DE69919478T2

DE69919478T2 - 7-Aminopyrido(2,3-d)-pyrimidine Derivate zur Behandlung von Bronchialasthma

Info

Publication number: DE69919478T2
Application number: DE69919478T
Authority: DE
Inventors: Takashi Yashiro-cho Ogino; Kazuhito Yashiro-cho Furukuwa
Original assignee: Nippon Zoki Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Nippon Zoki Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1998-10-15
Filing date: 1999-10-15
Publication date: 2005-09-08
Anticipated expiration: 2019-10-16
Also published as: ES2224521T3; DE69919478D1; EP0994113B1; ATE273978T1; US6242452B1; EP0994113A3; JP2000119272A; EP0994113A2

Description

TECHNISCHES GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues 7-Amino-1-phenylpyridol[2,3-d]pyrimidin-2,4-dionderivat und seine medizinische Verwendung.
STAND DER TECHNIK
Die Allergie ist ein pathologischer Zustand, wobei der lebende Körper durch die Immunreaktion geschädigt wird, obwohl die Reaktion ursprünglich ein biologischer Verteidigungsreflex ist. Die allergische Rhinitis wird grob in zwei Gruppen eingeteilt. Die eine ist nämlich die ganzjährige Rhinitis, ausgelöst durch Hausstaub oder Milben und die andere ist der Heuschnupfen, verbunden mit vielen Pollen, die durch die Luft fliegen, wodurch ebenfalls viele Patienten entstehen. Es gibt bei diesen Allergien Unterschiede in den Symptomen und daher sind die therapeutischen Verfahren unterschiedlich. Sobald jedoch eine Person einmal an einer solchen Erkrankung gelitten hat, kann ein natürliches Heilen im Frühstadium nicht erwartet werden und es existiert kein therapeutisches Verfahren, um diese Erkrankungen vollständig zu kurieren. Daher ist die Zahl der Patienten kumulativ ansteigend.
Bronchialasthma ist eine Erkrankung, die durch eine paroxysmale Dyspnoe gekennzeichnet ist, begleitet von Husten und Keuchen. Obwohl der Ursprung zweideutig ist, wurde in letzter Zeit zusätzlich zu dem bereits vorgeschlagenen Konzept einer reversiven obstruktiven Beeinträchtigung und Hyperempfindlichkeit der Luftwege ein Konzept etabliert, dass es sich um eine chronisch-entzündliche Erkrankung der Luftwege handelt. Dementsprechend werden in der z.Z. gängigen Therapie Steroidpräparationen verwendet, mit dem Ziel, eine Entzündung der Luftwege zu unterdrücken und da die Erkrankungen ebenfalls durch eine Obstruktion der Luftwege begleitet werden, werden gleichzeitig antichemische Mediatoren oder Bronchialdilatatoren verwendet.
Steroidpräparationen, die durch Inhalation, orale Verabreichung, intravenöse Injektion, usw. verwendet werden sind Pharmazeutika, die verschiedene Nebenwirkungen aufweisen, gleichzeitig mit einer deutlichen klinischen Wirkung und, im Hinblick auf die Hauptnebenwirkungen, eine Induktion von infektiösen Erkrankungen, Osteoporose, Arteriosklerose, Diabetes mellitus, mentale Störungen und ein Mondgesicht. Es wird gesagt, dass ernsthafte Nebenwirkungen auftreten, wenn die Verabreichung der Steroidpräparation über eine längere Zeitspanne fortgesetzt wird und dass die Frequenz und der Grad der Schwere der Nebenniereninsuffizienz von Dosierungen und Zeit der Verabreichungen abhängen. Insbesondere wird festgehalten, dass das Entzugssymptom, das durch schnelle Reduktion der Verabreichungsdosis auftritt und die Nebenniereninsuffizienz durch Nebennieren-Kortex-Schrumpfung aufgrund der Verabreichung einer hohen Dosis über eine lange Zeitspanne, zu Problemen führen.
