DE69920039T2

DE69920039T2 - Quinapril magnesium enthaltende, pharmazeutisch wirksame zusammensetzung

Info

Publication number: DE69920039T2
Application number: DE69920039T
Authority: DE
Inventors: Bernard Charles Willowdale Sherman
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1998-12-08
Filing date: 1999-12-07
Publication date: 2005-09-22
Anticipated expiration: 2019-12-08
Also published as: EP1137662B1; KR20010080718A; DE69920039D1; AU1542200A; CA2355347A1; BR9916021A; AU759889B2; NZ333206A; JP2002531577A; CZ20012013A3; WO2000034314A1; ES2229793T3; IL143652A0; ATE275577T1; ZA200104614B; EP1137662A1; CA2355347C; US6531486B1; JP5296277B2

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die Erfindung betrifft feste pharmazeutische Zusammensetzungen, die ein stabiles Quinapril-Salz, insbesondere das Magnesium-Salz, nämlich Quinapril-Magnesium, aufweisen.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Einige der ACE-(Angiotensin Converting Enzyme) Inhibitoren, die als Blutdrucksenker eingesetzt werden, sind anfällig für einen Abbau durch Cyclisierung, Hydrolyse oder Oxidation. Solche ACEInhibitoren schließen Enalapril, Quinapril und Moexipril, sowie saure Additionssalze davon, ein.
Enalapril und dessen saure Additionssalze sowie deren Verwendung als ACE-Inhibitoren sind in dem US-Patent Nr. 4,374,829 offenbart.
Quinapril und Moexipril sowie deren saure Additionssalze sind in dem US-Patent Nr. 4,344,949 offenbart.
Verschiedene Verfahren zur Verbesserung der Stabilität dieser Verbindungen sind im Stand der Technik offenbart.
Enalapril und dessen saure Additionssalze sind leichter zu stabilisieren als Quinapril und dessen saure Additionssalze. Daher gibt es im Stand der Technik einige Verfahren, die zwar für die Stabilisierung von Enalapril und dessen sauren Additionssalzen zufriedenstellend sind, jedoch nicht für Quinapril und dessen saure Additionssalze.
In dem US-Patent Nr. 5,562,921 ist offenbart, dass stabile Tabletten, die Enalaprilmaleat aufweisen, dadurch hergestellt werden können, dass die in den Tabletten verwendeten inaktiven Inhaltsstoffe auf bestimmte Inhaltsstoffe beschränkt werden, die nachgewiesenermaßen keinen Abbau verursachen. Da jedoch Quinapril und dessen saure Additionssalze weniger stabil als Enalaprilmaleat sind, funktioniert dieser Ansatz nicht mit Quinapril und dessen sauren Additionssalzen.
Sowohl in dem US-Patent Nr. 5,350,582 als auch in dem US-Patent Nr. 5,573,780 ist offenbart, dass stabile Tabletten dadurch hergestellt werden können, dass man Enalaprilmaleat mit einer alkalischen Natriumverbindung reagieren lässt, um Enalaprilmaleat in Enalaprilnatrium umuzwandeln. Von Enalaprilnatrium konnte gezeigt werden, dass es um einiges stabiler als Enalaprilmaleat ist.
In dem US-Patent Nr. 4,830,853 ist offenbart, dass bestimmte ACE-Inhibitoren, und insbesondere Quinapril, gegen Oxidation und Entfärbung dadurch stabilisiert werden können, dass man Ascorbinsäure oder Natriumascorbat in die Zusammensetzung mit aufnimmt. Dennoch können offenbar mit diesem Ansatz weder Quinapril noch dessen Additionssalze für einen kommerziellen Ein Satz hinreichend stabilisiert werden, da bei den gegenwärtig vermarkteten Produkten dieser Ansatz nicht verwendet wird.
Schließlich offenbart US-Patent Nr. 4,743,450, dass bestimmte ACE-Inhibitoren, und insbesondere Quinapril und dessen saure Additionssalze, durch die Herstellung von festen Zusammensetzungen stabilisiert werden können, welche eine alkalische Verbindung als Stabilisator enthalten. Magnesium, Calcium und Natriumverbindungen gelten hierbei als bevorzugt, wobei Magnesium am bevorzugtesten ist. Alle Beispiele in diesem Patent betreffen feste Dosierungsformen mit Quinaprilhydrochlorid als aktives Arzneimittel und Magnesiumcarbonat als Stabilisator.
Ferner existiert eine Veröffentlichung von Gu et al., "Drug-Excipient Incompatibility Studies of the Dipeptide Angiotensin Converting Enzyme Inhibitor, Moexipril Hydrochloride: Dry Powder vs Wet Granulation", Pharm Res 7(4), (1990) 379-383. In dieser Veröffentlichung ist offenbart, dass Moexiprilhydrochlorid durch die Herstellung von Zusammensetzungen stabilisiert werden kann, welche Moexiprilhydrochlorid und ein alkalisches stabilisierendes Agens aufweisen, welches ausgewählt ist aus Natriumbicarbonat, Natriumcarbonat und Calciumcarbonat. Hierbei wird angegeben, dass die Stabilisierung nur dann erreicht wird, wenn die Zusammensetzungen durch ein Feuchtgranulierungs-Verfahren hergestellt werden. Als Schlussfolgerung wird in der Veröffentlichung festgehalten, dass die Stabilisierung ein Ergebnis der Neutralisierung des sauren Arzneimittels durch den basischen Arzneimittelträger an der äußeren Oberfläche des granulierten Materials ist. Es wird auch festgestellt, dass es möglich war, einen Teil des Moexiprils durch Granulierung in alkalische Salze umzuwandeln. Es erscheint daher offensicht lich, dass Gu et al. zeigen, dass nur ein Teil des Arzneimittels (wenn überhaupt), und nur der Teil an der äußeren Oberfläche der Granulate, in das alkalische Salz umgewandelt werden kann, und dass das stabile Produkt daher insgesamt oder vor allem kein Ergebnis der Umwandlung in alkalische Salze ist, sondern aus der Stabilisierung des Moexiprilhydrochlorid in Gegenwart der alkalischen stabilisierenden Verbindung im Endprodukt resultiert.
Die Veröffentlichung von Gu et al. steht daher im Einklang mit der Lehre des US-Patents Nr. 4,743,450, in welchem – wie erwähnt – stabile Zusammensetzungen gezeigt werden, die das instabile Arzneimittel aufweisen, welches in der Endzusammensetzung in Gegenwart einer alkalischen Verbindung stabilisiert vorliegt.
Quinaprilhydrochlorid enthaltende Tabletten werden in den Vereinigten Staaten und anderswo unter dem Handelsnamen Accupril^® durch die Warner-Lambert Company verkauft. Die Etikettierung dieser Tabletten zeigt, dass die Tabletten Quinaprilhydrochlorid und Magnesiumcarbonat enthalten. Dies zeigt, dass diese Tabletten Zusammensetzungen gemäß der Lehre des US-Patents Nr. 4,743,450 sind.
Der Lehre des US-Patents 4,743,450 haften bestimmte Probleme an. Insbesondere:

