DE69927701T2

DE69927701T2 - Antioxidative zusammensetzung enthaltend propionyl l-carnitin und ein flavonoid gegen thrombose und atherosklerose

Info

Publication number: DE69927701T2
Application number: DE69927701T
Authority: DE
Inventors: Claudio Cavazza
Original assignee: Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Current assignee: Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Priority date: 1998-11-13
Filing date: 1999-11-05
Publication date: 2006-07-20
Anticipated expiration: 2019-11-06
Also published as: IL143001A0; ITRM980706A0; ES2249039T3; SK6162001A3; CZ20011609A3; ATE306258T1; PL348515A1; AU766402B2; HUP0104347A3; NO20012338D0; WO2000028986A1; DE69927701D1; TR200101344T2; MA25592A1; DK1128822T3; ITRM980706A1; HUP0104347A2; IT1302863B1; EP1128822B1; AU1294100A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung einer Zusammensetzung zur Herstellung eines Medikaments oder eines Nahrungsergänzungsmittels für die Prävention und/oder Behandlung von thrombotischen oder atherosklerotischen Abnormalitäten, allergischen Entzündungsreaktionen, Krankheiten, die durch freie Radikale und durch erhöhte Thrombozytenaggregation verursacht werden.
Demnach kann die Zusammensetzung in Abhängigkeit von der tragenden oder präventiven Wirkung oder der strikt therapeutischen Wirkung, die die Zusammensetzung auf die besonderen Individuen ausüben soll, bei denen sie zu verwenden ist, die Form eines Nahrungsergänzungsmittels oder einer tatsächlichen Medizin annehmen oder die Wirkung dieser ausüben.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich insbesondere auf die Verwendung einer oral, parenteral, rektal, kutan oder transdermal verabreichbaren Zusammensetzung, welche in Kombination umfasst:

(a) Propionyl-L-carnitin oder ein pharmakologisch akzeptables Salz davon, möglicherweise in Kombination mit einem anderen "Carnitin", wobei mit "Carnitin" L-Carnitin oder ein Alkanoyl-L-carnitin, ausgewählt aus der Gruppe umfassend Acetyl-L-carnitin, Valeryl-L-carnitin und Isovaleryl-L-carnitin oder deren pharmakologisch akzeptablen Salze gemeint ist; und
(b) ein Flavonoid, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe, umfassend Quercetin, Rutin, Myricetin, Myricitrin oder Gemische davon oder Extrakte von natürlichen vegetabilischen Produkten, die solche Flavonoide enthalten.

Im folgenden wird aus Gründen der Klarheit und Einfachheit der Darstellung nur auf Quercetin als ein Beispiel eines Flavonoids Bezug genommen, wobei einzusehen ist, dass die Beschreibung gleichermaßen auf die anderen in der vorliegenden Erfindung genannten Flavonoide Anwendung findet.
Quercetin ist ein natürlich auftretendes Produkt, das zu der Gruppe der polyphenolischen Flavonoide gehört und in vielen vegetabilischen und Pflanzenlebensmitteln vorhanden ist, z.B, in Äpfeln, Knoblauch, Trauben und Wein, Haselnüssen und Teeblättern.
Quercetin liegt am häufigsten in seiner Konjugatform mit Glucose als Glucosid oder als 3-Rutinosid (Rutin) vor; diese Formen sind zur Konditionierung seiner intestinalen Absorption nach Aufnahme in den Körper mit Lebensmitteln geeignet. Äpfel enthalten verschiedene Quercetinglucoside, einschließlich Galactoside, Xyloside, Arabinoside, Rhamnoside und Glycoside. Teeblätter enthalten hauptsächlich Quercetinrutinoside, wohingegen die in Knoblauch enthaltenen Quercetinderivate hauptsächlich Gycoside sind.
In Trauben und Wein wird dagegen Quercetin sowohl als Glycosid als auch als Aglycon gefunden.