Antichemische Mediatoren sind Pharmazeutika, die die Biosynthese und Freisetzung chemischer Mediatoren inhibieren, die an der Allergie teilhaben, wie z.B. Histamin, Thromboxan und Leukotrien oder Pharmazeutika, die die Bindung solcher Mediatoren an die Rezeptoren antagonisieren. So sind solche antichemischen Mediatoren nicht direkte Therapeutika zum Erweitern der geschrumpften Luftwege bei Asthma und zur Verbesserung der Dyspnoe, werden jedoch als Pharmazeutika verwendet, um den Ausbruch der Asthmasymptome, ausgelöst durch chemische Mediatoren, zu verhindern.
Bronchialdilatatoren sind β₂-Stimulantien und Theophyllinpräparationen, die als schnell wirkende Therapeutika zur Erleichterung der Dyspnoesymptome bei Asthma verwendet werden und im Fall eines Ausbruchs von schwerem Asthma, können Therapien, wie z.B. eine subkutane Injektion von β₂-Stimulans und ein kontinuierlicher intravenöser Tropf von Theophyllin durchgeführt werden. Bei der Behandlung mit dem β₂-Stimulans besteht jedoch das Problem des Tods durch Ersticken aus einer negativen Rückkopplung aufgrund einer missbräuchlichen Verwendung. Die Theophyllinpräparation hat auch den Nachteil, dass ihr Sicherheitsbereich eng ist und dass bei hohen Konzentrationen toxische Symptome, Kopfschmerzen, Erbrechen, Herzklopfen und Extrasystolen auftreten können. Aufgrund dieser Tatsachen muss man zum gegenwärtigen Zeitpunkt vorsichtig vor einem Missbrauch von β₂-Stimulantien sein und eine therapeutische Arzneimittelüberwachung (TDM) wird für die Theophyllinpräparationen durchgeführt.
Wie oben erwähnt, haben die bereits bekannten Therapeutika für Bronchialasthma sowohl Vorzüge als auch Nachteile im Hinblick auf den Ausbruch der Wirkung und die Erzeugung von Nebenwirkungen. Daher besteht auf dem praktischen klinischen Gebiet ein Bedarf an Pharmazeutika mit hoher Sicherheit und solchen die schneller wirken.
Es wurde bereits berichtet, dass die bekannten Verbindungen mit einer ähnlichen Pyrido[2,3-d]pyrimidinstruktur zu den Verbindungen der vorliegenden Erfindung eine antiallergische Wirkung aufweisen (japanische Patentveröffentlichung Sho-63/45279). Es ist ebenfalls bekannt gewesen, dass die Verbindungen mit einer 7-Aminopyrido[2,3-d]pyrimidinstruktur eine Bronchialdilatationwirkung aufweisen (japanische Patentveröffentlichungen Hei-8/3046, Hei-8/3164 und Hei-8/3165). Bei diesen bekannten Verbindungen ist jedoch die Trennung der pharmazeutischen Wirkung von den Nebenwirkungen nicht ausreichend und im Hinblick auf die Bronchialdilatation sind sie ebenfalls nicht zufriedenstellend, weshalb sie für die aktuelle Verwendung nicht als Pharmazeutika zugelassen wurden. Neben den oben Erwähnten wurde über verschiedene Verbindungen mit einer Pyrido[2,3-d]pyrimidinstruktur berichtet (siehe z.B. die japanische Patentveröffentlichung Hei-7/504676; Cell Signals, 7, 527 (1995); Mol. Pharmacol., 48, 616 (1995); J. Med. Chem., 34, 624 (1991) und J. Pharmacol. Exp. Ther., 272, 1313 (1995)). Diese Verbindungen weisen jedoch Probleme im Hinblick auf ihr Verhalten in vivo auf, wie z.B. einen schlechten Transfer in das Blut und keine von ihnen wurde als Pharmazeutikum auf den Markt gegeben. Nebenbei erwähnt gibt es gar keinen Bericht über die 7-Amino-1-phenylpyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dionderivate der vorliegenden Erfindung.