1. In den Beispielen des US-Patents Nr. 4,743,450 ist ein Verhältnis von Magnesiumcarbonat zu Quinaprilhydrochlorid von ungefähr 5,8 bis ungefähr 16,5 nach Gewicht aufgezeigt, so dass die Menge der benötigten Magnesium- Verbindung offensichtlich groß ist und die Menge des Quinaprilhydrochlorids im Wesentlichen überschreitet.
2. Bei Verwendung des Ansatzes des Patents Nr. 4,743,450 ist es schwierig, die genauen Endinhaltsstoffe in der Zusammensetzung exakt zu steuern. Quinaprilhydrochlorid und Magnesiumcarbonat können eine Säure-Base-Reaktion eingehen. Es ist schwierig, den Prozess dahingehend zu steuern, dass bei der Herstellung der Zusammensetzung eine Säure-Base-Reaktion vollständig vermieden wird. Die genaue Zusammensetzung des Endprodukts ist daher ungewiss und wahrscheinlich variabel, wenn nach der Lehre des US-Patents Nr. 4,743,450 vorgegangen wird.

Angesichts des Standes der Technik ist die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine stabile Zusammensetzung mit einem Quinaprilsalz zu ermöglichen, mit welcher diese Einschränkungen des Standes der Technik überwunden werden können.
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Es konnte gezeigt werden, dass das Magnesium-Salz von Quinapril (d.h. Quinapril-Magnesium) hinreichend stabil ist, um stabile feste Zusammensetzungen zu ermöglichen, und zwar ohne eine stabilisierende alkalische Verbindung in der Endzusammensetzung.
Es konnte ferner gezeigt werden, dass stabile feste Zusammensetzungen mit Quinapril-Magnesium unter Verwendung von Quinapril oder eines sauren Additionssalzes davon dadurch hergestellt werden können, dass das Quinapril oder das saure Additi onssalz mit einer alkalischen Magnesium-Verbindung reagiert wird, so dass das Quinapril oder das saure Additionssalz vollständig oder im Wesentlichen vollständig zu Quinapril-Magnesium umgewandelt wird.
Da es Zweck der vorliegenden Erfindung ist, das instabile Quinapril oder dessen saures Additionssalz zu beseitigen und es mit stabilem Quinapril-Magnesium zu ersetzen, versteht es sich, dass "vollständig oder im Wesentlichen vollständig" im vorstehenden Absatz bedeutet, dass die verbleibende Menge an Quinapril oder dessen sauren Additionssalz – sollte überhaupt welches vorliegen – derart gering sein wird, dass deren Abbau für die Stabilität des Endproduktes keine Bedeutung haben wird. Daher wird "vollständig oder im Wesentlichen vollständig" dahingehend zu verstehen sein, dass mindestens 80 % des Quinaprils oder des Additionssalzes davon in Quinapril-Magnesium umgewandelt wird, vorzugsweise mindestens 90 %, bevorzugter mindestens 95 % und am bevorzugtesten 100 % oder nahezu 100 %.
Das in dem Verfahren verwendete Quinapril oder das saure Additionssalz davon wird vorzugsweise Quinaprilhydrochlorid sein.
Die alkalische Magnesium-Verbindung wird vorzugsweise Magnesiumhydroxid oder das Magnesium-Salz einer schwachen Säure sein, wie z.B. Magnesiumcarbonat. Anstelle des Magnesiumhydroxids kann Magnesiumoxid verwendet werden, da Magnesiumoxid in Gegenwart von Wasser in Magnesiumhydroxid umgewandelt wird.
Die molekulare Formel von Quinaprilhydrochlorid ist C₂₅H₃₀N₂O₅·HCl und das Molekulargewicht beträgt 475,0 g.
Die chemischen Gleichungen für die Umwandlung von Quinaprilhydrochlorid zu Quinapril-Magnesium plus Magnesiumchlorid, durch Reaktion mit Magnesiumhydroxid und Magnesiumcarbonat, lauten wie folgt:

1) Bei Verwendung von Magnesiumhydroxid: 2C₂₅H₃₀N₂O₅·HCl + 2Mg(OH)₂ → Mg(C₂₅H₂₉N₂O₅)₂ + MgCl₂ + 4H₂O
2) Bei Verwendung von Magnesiumcarbonat: 2C₂₅H₃₀N₂O₅·HCl + 2MgCO₃ → Mg(C₂₅H₂₉N₂O₅)₂ + MgCl₂ + 2H₂O + 2CO₂

Wie zu sehen ist, wird für eine vollständige Umwandlung von Quinaprilhydrochlorid in Quinapril-Magnesium plus Magnesiumchlorid für jedes Mol (475 g) Quinaprilhydrochlorid die folgende minimale Menge an alkalischer Magnesium-Verbindung benötigt:

i) Wenn Magnesiumhydroxid verwendet wird, ein Mol, also 58,3 g.
ii) Wenn Magnesiumcarbonat verwendet wird, ein Mol, also 84,3 g.