Quercetin gehört zu der Gruppe von Flavonoiden, die jüngere epidemiologische Studien als einen der Nahrungsfaktoren erkannt haben, die hauptsächlich für die reduzierte Mortalität durch kardiovaskulärer Anfälle bei Bevölkerungen mit mediterraner Ernährung oder Ernährung, die reich an vegetabilischen oder Pflanzensubstanzen und Getränken wie Wein und Tee ist, verantwortlich sind.
Durchgeführte Studien, die das "French Paradoxon"-Phänomen, d.h. die geringe Mortalität durch kardiovaskuläre Anfälle bei Populationen mit Nahrung, die reich an Proteinen und Lipiden ist und einen hohen Kaloriengehalt hat, haben Olivenöl und sogar noch stärker Rotwein als Nahrungsfaktoren identifiziert, die geeignet sind, für diesen scheinbaren Widerspruch verantwortlich zu sein. Rotwein ist in der Tat reich an Polyphenolen, die mit wesentlicher Antioxidansaktivität ausgestattet sind, insbesondere Quercetin, Myricetin, Resveratrol und Catechine.
Da die Oxidation von LDLs bei der Pathogenese von Atherosklerose eine wichtige Rolle spielt, haben die anerkannten antiatherogenen und vaskulären Schutzeffekte von Rotwein zum Vorliegen dieser Polyphenole beigetragen.
Insbesondere von Quercetin wurde gezeigt, dass es nicht nur die LDL-Oxidation, sondern auch die LDL-Aggregation inhibiert, was eine zusätzliche Modifikation von Lipoproteinen darstellt.
Kürzlich wurde festgestellt, dass eine umfangreiche Oxidation von LDLs zu ihrer Aggregation führt und dass diese beiden modifizierten Formen von LDL in atherosklerotischen Läsionen vorhanden sind.
Die Antioxidansaktivität von Quercetin und seine schützende Aktivität gegen die Produktion von freien Radikalen wurden auch durch Tests bestätigt, die bei Fe²⁺-abhängiger Lipoperoxidation und an Rattenlebermikrosomen, die CCl₄ ausgesetzt waren, durchgeführt wurden.
Eine andere wichtige Aktivität von Quercetin und eine, die seine Herz-Schutzwirkung erklären kann, ist seine Fähigkeit, die Thrombozytenaggregation zu beeinträchtigen. Quercetin ist in der Tat fähig, eine durch Thrombin oder ADP induzierte Thrombozytenaggregation zu inhibieren, und ist auch fähig, die Thrombozyten-Thromboxan-Synthese und die Synthese von Eicosanoiden, z.B. 12-HETE, zu inhibieren.
Die inhibitorische Wirkung auf die Thrombozytenaggregation und auch auf zyklische AMP-Phosphodiesterase, kann durch seine Inhibierung des intrazellulären Zuflusses von Calciumionen bedingt sein.
Tests über die vasorelaxierende Aktivität von Quercetin, die an der isolierten Aorta gemessen wurde, haben auch seine Fähigkeit bewiesen, als Vasodilatator über eine erhöhte Stickoxidsynthese zu wirken.
Um das pharmakologische Profil von Quercetin zu vervollständigen, sollten wir uns an seine inhibitorische Aktivität auf Lipoperoxygenase und Cyclooxygenase und die sich daraus ergebenden allergischen und inflammatorischen Reaktionen wie auch seine Fähigkeit, Prostacyclin mit daraus folgenden zytoprotektiven und anti-inflammatorischen Wirkungen erinnern.
Ein weiteres wichtiges Merkmal von Quercetin ist das, dass es ein selektiver Inhibitor der Tyrosinproteinkinase und der Aktivierung des nukleären Transduktionsfaktors NFK-IKB ist und demnach über diesen Stoffwechselweg die Bildung von Prostaglandinen und Zytokinen hemmt wie auch Tumorwachstum inhibiert.