AUFGABE UND LÖSUNG
Die der Erfindung der vorliegenden Anmeldung zugrundeliegende Aufgabe ist die Lösung der oben erwähnten Probleme im Stand der Technik und die Bereitstellung eines Therapeutikums für Bronchialasthma, was von Patienten und auf dem medizinischen Gebiet dringend benötigt wird, d.h. ein Mittel mit hoher Sicherheit, schnell wirkenden Eigenschaften und gutem Verhalten in vivo.
Die vorliegenden Erfinder haben intensive Untersuchungen im Hinblick auf 7-Aminopyrido[2,3-d]pyrimidinderivate durchgeführt und haben festgestellt, dass 7-Amino-1-phenylpyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dionderivate eine ausgezeichnete Bronchial-dilatierende Wirkung aufweisen, hoch sicher sind und wenig Nebenwirkungen aufweisen und außerdem ein gutes Verhalten in vivo zeigen, wodurch die vorliegende Erfindung erreicht wurde. Dementsprechend sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung als Therapeutika für Bronchialasthma sehr geeignet.
BESTE AUSFÜHRUNGSFORM DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft 7-Amino-1-phenylpyrido[2,3-d]pyridin-2,4-dionderivate, dargestellt durch die folgende Formel (I) sowie pharmazeutisch annehmbare Salze und Hydrate davon und betrifft weiterhin ein Therapeutikum für Bronchialasthma, das die Verbindung als effektiven Bestandteil enthält.
worin R₁ C_2-6-Alkenyl, Phenyl, C_3-6-Alkyl oder C_-6-Alkyl ist, welches substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus

(a) Oxo,
(b) C_1-6-Alkoxy,
(c) Phenyl, welches gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, Carboxyl, (C_1-6-Alkoxy)carbonyl, Mercapto, Halogen, Trifluormethyl und/oder Nitro;
(d) Naphthyl,
(e) Furyl,
(f) Isoxazolyl, welches gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren C_1-6-Alkyl,
(g) Pyridyl, welches gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren C_1-6-Alkyl und/oder Halogen,
(h) Thienyl, welches gegebenenfalls substituiert ist mit Halogen, und
(i) 1,3-Dioxolanyl; und R₂, R₃ und R₄ sind jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, C_l-6-Alkoxy, Benzyloxy, Carboxyl oder (C_1-6-Alkoxy)carbonyl.

In der Formel bedeutet C_1-6-Alkyl ein lineares oder verzweigtes C_1-6-Alkyl, wie z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl oder t-Butyl, Pentyl Isopentyl, Neopentyl, t-Pentyl, Hexyl, Isohexyl oder Dimethylbutyl.
Ebenfalls bedeutet C_l-6-Alkoxy ein lineares oder verzeigtes C_l-6-Alkoxy, wie z.B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy oder t-Butoxy, Pentyloxy, Isopentyloxy, Neopentyloxy, t-Pentyloxy, Hexyloxy, Isohexyloxy oder Dimethylbutoxy.
"Halogen" ist vorzugsweise ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom.
Schließlich bedeutet C_2-6-Alkenyl ein lineares oder verzweigtes C_2-6-Alkenyl, wie z.B. Ethenyl, Propenyl, Butenyl, Pentenyl oder Hexenyl.
Bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung werden wie folgt angegeben:

(1) Ein 7-Amino-1-phenylpyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dionderivat der obigen Formel (I) und pharmazeutisch akzeptable Salze und Hydrate davon.
(2) Eine Verbindung gemäß (1), worin R₂ Wasserstoff ist.
(3) Eine Verbindung gemäß (2), worin R₃ ein C_l-6-Alkoxy ist.
(4) Eine Verbindung gemäß (3), worin R₃ in Meta-Position im aromatischen Ring vorliegt.
(5) Eine Verbindung gemäß einem der Punkte (3) bis (4), worin Alkoxy Methoxy ist.
