. 939) beträgt
der Verbrauch an ()xvdationsrnittel die 2 H-Atomen äquivalente Menge. Beispiel 1
3 Teile Trimethylhydrochinon, 2 Teile wasserfreies Zinkchlorid und ioTeile Dekahydronaphthalin
werden unter Rühren und unter Einleiten von Kohlensäure auf 15o° erhitzt. Man tropft
6 Teile 2, 6, io-Trimethyl-14-äthinylpentadecanol (i4) (dargestellt nach F i s c
h e r und Löwenberg, Annalen der Chemie, Bd. 475 [i929] S. 195) zu und rührt darauf
2 Stunden bei 15o°. Nach dem Erkalten fügt man Wasser und Petroläther vom Siedepunkt
So bis 70° zu, wäscht die Petrolätherlösung mit i-n Natronlauge, i-n Salzsäure und
Wasser und trocknet mit Natriumsulfat. Darauf adsorbiert man die Lösung an eine
Aluminiumoxydsäule und entwickelt das Chromatogramm mit viel Petroläther. An der
Säule entstehen drei Zonen.: eine schmale, braune Oberschicht, eine graue Hauptzone
und ein gelber Ring. Man eluiert die graue Hauptzone niit einer Misghung von lIethylalkohol
und Äther (3: 1) und verdampft das Lösungsmittel. Der Extrakt ist
ein sehr oxydationsempfindliches, bräunliches 151, welches neutrale methylalkoholische
Silbernitratlösung reduziert und bei der thermischen Zersetzung ein Sublimat von
Durohydrochinon abspaltet.
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Dieser Extrakt der grauen Hauptzone wird in der zehnfachen Menge,Essigester
gelöst und in Gegenwart von Palladiumkohlekatalysator bei Raumtemperatur ohne Anwendung
von Druck mit Wasserstoff geschüttelt, wobei i 11o1 Wasserstoff aufgenommen wird.
Darauf wird der Katalysator abfiltriert, der Essigester verdampft, das hydrierte
Kondensationsprodukt in Petroläther vom Siedepunkt So bis 70° gelöst und zur Reinigung
durch eine kleine Magnesiumsulfatsäule filtriert. Man adsorbiert das Filtrat nun
an eine Aluminiumoxydsäule und entwickelt das Chromatogramm mit -viel Petroläther
vom Siedepunkt 50 bis 70°. Die fast farblose Hauptzone im obersten Teil der
Säule wird mit einer Mischung von Methylalkohol und Äther (3 : i) eluiert und das
Lösungsmittel verdampft. Der Extrakt, der in einer Ausbeute von 1,5 bis 2 Teilen
gewonnen wird, ist ein gelbliches 01 n 'v - :t,5(;6, das identisch ist mit
d, 1-a-Tocoph,erol (lielvetica Chimica Acta, Bd. 21 [1938J S. S20). 5 mg der Verbindung
sind an der vitamin-E-frei ernährten Ratte biologisch wirksam.