In der Tat zeigen zahlreiche Forschungen, dass Quercetin fähig ist, das Wachstum von Leukämiezellen und die Entwicklung von Lungen- oder Brusttumoren zu inhibieren.
Es wurde bewiesen, dass Quercetin tatsächlich ein starker Inhibitor der PI-kinase (1-Phosphatidylinositol-4-kinase) und von PIP-kinase (Phosphatidylinositol-4-phosphat-5-kinase) mit daraus resultierender Reduktion der zweiten Transduktionsübertragung des Signals, das durch IP3 (Inositol-1,4,5-triphosphat) dargestellt wird, ist und dass seine Fähigkeit, Tumorwachstum zu inhibieren, durch diesen Mechanismus erklärt werden kann. Darüber hinaus kann seine Fähigkeit, Östronsulfatase zu inhibieren, ein weiterer Faktor bei der Erläuterung seiner Fähigkeit, Östrogen-abhängiges Tumorwachstum zu zügeln, sein.
L-Carnitin und seine Alkanoylderivate können auch sowohl auf dem Gebiet der Ernährung als auch auf therapeutischem Gebiet eine wichtige biologische Rolle spielen.
Ein Mangel an L-Carnitin in der Ernährung, wie er in einigen Fällen bei Kindern auftreten kann, kann Wachstum verlangsamen, das durch die Verabreichung von L-Carnitin wieder zu einem normalen Wachstum gebracht werden kann.
Ein L-Carnitinmangel im Körper kann zu klinischen Syndromen systemischer Art oder zu Syndromen, die auf das myokardiale oder Skelettmuskelsystem beschränkt sind, führen. Unter allen Geweben des Körpers haben die Muskeln und das Herz die höchsten L-Carnitinkonzentrationen, was eine sehr beachtliche physiologische Bedeutung bekommt, wenn wir berücksichtigen, dass das Harz vor allem für seine Energiebedürfnisse von der beta-Oxidation von Fettsäuren, ein Prozess, der mit dem Vorliegen von L-Carnitin in Verbindung steht, abhängig ist. Zusätzlich zu seiner Rolle als Träger langkettiger Fettsäuren durch die Mitochondrienmembran spielt L-Carnitin auch eine wichtige Rolle bei der Blockierung von langkettigen Metaboliten von Acyl-CoA, die sich während der Zustände der Gewebeischämie und Schädigung des Sarkolemms in den Muskeln ansammeln können. Es ist gut bekannt, dass ein Überschuss an Fettsäuren während der Reperfusion die myokardiale ischämische Schädigung verstärken kann.
Außer dass L-Carnitin und seine Alkanoylderivate eine Hauptrolle bei der beta-Oxidation von Fetten und bei der Energieproduktion von ATP spielen, sind sie auch fähig, bei der Energieproduktion sowohl bezüglich der Glucoseverwertung und bezüglich der Verwendung verzweigtkettiger Aminosäuren zu wirken.
Bei der Erklärung des komplexen pharmakologischen und therapeutischen Profils der "Carnitine" müssen wir nicht nur an ihrer Energiecharakteristika, sondern auch an die Daten denken, die ihre wirksame Antioxidanswirkung anzeigen, wie sie durch ihre schützende Wirkung gegen die Lipoperoxidation der Zellphospholipidmembranen wie auch gegen die oxidative Schädigung, die auf myokardialem oder endothelialem Zelllevel gezeigt wird.
Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, dass eine Zusammensetzung, die eine Kombination der folgenden als charakteristische Komponenten:

(a) Propionyl-L-carnitin oder ein pharmakologisch akzeptables Salz davon und
(b) ein Flavonoid, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Quercetin, Rutin, Myricetin, Myricitrin oder Gemischen davon,

Es wurde auch festgestellt, dass die Komponente (a) vorteilhafter Weise außerdem ein "Carnitin", ausgewählt aus der Gruppe umfassend L-Carnitin, Acetyl-L-carnitin, Valeryl-L-carnitin und Isovaleryl-L-carnitin, oder ein pharmakologisch akzeptables Salz davon umfassen kann und dass die Komponente (b) aus einem Extrakt vegetablischer oder Pflanzenprodukte, die sie enthalten, bestehen kann.