(6) Eine Verbindung gemäß einem der Punkte (3) bis (5), worin R₄ C_1-6-Alkoxy ist.
(7) Eine Verbindung gemäß (6), worin R₄ in Meta-Position im aromatischen Ring vorliegt.
(8) Eine Verbindung gemäß einem der Punkte (6) bis (7), wobei C_3-6-Alkoxy Methoxy ist.
(9) Eine Verbindung gemäß einem der Punkte (1) bis (8), wobei R₁ C_3-6-Alkyl ist.
(10) Eine Verbindung gemäß (9), wobei Alkyl Isobutyl ist.
(11) Therapeutikum für Bronchialasthma, umfassend eine Verbindung gemäß einem der Punkte (1) bis (10) als effektiven Bestandteil.
(12) Bronchialdilatator, umfassen eine Verbindung gemäß einem der Punkte (1) bis (10) als effektiven Bestandteil.

Insbesondere werden die bevorzugten Verbindungen der folgenden Erfindung wie folgt angegeben (Die Nummerierung der Verbindungen wird später, wenn möglich, beibehalten).

(1) 7-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-1,3-dihphenylpyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion,
(3) 7-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-1-phenyl-3-propylpyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion,
(4) 7-Amino-3-butyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-phenylpyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion,
(6) 7-Amino-1-(3,5-dimethoxyphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-3-propylpyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion,
(7) 7-Amino-3-butyl-1-(3,5-dimethoxyphenyl)-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion,
(8) 7-Amino-3-benzyl-1-(3,5-dimethoxyphenyl)-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion,
(9) 7-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-1-(4-methoxyphenyl)-3-propylpyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion,
(10) 7-Amino-3-butyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-(4-methoxyphenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion,
(11) 7-Amino-3-benzyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-(4-methoxyphenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion,
(12) 7-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-1-(4-methoxyphenyl)-3-(4-picolyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion,
(13) 7-Amino-1-(3,4-dimethoxyphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-3-propylpyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion,
(14) 7-Amino-1-(2,5-dimethoxyphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-3-propylpyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion,
(15) 7-Amino-(3,5-dimethoxyphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-3-propylpyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion,
(16) 7-Amino-3-benzyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-phenylpyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion,
(17) 7-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-1-phenyl-3-(4-picolyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion,
(18) 7-Amino-1-(3,5-Dimethoxyphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-3-(4-Picolyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion,
(19) 7-Amino-3-benzyl-1-(2,4-dimethoxyphenyl)-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion,
(20) 7-Amino-1-(3,5-dimethoxyphenyl)-3-(2-Ethoxyethyl)-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion,
(21) 7-Amino-3-(3-butenyl)-1-(3,5-Dimethoxyphenyl)-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion,
(22) Methyl[7-amino-1,2,3,4-tetrahydro-3-(4-picolyl)-2,4-dioxopyrido[2,3-d]pyrimidin-1-yl]-3-benzoat,
(23) 7-Amino-3-(4-chlorbenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-phenylpyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion,
(24) 7-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-3-(2-methylpicolyl)-1-phenylpyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion,
(25) 7-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-3-(2-picolyl)-1-phenylpyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion,
(26) 7-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-3-(3-picolyl)-1-phenylpyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion,
(27) 7-Amino-3-(3-chlorbenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-phenylpyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion,
(28) 7-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-3-(4-methoxybenzyl)-1-phenylpyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion,
(29) 7-Amino-3-(4-fluorbenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-phenylpyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion,
(30) 7-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-3-(4-methylbenzyl)-1-phenylpyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion,
(31) 7-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-3-(3-nitrobenzyl)-1-phenylpyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion,
(32) 7-Amino-3-(2-chlorbenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-phenylpyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion,
(33) 7-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-3-(3-methylbenzyl)-1-phenylpyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion,
(34) 7-Amino-3-(3,4-dichlorbenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-phenylpyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion,