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Beispiel e 4 Teile 2, 6-Diinetliyl-io-ätliinylundecanol (io) (dargestellt
nach Fischer und Löwenberg, Annalen der Chemie, Bd.47 [1929] S. i89), 3 Teile Trimethylhydrochinon,
2 Teile wasserfreies ZiilkchlQrid und i o Teile Dekahydronaphthalin
werden
unter Rühren und unter Einleiten von Kohlensäure 3 Stunden auf i5o° erhitzt. Nach
dem Erkalten fügt man Wasser und Petroläther vom Siedepunkt 5o bis 70° zu, wäscht
die Petrolätherlösung mit n-i Natronlauge, n-i Salzsäure und Wasser, trocknet mit
Natriumsulfat und engt die Lösung ein. Der Rückstand wird in Methylalkohol aufgenommen
und in Gegenwart von Palladiumkohlekatalysator bei Raumtemperatur ohne Druck mit
Wasserstoff geschüttelt. Darauf wird der Katalysator abfrlfriert und der Methylalkohol
verdampft. Man löst das Hydrierungsprodukt in Petroläther vom Siedepunkt 5o bis
70°, adsorbiert es an eine Aluminiumoxydsäule und entwickelt - das Chromatogramm
mit viel Petroläther. Die graue Hauptzone wird mit einer iKischung von Methylalkohol
und Äther (3 : i) eluiert. Nach dem Verjagen des Lösungsmittels wird der Extrakt
durch Molekulardestillation rektifiziert. Die Mittelfraktion ist ein gelbes Öl,
n 2D ` 1,515, das identisch ist mit 2, 5, 7, 8-Tetramethyl-2(q.'-8'-dimethylnonyl)-6-oxychroman
(Helvetica Chimica Acta, Bd. 21 [1938] S. 1623). Ausbeute: 1,5 Teile. Beispiel
3 3 Teile Trimethylhydrochinon, 2 Teile wasserfreies Zinkchlorid und io-Teile Dekahydronaphthalin
werden unter Rühren und unter Einleiten von Kohlensäure auf i5o° erhitzt. Man tropft
2 Teile llethylbutinol
(dargestellt durch Kondensation von Acetonnatrium und Acetylen) zu und rührt darauf
3 Stunden bei i 5o'. Das Kondensationsprodukt wird mit viel Pctroläther vom Siedepunkt
5o bis 70° aufgenommen. -Man wäscht mit n-io Natronlauge, n-i Salzsäure und Wasser,
trocknet mit Natriumsulfat und adsorbiert an eine Aluminiumoxydsäule. Man eluiert
die graue Hauptzone mit einer lIischung von Methylalkohol und Äther (3 :1), dampft
das Lösungsmittel ein und hydriert den Rückstand in methylalkoholischer Lösung in
Gegenwart von Palladium-Calciumcarbonat-Katalysator. \ach dem Entfernen des Katalysators
und des Lösungsmittels wird das Hy drierungsprodukt in viel Petroläther aufgenommen
und durch eine Schicht trockenen Mabnesiumsulfats filtriert. Beim Einengen des Filtrates
kristallisieren o,5 Teile 2, 2, 5, 7, 8-Pentamethyl-6-oxychroman in schönen Kristallblättchen
vom Schmelzpunkt 93° aus. Beispiel 4 ro Teile 2, 6, io-Trimethyl-i4-äthinylpentadecanol
(14)
werden in 2o Teilen trockenem Petroläther gelöst, die Flüssigkeit auf -15° gekühlt
und mit einer Lösung von io Teilen Phosphortribromid in io Teilen absolutem Petroläther
unter Rühren tropfenweise versetzt. Gleichzeitig leitet man durch das Reaktionsgefäß
einen trockenen Strom von C02. Die Temperatur der Lösung wird unterhalb -5° gehalten.
Hierauf läßt man das Reaktionsgemisch bei Zimmertemperatur 12 Stunden stehen, gießt
es dann auf Eis und äthert aus. Den Ätherextrakt wäscht man nacheinander mit n-Sodalösung,
n-Salzsäure und mit Wasser; allfällig auftretende Emulsionen lassen sich durch Zusatz
von etwas Äthylalkohol zerstören. Nach dem Trocknen des Ätherextraktes mit Natriumsulfat
wird das Lösungsmittel verdampft und das Bromid
in Form eines fast farblosen O1es erhalten. 7,5 Teile dieses Bromids werden mit
1,7 Teilen Trimethylhydrochinon und 2 Teilen wasserfreiem Zinkchlorid in 5o Teilen
trokkenem Petroläther vom Siedepunkt 6o bis 8o° i Stunde auf dem Wasserbad am Rücklußkühler
erwärmt. Nach i Stunde, wenn die intensive Bromwasserstoffentwicklung nachgelassen
hat, gießt man die Reaktionsmasse auf Eis, äthert aus, trocknet die Ätherlösung
und verdampft das Lösungsmittel.
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Der Rückstand wird aus Petrolätherlösung an Aluminiumoxyd chromatographiert.