Wenn lediglich die Minimalmenge der alkalischen Magnesium-Verbindung – wie berechnet – verwendet wird, wird die Reaktion möglicherweise nicht vollständig ablaufen, wodurch nicht sämtliches Quinapril oder sämtliches saure Additionssalz in Quinapril-Magnesium umgewandelt wird. Es ist daher bevorzugt, einen Überschuss an der alkalischen Magnesium-Verbindung einzusetzen, um sicherzustellen, dass die Reaktion vollständig oder im Wesentlichen vollständig abläuft.
Eine Reaktion, bei welcher das Quinapril oder das saure Additionssalz davon in Quinapril-Magnesium umgewandelt wird, kann nicht einfach durch Mischen von Quinapril oder des sauren Additionssalzes mit der alkalischen Magnesium-Verbindung in trockener Form erreicht werden. Es ist daher notwendig, Quinapril oder das saure Additionssalz und die alkalische Magnesium-Verbindung mit Hilfe eines Lösungsmittels zu mischen und reagieren zu lassen, wobei das Lösungsmittel Wasser oder ein organisches Lösungsmittel oder eine Mischung aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel sein kann, und wobei das Lösungsmittel anschließend verdampft wird, um eine trockene Substanz zu gewinnen. Das Lösungsmittel ist vorzugsweise eine Mischung aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel, und ein bevorzugtes organisches Lösungsmittel ist Aceton. Nach Verdampfung des Lösungsmittels kann das gewonnene getrocknete Material zu einer Dosierungsform, beispielsweise in Form einer Tablette oder Kapsel, weiter verarbeitet werden.
Dieses Verfahren kann auf mehrere Arten durchgeführt werden, nämlich wie folgt:

i) Das Quinapril oder das saure Additionssalz und die alkalische Magnesium-Verbindung können dadurch reagiert werden, dass sie zu einem Lösungsmittel hinzugefügt und im flüssigen Zustand gemischt werden, bis die Reaktion vollständig abgelaufen ist. Wie zuvor erwähnt, kann das Lösungsmittel Wasser oder ein organisches Lösungsmittel, oder eine Mischung aus Wasser und einem oder mehreren organischen Lösungsmitteln sein. Das Lösungsmittel wird vorzugsweise eine Mischung aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel, und am bevorzugtesten eine Mischung aus Wasser und Aceton sein. Die Menge des Lösungsmittels wird vorzugsweise ausreichend sein, um das resultierende Quinapril-Magnesium vollständig aufzulösen, nicht jedoch notwendigerweise auch die überschüssige alkalische Magnesium-Verbindung – vorausgesetzt, es wurde ein Überschuss eingesetzt. Nach der vollständigen Reaktion ist es notwendig, das Lösungsmittel zu verdampfen. Dies kann beispielsweise dadurch erreicht werden, dass die Flüssigkeit zur Entfernung der zusätzlichen alkalischen Magnesium-Verbindung, sollte welche vorliegen, gefiltert und anschließend sprühgetrocknet wird. Das resultierende Trockenpulver wird eine Mischung aus Quinapril-Magnesium und dem Magnesium-Salz der Säure sein, die im sauren Quinapril-Additionssalz verwendet wurde (also Magnesiumchlorid, bei Verwendung von Quinaprilhydrochlorid). Dieses Trockenpulver kann dann mit anderen geeigneten Arzneimittelträgern gemischt werden (also inaktiven Inhaltsstoffen wie beispielsweise Laktose) und diese Mischung kann zu festen Zusammensetzungen weiter verarbeitet werden – also beispielsweise in Tabletten gepresst oder als Füller für zweiteilige harte Gelatinekapseln verwendet werden.