(35) 7-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-3-(3-methoxybenzyl)-1-phenylpyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion,
(36) 7-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-3-(4-trifluormethylbenzyl)-1-phenylpyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion,
(37) 7-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-1-phenyl-3-(thienylmethyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion,
(38) 7-Amino-3-(2-furfuryl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-phenylpyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion,
(39) 7-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-l-phenyl-3-(3-thienylmethyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion,
(40) 7-Amino-3-(2-chlor-6-methylpicolyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-phenylpyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion,
(41) Methyl-4-[7-amino-1,2,3,4-tetrahydro-1-phenyl-2,4-dioxopyrido[2,3-d]pyrimidin-3-yl-methyl]benzoat,
(42) 7-Amino-3-(2-dioxolanylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-phenylpyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion,
(43) 4-[7-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-1-phenyl-2,4-dioxopyrido[2,3-d]pyrimidin-3-yl-methyl]benzoesäure,
(44) 7-Amino-3-benzyl-1-(3-chlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion,
(45) 7-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-3-(4-nitrobenzyl)-1-phenylpyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion,
(46) 7-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-3-(2-methoxybenzyl)-1-phenylpyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion,
(47) 7-Amino-3,(3,5-dimethoxybenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-phenylpyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion,
(48) 7-Amino-3-(5-chlorthienylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-phenylpyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion,
(49) 7-Amino-3-benzyl-1-(3,5-difluorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion,
(50) 7-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-3-(1-naphthylmethyl)-1-phenylpyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion,
(51) 7-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-3-(3,5-dimethylbenzyl)-1-phenylpyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion,
(52) 7-Amino-3-benzyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-(3-methoxyphenyl)-1-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion,
(53) 7-Amino-3-(4-brombenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-phenylpyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion,
(54) 7-Amino-3-(2-chlorpicolyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-phenylpyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion,
(55) 7-Amino-3-benzyl-1-(3-benzyloxyphenyl)-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion,
(56) 7-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-3-(3-methylisoxazol-5-yl-methyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion,
(57) 7-Amino-3-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl-methyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-phenylpyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion,
(58) 7-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-1-phenyl-3-(5-phenylpentyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion.

Unter den oben erwähnten Verbindungen der vorliegenden Erfindung ist die besonders bevorzugte Verbindung 7-Amino-1-(3,5-dimethoxyphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-3-propylpyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion (Verbindung 15).
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können gemäß den in der japanischen Patentveröffentlichung Sho-63/45279, Hei-8/3046, Hei-8/3164 oder Hei-8/3165 beschriebenen Verfahren hergestellt werden und dies wird weiter im Detail durch die folgenden Beispiele illustriert.
Die durch die oben erwähnte Formel (I) dargestellten Verbindungen beinhalten die pharmazeutisch akzeptablen Salze davon, wie z.B. Säureadditionssalze mit Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Perchlorsäure, Thiocyansäure, Borsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Halogenessigsäure, Propionsäure, Glycolsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Gluconsäure, Milchsäure, Malonsäure, Fumarsäure, Anthranilsäure, Benzoesäure, Zimtsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalsulfonsäure oder Sulfanilsäure; Salze mit Alkalimetallen, wie z.B. Natrium oder Kalium, Salze mit Erdalkalimetallen, wie z.B. Calcium oder Magnesium oder Salze mit anderen Metallen, wie z.B. Aluminium; oder Salze mit Basen, wie z.B. Ammoniak oder organischen Aminen. Diese Salze können durch bekannte Verfahren aus den Verbindungen der vorliegenden Erfindung im freien Zustand hergestellt werden oder können austauschweise innerhalb der Salze konvertiert werden. Wenn es sterische Isomere, wie z.B. ein cis-trans-Isomer, optisches Isomer, Konformationsisomer und Hydrat für die Substanzen der vorliegenden Erfindung gibt, beinhaltet die vorliegende Erfindung alle diese.