Die Eluate der Mittelschichten ergeben bei der Verarbeitung auf Allophanat Sättigung
der Benzollösung mit Cyansäure) etwa o,5 Teile d, 1-3, 4-Dehydro-a-tocopherolallophanat,
das sich aus Alkohol und aus Aceton umkristallisieren läßt. Schmelzpunkt 163o.
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Durch einstündiges Verseifen des Allophanats mit n-alkoliolischer
Kalilauge wird das freie d, 1-3, 4-Dehydro-a-tocopherol als viscoses Öl erhalten.
Daraus erhält man bei der Hydrierung in Gegenwart von Palladiumkohlekatalysator
d, 1-a-Tocopherol.
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Beispiel s 3 Teile 3, 5-Dimethyl-2-äthylhydrochinon werden in io Teilen
Dekahydronaphthalin mit
i Teil wasserfreiem Zinkchlorid unter Rühren
und. unter Einleiten von Kohlensäure auf 17o° erhitzt. Man tropft im Verlaufe einer
Stunde 6 Teile 2, 6, io-Trimethyl-l4-äthinylpentadecanol (14) zu und rührt darauf
noch eine weitere Stunde bei 17o°. Nach dem Erkalten werden die Kondensationsprodukte
in Petroläther vom Siedepunkt 5o bis 70° aufgenommen, mit verdünnter Natronlauge,
Salzsäure ' und Wasser gewaschen, mit atriumsulfat getrocknet und an eine Aluininiumoxydsäule
adsorbiert. Beim Entwikkeln des Chromatogrammes mit viel Petroläther entsteht eine
braune, obere Zone, eine breite, baue Hauptschicht und eine kleine, untere, gelbe
Zone. Durch Eluieren der mittleren Hauptzone erhält man als Extrakt das 5, 7-Dimethyl-8-äthyl-3,
a-dehydrotocol in einer Ausbeute von 2,5 Teilen als bräunliches, dickflüssiges C51.
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Bei der katalytischen Hydrierung mit Palladiumkohlekatalysator in
alkoholischer Lösung nimmt die Verbindung glatt i Mol Wasserstoff auf. Die Aufarbeitung
der Reduktionslösung liefert das bekannte 5, 7-Dimethyl-8-iithyltocol (Helvetica
Chimica Acta, Bd. 22
[1939] S.656), welches durch das Allophanat vom F. 17o
bis 171° charakterisiert wird. 15 mg des 5, 7-Dimethyl-8-ätliyl-(3, 4)-dehydrotocols
sind an der v itamin-E-frei ernährten Ratte biologisch voll wirksam.
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'Beispiel 6 . 2 Teile 3, 5-Dimetliy lhydrochinon werden in ioTeilen
Dekahydronaphthalin mit iTeil,wasserfreiem Zinkchlorid auf 170° erhitzt. Unter Rühren
und Einleiten von Kohlensäure werden- 3 Teile 2, 6, io-Trimethyl-i4-äthinylpentadecanol
(14) zugetropft und die Reaktionsmischung noch 1/2 Stunde bei i7o° gerührt. Nach
dem Erkalten werden die Reaktionsprodukte wie in Beispiel s in Petroläther aufgenommen,
gewaschen und durch chromatographische Adsorption an Aluminiumoxyd gereinigt. Der
Extrakt des Eluates der mittleren grauen Hauptzone wird in methylalkoholischer Lösung
mit Palladiumkohle hydriert und darauf zur Reinigung mit Essigsäureanhydrid acetyliert
und im Hochvakuum fraktioniert. Ein geringer Vorlauf, der bei o,i mm unter 2oo°
übergeht, wird verworfen. Die Hauptmenge, Acetyl-5, 7-dimethyltocöl, destilliert
bei o,i mm und 225'
als gelbliches, viscoses C51. Ausbeute o,5 Teile: Durch
Verseifung mit 5°/oiger alkoholischer Schwefelsäure gewinnt man daraus das bekannte
5, 7-Dimethyltocol (Helvetica Chimica Acta, Bd. 21 [19381 S- 1239). Allophanat
vom F. i5o°.