Das Gewicht-zu-Gewicht-Verhältnis (a):(b) liegt im Bereich von 1:0,1 bis 1:10.
Die starke synergistische Wirkung der vorstehend genannten Komponenten (a) und (b) wurde mit Hilfe verschiedener pharmakologischer Tests, von denen einige hier nachfolgend beschrieben werden, bestimmt. Toxikologie
Es ist gut bekannt, dass sowohl L-Carnitin als auch seine Derivate durch eine geringe Toxizität und ausgezeichnete Tolerierbarkeit gekennzeichnet sind. Quercetin weist wie andere natürlich vorkommende Polyphenole günstige Toxizitäts- und Tolerierbarkeitscharakteristika auf.
Die durchgeführten Tests, die die verschiedenen "Carnitine" mit Quercetin kombinieren, haben die anerkannt guten Toxizitäts- und Tolerierbarkeitscharakteristika dieser Verbindungen bestätigt.
In Tests, die in der Ratte durchgeführt wurden, erwies es sich als möglich, bis zu 4 g/kg Propionyl-L-carnitin oder dieselbe Menge einer Kombination aus Acetyl-L-carnitin, Propionyl-L-carnitin und Isovaleryl-L-carnitin in einem Gewicht-zu-Gewicht-Verhältnis von 1:1:1 oral in einer einzelnen Verabreichung zu verabreichen, und zwar ohne dass Toxizitätsanzeichen beobachtet wurden. Entsprechend wurden keine Anzeichen für Toxizität bei der Verabreichung einer 1 g/kg-Dosis Quercetin beobachtet.
Ähnliche günstige Resultate wurden mit der Verabreichung einer Kombination von Propionyl-L-carnitin oder Carnitin-Gemisch plus Quercetin in den selben Dosen, wie oben angegeben wurden, erhalten. Sogar die verlängerte Verabreichung von 1 g/kg Propionyl-L-carnitin oder der selben Menge an Carnitingemisch in Kombination mit 100 mg/kg Quercetin in Ratten über 30 aufeinander folgende Tage mit der Nahrung wurde gut toleriert und führte zu keinen detektierbaren toxischen Abnormalitäten bei den so behandelten Tieren.
Die Blutzellzahlen und die Tests auf verschiedene biochemische Parameter (Serumglucose, BUN, Cholesterin, Triglyceride) zeigten im Vergleich zu Kontrolltieren keine nennenswerten Abnormalitäten, und die histologische Untersuchung, die in Hauptorganen (Leber, Nieren, Herz, Lungen, Gehirn) durchgeführt wurde, führte zu keiner Detektion pathologischer Abnormalitäten; auf diese Weise wurde die geringe Toxizität und die gute Tolerierbarkeit der neuen Kombination, die in diesen Tests beurteilt wurde, ebenfalls bestätigt.
Tests auf Thrombozytenaggregation
Für diese Tests wurden Blutproben verwendet, die von gesunden Freiwilligen entnommen worden waren.
Die Blutproben wurden mit Natriumcitrat behandelt und für 8 Minuten bei 100 U/min zentrifugiert. Die Thrombozytenzahl wurde gezählt und durch Zusatz von Thrombozyten-armem Plasma (PPP) bei Bedarf auf einen festgelegten Level von 300.000 Thrombozyten/ml gebracht.
Die Thrombozytenaggregation wurde unter Verwendung von Kollagen (2,5 μg/ml, 5 μg/ml) als Aggregierungsmittel induziert und photometrisch nach dem Verfahren, das von Born beschrieben wurde, bestimmt (G.V.R. Born, Nature, 194, 927, 1962).