Die Substanz der vorliegenden Erfindung kann durch Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Trägern oder Verdünnungsmitteln zu pharmazeutischen Präparationen verarbeitet werden. Alle bekannten Verfahren für die Bereitstellung von Präparationen, wie z.B. für die orale oder parenterale Verabreichung (z.B. Feststoffe, Halbfeststoffe, Flüssigkeiten oder Gase) können verwendet werden, um die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung zu erzeugen. Bei der Herstellung der Präparationen kann die Substanz der vorliegenden Erfindung in Form ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze verwendet werden und kann entweder einzeln oder zusammen mit anderen pharmazeutisch aktiven Bestandteilen verwendet werden.
Im Fall von Präparationen für die orale Verabreichung wird die Substanz der vorliegenden Erfindung wie sie ist oder zusammen mit allgemein verwendeten Exzipientien, z.B. einem geeigneten Additiv (z.B. Lactose, Mannit, Maisstärke, Kartoffelstärke, usw.) mit Bindemitteln vermischt, wie z.B. kristalliner Cellulose, Cellulose, Gummiarabikum, Maisstärke, Gelatine, usw., mit Disintegrationsmitteln, wie z.B. Maisstärke, Kartoffelstärke, Kaliumcarboxymethylcellulose, usw., Gleitmitteln, wie z.B. Talk, Magnesiumstearat, usw. und anderen, einschließlich Masse-erzeugende Mittel, Anfeuchtungsmitteln, Puffern, Konservierungsmitteln, Parfums und ähnlichem, um Tabletten, verdünnte Pulver, Körner oder Kapseln zu ergeben.
Alternativ können Suppositorien durch Vermischen mit Fett/Ölbasen (z.B. Kakaobutter), emulgierten Basen, wasserlöslichen Basen (z.B. Macrogol), hydrophilen Basen, usw. hergestellt werden.
Im Fall von Injektionen ist es möglich, die Lösungen oder die Suspensionen in wässrigen und nicht-wässrigen Lösungsmitteln, wie z.B. destilliertem Wasser für die Injektion, physiologischer Salzlösung, Ringer's-Lösung, Pflanzenöl, synthetischen Fettsäureglyceriden, höheren Fettsäureestern, Propylenglycol, usw. herzustellen.
Im Fall von Inhalationen oder Aerosolpräparationen kann die Verbindung der vorliegenden Erfindung in Form einer Flüssigkeit oder eines kleinteiligen Pulvers in einen Aerosolcontainer mit einem Gas oder Flüssigsprühmittel befüllt werden und, falls gewünscht, zusammen mit konventionellen Adjuvantien, wie z.B. anfeuchtenden Mitteln oder Dispergiermitteln. Sie können ebenfalls als Pharmazeutika für eine nicht unter Druck stehende Präparation verwendet werden, wie z.B. in einem Zerstäuber oder einem Atomisator. Es ist auch möglich, abhängig von der Art der Erkrankung, pharmazeutische Präparationen herzustellen, die sich von den oben erwähnten unterscheiden und die für die Therapie geeignet sind, wie z.B. Augenwasser, Salben, Umschläge, usw.
Die bevorzugte Dosis der Verbindung der vorliegenden Erfindung kann abhängig von der Aufgabe, weswegen sie den Patienten verabreicht wird, der Form der Präparation, der Form des Verabreichungsverfahren, dem Zeitpunkt der Verabreichung, usw. variieren und um eine gewünschte Wirkung zu erreichen, können in der Regel 0,001 bis 50 mg pro Tag, vorzugsweise 0,05 bis 25 mg pro Tag dem gewöhnlichen Erwachsenen auf dem oralen Weg verabreicht werden. Im Fall der parenteralen Verabreichung, wie z.B. durch Injektion, wird bevorzugt, dass aufgrund des Einflusses der Absorption, usw. ein Niveau von 1/3 bis 1/10 der oben gegebenen Dosis auf dem oralen Weg verabreicht wird.
Die vorliegende Erfindung wird weiter durch die folgenden Beispiele illustriert, obwohl sie durch diese nicht begrenzt sein soll.