ii) Das Quinapril oder das saure Additionssalz und die alkalische Magnesium-Verbindung können im flüssigen Zustand wie unter i) oben beschrieben reagiert werden. Jedoch kann anstelle der darauf folgenden Lösungsmittel-Verdampfung die resultierende Flüssigkeit oder Suspension mit anderen Arzneimittelträgern feuchtgranuliert werden und die feuchte Masse kann anschließend getrocknet werden, beispielsweise in einem Ofen oder einem Wirbelschichttrockner. Die getrocknete Masse kann dann in Tabletten gepresst oder als Füller für Kapseln verwendet werden, wobei ggf. andere Arzneimittelträger hinzugefügt werden können.
iii) Das Quinapril oder das saure Additionssalz kann im trockenen Zustand mit einem oder mehreren Arzneimittelträger gemischt werden, beispielsweise Laktose, und die trockene Mischung kann anschließend mit einer Lösung oder Suspension der alkalischen Magnesium-Verbindung in einem geeigneten Lösungsmittel feuchtgranuliert werden, wodurch eine feuchte Masse gebildet wird. Eine ausreichende Menge eines geeigneten Lösungsmittels muss eingesetzt werden und die Masse muss eine ausreichende Zeit lang feucht bleiben, um die Reaktion zwischen dem Quinapril oder dem sauren Additionssalz und der alkalischen Magnesium-Verbindung vollständig oder im Wesentlichen vollständig ablaufen zu lassen, bevor das Lösungsmittel durch Trocknung der feuchten Masse entfernt wird. Die feuchte Masse wird anschließend getrocknet und das getrocknete Material kann dann in Tabletten gepresst oder als Füller für Kapseln verwendet werden, wobei ggf. andere Arzneimittelträger hinzugefügt werden können.
iv) Die Magnesium-Verbindung kann mit anderen Arzneimittelträgern, beispielsweise Laktose, im trockenen Zustand gemischt werden, und die trockene Mischung kann dann mit einer Lösung oder Suspension des Quinaprils oder des sauren Additionssalzes in einem geeigneten Lösungsmittel feuchtgranuliert werden, wodurch eine feuchte Masse gebildet wird. Auch hier muss eine ausreichende Menge eines geeigneten Lösungsmittels eingesetzt werden und die Masse muss eine ausreichende Zeit lang feucht genug sein, um die Re aktion zwischen Quinapril oder dem sauren Additionssalz und der alkalischen Magnesium-Verbindung vollständig oder im Wesentlichen vollständig ablaufen zu lassen, bevor das Lösungsmittel durch Trocknung der feuchten Masse entfernt wird. Die feuchte Masse wird anschließend getrocknet, und das getrocknete Material kann dann in Tabletten gepresst oder als Füller für Kapseln eingesetzt werden, wobei ggf. andere Arzneimittelträger hinzugefügt werden können.
v) Das Quinapril oder das saure Additionssalz davon und die alkalische Magnesium-Verbindung können mit anderen Arzneimittelträgern, beispielsweise Laktose, im trockenen Zustand gemischt werden, und die trockene Mischung kann anschließend mit einem Lösungsmittel feuchtgranuliert werden, um eine feuchte Masse zu bilden. Auch hier muss eine hinreichende Menge eines geeigneten Lösungsmittels verwendet werden und die Masse muss eine hinreichende Zeit lang feucht genug sein, um die Reaktion zwischen Quinapril oder dem sauren Additionssalz und der alkalischen Magnesium-Verbindung vollständig oder im Wesentlichen vollständig ablaufen zu lassen, bevor das Lösungsmittel durch Trocknung entfernt wird. Die feuchte Masse wird anschließend getrocknet, und das getrocknete Material kann dann in Tabletten gepresst oder als Füller für Kapseln eingesetzt werden, wobei ggf. andere Arzneimittelträger hinzugefügt werden können.