Die Thrombozytenaggregation wurde unter Basislinienbedingungen und nach 10 Minuten Inkubation mit Quercetin oder Propionyl-L-carnitin oder mit einer Kombination von Quercetin und Propionyl-L-carnitin in den selben Mengen gemessen.
Die Propionyl-L-carnitin-Dosen waren 10 μg und 20 μg/ml, während die Quercetindosen 0,1 μg und 0,25 μg/ml waren. Während Propionyl-L-carnitin sich nicht als fähig erwies, die durch Kollagen induzierte Thrombozytenaggregationswirkung zu modifizieren, reduzierte Quercetin bei den verwendeten Dosen (0,25 μg) diese um 50 %, allerdings erreichte die Inhibierung 100 %, wenn Quercetin mit Propionyl-L-carnitin kombiniert wurde; auf diese Weise wurde die starke synergistische Wirkung bewiesen, die Propionyl-L-carnitin und Quercetin aufweisen können, wenn sie in Kombination verwendet werden.
Tests auf antiatherosklerotische Aktivität
In diesem Test wurde experimentelle Atherosklerose bei Kaninchen durch Verabreichung von 0,5 Gew.-% Cholesterin zusammen mit dem Standardfutter induziert. In diesen Tests wurden Neuseeland-Kaninchen mit einem mittleren Körpergewicht von 2,8 kg verwendet und diese erhielten zusammen mit an Cholesterin-angereicherten Futter 400 mg/kg Propionyl-L- carnitin oder 400 mg/kg Carnitingemisch (Propionyl-L-carnitin), Acetyl-L-carnitin und Isovaleryl-L-carnitin in einem Gewichtsverhältnis (Gewicht-zu-Gewicht-Verhältnis) von 1:1:1 oder 50 mg/kg Quercetin oder verschiedene Kombinationen dieser Produkte.
Nach 30-tägiger Behandlung wurde eine Blutprobe aus der zentralen Arterie des Ohrs bei jedem Tier entnommen und verwendet, um die vorhandenen Lipoproteine nach dem Verfahren, das von Hatch beschrieben wurde, zu bestimmen (F.T. Hatch, Advan. Lipid Res., 6, 1, 1968).
Dann wurde die Leber aus jedem Tier entfernt und verwendet, um Gesamtcholesterin und Triglyceride nach dem Verfahren von Dehoff (J.L. Dehoff, Clin, Chem., 24, 433, 1978) und Levy (A. Levy, Advances in Automated Analysis, 497 – Thurman – Miami, 1972) zu bestimmen. Arteriosklerotische Läsionen auf dem Level des Herzens und der Aorta wurden nach dem Klurfield-Verfahren (D.M. Klurfield, J. Med., 10, 35, 1979) beurteilt, wobei entsprechend der Schwere der detektierten Schädigung eine Bewertung von I bis IV erfolgte.
Die Resultate dieser Tests zeigen, dass sowohl Propionyl-L-carnitin als auch das Carnitingemisch fähig sind, sowohl die biochemischen wie auch die histologischen Parameter experimentell induzierter Atherosklerose bei den Kaninchen zu reduzieren.
Auch Quercetin zeigt eine gute Inhibitoraktivität. Der größte Grad der Schutzaktivität ist allerdings der, der erreicht wird, wenn Carnitin und Quercetin in Kombination verabreicht werden. In diesem Fall traten die atherosklerotischen Läsionen entweder überhaupt nicht auf oder waren nur minimal detektierbar.
Diese Tests beweisen außerdem den starken synergistischen Effekt, der durch die Kombination von Carnitinen und insbesondere Propionyl-L-carnitin, plus Quercetin erreicht werden kann. Tabelle 1 Plasmalipoproteinkonzentrationen in hypercholesterinämischen Kaninchen

Tabelle 2 Leberkonzentrationen an Gesamtcholesterin und Triglyceriden in hypercholesterinämischen Kaninchen
Tests auf antiinflammatorische Aktivität
Um die antiinflammatorische Aktivität der Kombination von Propionyl-L-carnitin oder Carnitingemisch plus Quercetin zu beurteilen, wurde ihre inhibitorische Wirkung auf ein Ödem, das in der Rattenpfote durch subplantare Injektion von Carrageenin induziert worden war, beurteilt.