BEISPIELE
Die Ausgangsmaterialien können von Aldrich Chemical Co., Inc.; Furuka Chemical Inc.; Lancaster Synthesis Inc.; Maybridge Chemical Co., Ltd.; oder Tokyo Kasei K.K. gekauft werden oder können durch die bekannten Verfahren synthetisiert werden, erwähnt wie in Artikeln wie z.B. J. Org. Chem., 16, 1879 (1951); J. Am. Chem. Soc., 75, 114 (1953); usw.
BEISPIEL 1
(1) Herstellung von 6-Amino-5-formyl-1,3-diphenyluracil
Eine Lösung aus 6-Amino-1,3-diphenyluracil (10,0 g, 35,8 mmol) in Dimethylformamid (100 ml) wurde in einem Eisbad gekühlt und Phosphoroxychlorid (3,7 ml, 39,4 mmol) wurde durch einen Tropftrichter eingetropft. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur zwei Stunden gerührt und die Reaktion wurde durch Zugabe von 50 ml Wasser dazu beendet. Der pH wurde durch eine 1N Lösung Kaliumhydroxid eingestellt und das Rühren wurde bei Raumtemperatur eine zusätzliche Stunde durchgeführt. Rohkristalle trennten sich davon ab und wurden gefiltert und nach einem Waschen mit 100 ml Wasser wurden die Rohkristalle gefiltert. Die resultierenden Rohkristalle wurden weiter aus Hexan und Ethylacetat zum Erhalt von 6-Amino-5-formyl-1,3-diphenyluracil (2,2 g) mit einem 40%igen Ertrag (Schmelzpunkt: 141 bis 142°C) umkristallisiert.
¹H-NMR (DMSO-d₆) d: 7,29-7,61 (m, 10H), 9,80 (s, 1H), 9,98 (s, 1H)
IR (KBr): 3309, 1730, 1662, 1647, 1616, 1516, 1491, 1365, 770, 692 cm^-1
MS (EI) m/z: 307 [M⁺], 279, 160, 132, 77
(2) Herstellung von 7-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-1,3-diphenylpyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion (Verbindung 1).
Eine Lösung aus 6-Amino-5-formyl-1,3-diphenyluracil (5,0 g, 16,3 mmol) und 2-(Triphenylphosphoranyliden)acetonitril (5,9 g, 19,6 mmol) in wasserfreiem Acetonitril (100 ml) wurde 24 Stunden unter einem Argonstrom im Rückfluss erwärmt. Man ließ die Reaktionsmischung abkühlen und das Lösungsmittel wurde im Vakuum evaporiert. Die daraus abgetrennten Rohkristalle wurden aus Benzol zum Erhalt von 7-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-1,3-diphenylpyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion (2,4 g) mit einem 45%igen Ertrag (Schmelzpunkt: 162 bis 163°C) umkristallisiert.
¹H-NMR (DMSO-d₆) d: 6,33 (d, 1H, J=9Hz), 6,89 (br, 2H), 7,31-7,93 (m, 10H), 7,93 (d, 1H, J=9Hz)
IR (KBr): 3358, 1709, 1660, 1624, 1427, 1398, 694 cm^-1
MS (EI) m/z: 330 [M⁺], 211
Geeignete Ausgangsmaterialien wurden anstelle von 6-Amino-1,3-diphenyluracil, das das Ausgangsmaterial im obigen Beispiel 1 war, verwendet und dem in Beispiel 1 erwähnten Verfahren auf dieselbe Weise unterzogen, wodurch die durch die folgende Formel (II) dargestellten Verbindungen 2 bis 58 hergestellt wurden. Details der Verbindungen sind in Tabelle 1 erwähnt.