Die Erfindung wird ferner aus den folgenden Beispielen klar werden, welche die Erfindung lediglich erläutern, jedoch nicht beschränken sollen.
BEISPIEL 1
Die folgenden Inhaltsstoffe wurden 30 Minuten lang gemischt:

Quinaprilhydrochlorid 10,0 g

Magnesiumhydroxid 10,0 g

Povidon 28,77 g

Wasser 480 g

Aceton 240 g

760 g
In der flüssigen Mischung reagierten die 10,0 g des Quinaprilhydrochlorids mit 1,23 g des Magnesiumhydroxids, wodurch 9,47 g Quinapril-Magnesium gewonnen wurden, plus 1,00 g Magnesiumchlorid und 0,76 g Wasser. Anschließend wurde die Flüssigkeit filtriert, um das überschüssige Magnesiumhydroxid zu entfernen.
Daher wies das in Wasser und Aceton gelöste Material nach der Filtration folgende Zusammensetzung auf:

Quinapril-Magnesium 9,47 g

Magnesiumchlorid 1,00 g

Povidon 28,77 g

GESAMTMENGE 39,24 g
Das sprühgetrocknete Pulver enthielt daher Quinapril-Magnesium in einer Konzentration von 9,47 g pro 39,24 g. Auf Grund des relativen Molekulargewichts von Quinapril-Magnesium im Vergleich zu Quinapril entspricht eine Menge von 9,47 g Quinapril-Magnesium in der Aktivität einer Menge von 9,24 g Quinapril.
Daher betrug der Wirkstoffgehalt des sprühgetrockneten Pulvers ausgedrückt als Quinapril-Äquivalent 9,24 g pro 39,24 g.
Ein Teil des sprühgetrockneten Pulvers wurde mit anderen Inhaltsstoffen wie folgt gemischt:

Sprühgetrocknetes Pulver 11,00 g

Laktosemonohydrat 13,00 g

Magnesiumstearat 0,25 g

Berliner Rot 0,70 g

colloidales Siliziumdioxid 0,05 g

25,00 g
Diese Mischung wurde in Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 50 mg gepresst. Jede Tablette enthielt daher 22 mg des sprühgetrockneten Pulvers, welches wiederum 5,3 mg Quinapril-Magnesium enthielt, was einer Menge von ungefähr 5,2 mg Quinapril entspricht.
BEISPIELE 2 BIS 4
Die Inhaltsstoffe wurden wie folgt eingesetzt:
Im weiteren Verfahren wurden die ersten drei Inhaltsstoffe miteinander vermengt, anschließend das Lösungsmittel (also Wasser und/oder Aceton wie gezeigt) hinzugefügt und wiederum gut gemischt. Die feuchte Masse wurde 30 Minuten lang feucht stehen gelassen und anschließend vor der Trocknung wieder vermischt, um sicherzugehen, dass die Mischung lange genug feucht war, um die Reaktion zwischen Quinaprilhydrochlorid und Magnesiumhydroxid vollständig oder im Wesentlichen vollständig ablaufen zu lassen. Die feuchte Masse wurde dann in einem Ofen bei 60°C vier Stunden lang getrocknet und das getrocknete Material wurde anschließend durch einen #20 Filter hindurchgeleitet, um feine Granulate herzustellen.
Für die resultierenden feinen Granulate jedes dieser Beispiele wurden 1,0 g Magnesiumstearat mit 24 g der Granulate gemischt und diese Mischung wurde in Tabletten von jeweils 50 mg gepresst. Aus der relativen Menge der verschiedenen verwendeten Inhaltsstoffe und der relativen Molekulargewichte folgt, dass jede Tablette aus jedem der Beispiele 2, 3 und 4 ungefähr 5,1 mg Quinapril-Magnesium enthielt, was ungefähr 5,0 mg Quinapril entspricht.
STABILITÄT
Die Tabletten aus den Beispielen 1, 2, 3 und 4 wurden jeweils in ihrer Stabilität getestet, wobei die Proben bei einer erhöhten Temperatur von 40°C und einer erhöhten relativen Luftfeuchtigkeit von 75 % vier Tage lang gelagert und anschließend auf durch Hydrolyse und Cyclisierung verursachte Abbauprodukte getestet wurden.
Die Ergebnisse betrugen wie folgt:
Die Anteile an Abbauprodukten, und insbesondere der Anteil an Cyclisierungsprodukten, sind wesentlich niedriger als die Anteile an Abbauprodukten, die mit Tabletten gewonnen werden, welche Quinaprilhydrochlorid enthalten, das weder in Quinapril-Magnesium umgewandelt noch durch Hinzufügung eines Stabilisators stabilisiert wurde.