Zu diesem Zweck wurde 0,1 cm³ einer 1%igen Carrageenin-Lösung (Sigma, St. Louis, USA) in die subplantare Zone der Rattenpfote injiziert. Das Ödemvolumen der Pfote wurde mit Hilfe eines Quecksilberplethysmographen in Intervallen von 1 Stunde über einen 4-stündigen Zeitraum von Injektion von Carrageenin gemessen. Eine Stunde vor Injektion von Carrageenin erhielten die Tiere orale Verabreichungen entweder von Propionyl-L-carnitin (300 mg/kg und 150 mg/kg) oder Carnitingemisch (Acetyl-L-carnitin, Propionyl-L-carnitin, Isovaleryl-L-carnitin; 300 mg/kg und 150 mg/kg) oder Quercetin (100 mg/kg und 50 mg/kg) oder verschiedene Kombinationen dieser Verbindungen. Die Resultate dieser Tests zeigen, dass, während Propionyl-L-carnitin eine moderate Antiödemwirkung hat, wie es bei Quercetin der Fall ist, wenn jedoch Propionyl-L-carnitin oder das Carnitingemisch mit Quercetin kombiniert wird, wird der antiinflammatorische Effekt sehr deutlich, was auch in diesem Fall beweist, dass eine starke synergistische Wirkung von Quercetin und Carnitinen erreicht wird. Tabelle 3 Tests auf antiinflammatorische Aktivität
Tests auf anaphylaktischen Schock
Diese Test wurden unter Verwendung männlicher Albino-Meerschweinchen mit einem mittleren Gewicht von 300 g durchgeführt; die Tiere erhielten intraperitoneale Injektionen von 1 cm³ Pferdeserum, das 1:10 verdünnt war.
Nach 25 Tagen löste eine intravenöse Injektion von 1 cm3 Pferdeserum einen anaphylaktischen Schock mit Einsetzen von Bronchospasmus und Tod der Tiere aus. Fünf Tage vor der Schock auslösenden Injektion wurden die sensibilisierten Tiere oral entweder mit Propionyl-L-carnitin (300 mg/kg) oder mit Carnitingemisch (300 mg/kg) oder mit Quercetin (50 mg/kg) oder mit verschiedenen Kombinationen dieser Verbindungen behandelt.

Es wurde herausgefunden, dass die Verabreichung der Kombination aus Propionyl-L-carnitin und Quercetin und die Kombination von Carbinitin-Gemisch und Quercetin fähig sind, mehr als die Hälfte der behandelten Tiere vor Tod durch anaphylaktischen Schock zu schützen, wohingegen bei Verabreichung entweder von Prpionyl-L-carnitin oder Quercetin alleine kein Schutz beobachtet wird, was beweist, dass in diesen Tests eine starke synergistische Wirkung zwischen Carnitinen und Quercetin besteht. Tabelle 4 Schutz gegen anaphylaktischen Schock

Behandlung	überlebende/behandelte Tiere
Propionyl-L-carnitin (300 mg/kg)	2/10
Carnitin-Gemisch (300 mg/kg)	1/10
Quercetin (50 mg/kg)	3/10
Propionyl-L-carnitin (300 mg/kg) + Quercetin (50 mg/kg)	6/10
Carnitin-Gemisch (300 mg/kg) + Quercetin (50 mg/kg)	5/10)

Tests auf Leukopenie, induziert durch Mitomycin C
Um die immunstimulatorische Wirkung der Kombination von Propionyl-L-carnitin oder Carnitingemisch plus Quercetin zu beurteilen, wurde der Effekt dieser Produkte auf die toxische und immunsuppressive Aktivität, induziert durch Mitomycin C, beurteilt.