Claims

Verfahren zur Herstellung einer festen pharmazeutischen Zusammensetzung, die Quinapril-Magnesium aufweist, wobei das Verfahren den folgenden Schritt aufweist, nämlich Reagierenlassen eines Quinaprils oder eines sauren Additionssalzes davon mit einer alkalischen Magnesiumverbindung in Gegenwart eines Lösungsmittels, derart, dass mindestens 80 % des Quinaprils oder des sauren Additionssalzes von Quinapril in Quinapril-Magnesium umgewandelt werden.
Verfahren nach Anspruch 1, welches die folgenden Schritte aufweist, nämlich: i) Hinzufügen von Quinapril oder eines sauren Additionssalzes davon und der alkalischen Magnesiumverbindung zum Lösungsmittel und Mischen in flüssigem Zustand; ii) Verdampfen des Lösungsmittels zur Gewinnung eines getrockneten Materials; und iii) Weiterverarbeiten des getrockneten Materials zu der festen pharmazeutischen Zusammensetzung.
Verfahren nach Anspruch 2, wobei vor der Verdampfung des Lösungsmittels die Flüssigkeit gefiltert wird, um unreagierte alkalische Magnesiumverbindungen zu entfernen.
Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, wobei das Lösungsmittel durch Sprühtrocknung verdampft wird.
Verfahren nach Anspruch 1, welches die folgenden Schritte aufweist, nämlich: i) Hinzufügen von Quinapril oder eines sauren Additionssalzes davon und der alkalischen Magnesiumverbindung zum Lösungsmittel; ii) Verwenden der entstehenden Lösung oder Suspension zur Feuchtgranulierung anderer Arzneistoffträger zur Gewinnung einer feuchten Masse; iii) Trocknen der feuchten Masse zur Gewinnung einer getrockneten Masse; und iv) Weiterverarbeiten der getrockneten Masse zu der festen pharmazeutischen Zusammensetzung.
Verfahren nach Anspruch 1, welches die folgenden Schritte aufweist: i) Hinzufügen der alkalischen Magnesiumverbindung zum Lösungsmittel; ii) Verwenden der entstehenden Lösung oder Suspension zur Feuchtgranulierung einer Mischung aus dem Quinapril oder dem sauren Additionssalz davon und einem oder mehreren Arzneistoffträgern zur Gewinnung einer feuchten Masse; iii) Trocknen der feuchten Masse zur Gewinnung einer getrockneten Masse; und iv) Weiterverarbeiten der getrockneten Masse zu der festen pharmazeutischen Zusammensetzung.
Verfahren nach Anspruch 1, welches die folgenden Schritte aufweist: i) Hinzufügen von Quinapril oder eines sauren Additionssalzes davon zum Lösungsmittel; ii) Verwenden der entstehenden Lösung oder Suspension zur Feuchtgranulierung einer Mischung aus der alkalischen Magnesiumverbindung und einem oder mehreren anderen Arzneistoffträgern zur Gewinnung einer feuchten Masse; iii) Trocknen der feuchten Masse zur Gewinnung einer getrockneten Masse; und iv) Weiterverarbeiten der getrockneten Masse zu der festen pharmazeutischen Zusammensetzung.
Verfahren nach Anspruch 1, welches die folgenden Schritte aufweist: i) Mischen von Quinapril oder eines sauren Additionssalzes davon und der alkalischen Magnesiumverbindung mit einem oder mehreren anderen Arzneistoffträgern; ii) Hinzufügen eines Lösungsmittels und Mischen zur Gewinnung einer feuchten Masse; iii) Trocknen der feuchten Masse zur Gewinnung einer getrockneten Masse; und iv) Weiterverarbeiten der getrockneten Masse zu der festen pharmazeutischen Zusammensetzung.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei das Lösungsmittel Wasser aufweist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei das Lösungsmittel ein organisches Lösungsmittel aufweist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei das Lösungsmittel Wasser und ein organisches Lösungsmittel aufweist.
Verfahren nach Anspruch 10 oder 11, wobei das organische Lösungsmittel Aceton ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 12, wobei das Quinapril oder das saure Additionssalz davon Quinapril-Hydrochlorid ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 13, wobei die alkalische Magnesiumverbindung Magnesiumhydroxid, Magnesiumoxid, oder das Magnesiumsalz einer schwachen Säure ist.
Verfahren nach Anspruch 14, wobei die alkalische Magnesiumverbindung Magnesiumhydroxid ist.
Verfahren nach Anspruch 14, wobei die alkalische Magnesiumverbindung Magnesiumcarbonat ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 16, wobei der Prozentsatz an Quinapril oder an einem sauren Additionssalz davon, das in Quinapril-Magnesium umgewandelt wird, größer als 80 % ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 16, wobei der Prozentsatz an Quinapril oder an einem sauren Additionssalz davon, das in Quninapril-Magnesium umgewandelt wird, größer als 90 % ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 16, wobei der Prozentsatz an Quinapril oder an einem sauren Additionssalz davon, das in Quninapril-Magnesium umgewandelt wird, größer als 95 % ist.
Feste pharmazeutische Zusammensetzung, die Quinapril-Magnesium aufweist und die gemäß einem Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 19 hergestellt ist.
Feste pharmazeutische Zusammensetzung, die Quinapril und/oder ein Salz davon in Kombination mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger aufweist, wobei das Quinapril-Magnesium in einer Menge vorliegt, die größer ist als 80 % der in der Zusammensetzung vorliegenden Gesamtmenge an Quinapril und/oder einem Salz davon.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 21, wobei Quinapril-Magnesium in einer Menge vorliegt, die größer ist als 90 % der in der Zusammensetzung vorliegenden Menge an Quinapril und/oder einem Salz davon.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 21, wobei Quinapril-Magnesium in einer Menge vorliegt, die größer ist als 95 % der in der Zusammensetzung vorliegenden Menge an Quinapril und/oder einem Salz davon.