Mitomycin C (50 μg/Maus) wurde intraperitoneal fünf aufeinanderfolgende Tage Mäusen injiziert und bewirkte schwere Leukopenie, die sich progressiv bis zum Tod der Tiere verschlechtert, der nach etwa 12 Tagen eintritt.
Die orale Verabreichung von Propionyl-L-carnitin (300 mg/kg) oder von Carnitin-Gemisch (300 mg/kg) oder von Quercetin (100 mg/kg) oder diese Substanzen in Kombination inhibiert ab dem ersten Verabreichungstag von Mitomycin C bis zum Tag 5 der Reduktion von Leukozyten und erhöht die Überlebenszeit der so behandelten Tiere.
Der Schutzeffekt ist bei Verabreichung von Propionyl-L-carnitin, Carnitin-Gemisch oder Quercetin allein moderat, wird aber mit den Kombinationen von Propionyl-L-carnitin und Carnitin-Gemisch plus Quercetin sehr deutlich. Die Resultate dieser Tests beweisen wiederum eine schützende synergistische Wirkung der Kombination Propionyl-L-carnitin plus Quercetin, in diesem Fall gegen die immunsuppressive und toxische Wirkung von Mitomycin C. Tabelle 5 Wirkung auf Leukopenie und Überlebenszeit bei Mäusen, die mit Mitomycin C behandelt worden waren
Nachfolgend werden erläuternde, nicht beschränkende Beispiele für Zusammensetzungen gemäß der Erfindung angeführt.
Mit pharmakologisch akzeptablem Salz von L-Carnitin oder Alkanoyl-L-carnitin ist ein beliebiges Salz dieser aktiven Ingredienzien mit einer Säure, die nicht zu unerwünschten toxischen Wirkungen oder Nebenwirkungen führt. Diese Säuren sind den pharmazeutischen Experten gut bekannt.
Nicht-limitierende Beispiele geeigneter Salze sind die folgenden. Chlorid; Brom; Iodid; Aspartat, saures Aspartat; Citrat, saures Citrat; Tartrat; Phosphat, saures Phosphat; Fumarat; saures Fumarat; Glycerophosphat; Glucosephosphat; Lactat; Maleat, saures Maleat, Orotat; Oxalat, saures Oxalat; Sulfat, saures Sulfat; Trichloracetat, Trifluoracetat und Methansulfonat.
Eine Liste von FDA-zugelassener pharmakologisch akzeptabler Salze ist in Int. J. of Pharm. 33 (1986), 201–217 angeführt.

Claims

Verwendung von (a) Propionyl-L-carnitin oder eines pharmakologisch akzeptablen Salzes davon und (b) eines Flavonoids in einem synergistisch wirksamen Gewichtsverhältnis zur Herstellung einer Kombinationszusammensetzung, eines Medikaments oder eines Nahrungsergänzungsmittels für die Prävention und Behandlung von Krankheiten, die durch das Vorliegen von freien Radikalen und durch erhöhte Thrombozytenaggregation, thrombotische oder atherosklerotische Abnormalitäten, allergische Entzündungsreaktionen verursacht werden.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Ingrediens (a) außerdem ein "Carnitin", ausgewählt aus der Gruppe umfassend L-Carnitin, Acetyl-L-carnitin, Valeryl-L-carnitin, Isovaleryl-L-carnitin oder deren pharmakologisch akzeptablen Salze oder Gemische davon, umfasst.
Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Flavonoid aus der Gruppe, umfassend Quercetin, Rutin, Myricetin und Myricitrin, ausgewählt ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das Gewichtsverhältnis (a) : (b) 1 : 0,1 bis 1 : 10 ist.
Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei das Ingrediens (b) in Form von vegetabilischen Extrakten ist, die das Ingrediens selbst enthalten.
Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei das pharmakologisch akzeptable Salz von L-Carnitin oder Alkanoyl-L-carnitin aus der Gruppe ausgewählt ist, die umfasst: Chlorid; Bromid; Iodid; Aspartat, saures Aspartat; Citrat, saures Citrat; Tartrat; Phosphat, saures Phosphat; Fumarat, saures Fumarat; Glycerophosphat; Glucosephosphat; Lactat; Maleat, saures Maleat; Orotat; saures Oxalat; Sulfat, saures Sulfat; Trichloracetat; Trifluoracetat und Methansulfonat.
Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei das Medikament oder das Nahrungsergänzungsmittel außerdem Vitamine, Coenzyme, Mineralsubstanzen und Antioxidanzien umfasst.
Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei das Nahrungsergänzungsmittel in einer oral verabreichbaren Form ist.
Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei das Medikament in einer oral, parenteral, rektal, kutan, Okular oder transdermal verabreichbaren Form ist.
Verwendung nach Anspruch 8, wobei das Nahrungsergänzungsmittel in fester, halbfester oder flüssiger Form ist.
Verwendung nach Anspruch 9, wobei das Medikament in fester, halbfester oder flüssiger Form ist.
Verwendung nach Anspruch 10, wobei das Nahrungsergänzungsmittel in Form von Tabletten, Lutschbonbons, Pillen, Kapseln, Granulaten, Sirupen, Phiolen oder Tropfen vorliegt.
Verwendung nach Anspruch 11, wobei das Medikament in Form von Tabletten, Lutschbonbons, Pillen, Kapseln, Granulaten, Sirupen, Phiolen oder Tropfen vorliegt.
Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Zusammensetzung, das Nahrungsergänzungsmittel oder das Medikament in Einheitsdosierungsform ist, umfassend: Propionyl-L-carnitin 500 mg Quercetin 250 mg.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 14, wobei die Zusammensetzung, das Nahrungsergänzungsmittel oder das Medikament in Einheitsdosierungsform ist, umfassend: Carnitingemisch (Propionyl-L-carnitin 125 mg, Acetyl-L-carnitin 125 mg, Isovaleryl-L-carnitin 125 mg) 375 mg Quercetin 250 mg.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 14, wobei die Zusammensetzung, das Nahrungsergänzungsmittel oder das Medikament in Einheitsdosierungsform ist, umfassend: Propionyl-L-carnitin 250 mg Quercetin 125 mg.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 14, wobei die Zusammensetzung, das Nahrungsergänzungsmittel oder das Medikament in Einheitsdosierungsform ist, umfassend: Carnitingemisch (Propionyl-L-carnitin 75 mg, Acetyl-L-carnitin 75 mg, Isovaleryl-L-carnitin 75 mg) 225 mg Quercetin 125 mg.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Zusammensetzung, das Nahrungsergänzungsmittel oder das Medikament in Einheitsdosierungsform ist, umfassend: Propionyl-L-carnitin 125 mg Quercetin 125 mg Citroflavonoide 50 mg Vitamin C 100 mg Rutin 20 mg CoQ₁₀ 10 mg Vitamin E 5 mg β-Carotin 5 mg Manganglycinat 5 mg Zinkglycinat 5 mg Magnesiumglycinat 20 mg Selenmethionin 50 μg
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 14, wobei die Zusammensetzung, das Nahrungsergänzungsmittel oder das Medikament in Einheitsdosierungsform ist, umfassend: Carnitingemisch (Propionyl-L-carnitin 100 mg, Acetyl-L-carnitin 100 mg, Isovaleryl-L-carnitin 100 mg) 300 mg Quercetin 150 mg Citroflavonoide 50 mg Vitamin C 100 mg Rutin 20 mg CoQ₁₀ 10 mg Vitamin E 5 mg

β-Carotin 5 mg Manganglycinat 5 mg Zinkglycinat 5 mg Magnesiumglycinat 20 mg Selenmethionin 50 μg