TABELLE 1
TABELLE 1 (Fortsetzung)
TABELLE 1 (Fortsetzung)
BEISPIEL 2: Relaxierende Wirkung auf die glatte Muskulatur der Luftwege bei Meerschweinchen
Ein Meerschweinchen wurde durch Ausbluten getötet, die Luftwege wurden isoliert und vier Luftwegstücke mit einer Breite von ungefähr 1 cm entlang dem Knorpel wurden mit Seidengarn verbunden, um eine Probe eines glatten Muskels des Luftwegs herzustellen. Die Probe wurde mit einer Beladung von ungefähr 0,5 g in ein 5-ml-Magnusgefäß gehängt, gefüllt mit einer Tyrode-Lösung und mit einem Mischgas belüftet (95 % 02 und 5% CO₂).
Nachdem man die Probe für 30 Minuten bis 1 Stunde hatte stehen lassen, wurde wie mit Histamin (Endkonzentration: 10^-5 M) behandelt und die Konstriktion wurde auf einem Rekorder über einen isotonischen Messumformer aufgezeichnet. Es wurde dann wiederholt mit 10^-5 M Histamin behandelt und nach Bestätigung, dass die Konstriktion konstant geworden war, wurde mit 10^-4 M Histamin behandelt.
Nachdem die maximale Konstriktionsreaktion des glatten Muskels konstant geworden war, wurde die Testverbindung, beginnend mit einer niedrigen Konzentration kumulativ zur Untersuchung der relaxierenden Wirkung zugefügt. Eine Dosis vs Reaktionskurve wurde aus der isotonischen Reaktion unterschiedlicher Konzentrationen der Testverbindung hergestellt und eine ED₅₀, eine Konzentration, die 50% der Maximalreaktion zeigte, wurde bestimmt.
7-Amino-1,3-diethyl-1,2,3,4-tetrahydropyrido-[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion (Kontrollverbindung A; eine Verbindung, die in der japanischen Patentveröffentlichung Hei-8/3046 erwähnt wird), 5-Amino-1,3-diethyl-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-1,4-dion (Kontrollverbindung B; eine Verbindung, die in der japanischen Patentveröffentlichung Sho-63/45279 erwähnt wird) und Theophyllin wurden als Kontrollmittel verwendet.
Ein Beispiel des Ergebnisses ist in Tabelle 2 dargestellt. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigten eine bessere Wirksamkeit als die bekannten Bronchialdilatatoren bei einem Test auf ihre relaxierende Wirkung auf einen glatten Muskel des Luftwegs, der aus Meerschweinchen isoliert wurde.
TABELLE 2
BEISPIEL 3: Einfluss auf die kontinuierliche Konstriktion des glatten Muskels des Luftwegs bei Ratten.
Die Rückseite des Kopfes von Ratten wurde geschlagen, um eine cerebrale Konkussion zu erzeugen, die Carotidarterien auf beiden Seiten wurden sofort eingeschnitten und die Hauptpulmonararterie wurde isoliert. Die isolierte Arterie wurde vollständig mit einem Mischgas belüftet (95% O₂ und 5% CO₂), in einer Krebs-Henseleit-Lösung platziert, die auf 37°C erwärmt war, exzessives Gewebe wurde soweit wie möglich entfernt und eine spiralförmige Probe (mit einer Breite von ungefähr 2 mm und einer Länge von 15 mm) wurde gemäß dem Verfahren von Furchgott et al hergestellt. Die Blutgefäßprobe wurde mit einer Beladung von ungefähr 0,5 g in ein 5-ml-Magnusgefäß, gefüllt mit Krebs-Henseleit-Lösung, gehängt und mit einem Mischgas belüftet (95% O₂ und 5% CO₂).
Nachdem man die Probe 30 Minuten bis 1 Stunde hatte stehen lassen, wurde sie mit Noradrenalin (Endkonzentration: 10^-7 M) behandelt und die Konstriktionsreaktion wurde durch einen Amplifikator für den Blutdruck unter Verwendung eines FD-Pickups amplifiziert und auf einem Rekorder aufgezeichnet. Noradreanalin (10^-7 M) wurde wiederholt angewendet und _nachdem bestätigt wurde, dass die Konstriktion konstant war, wurden 10^-7 M Noradrenalin angewandt.
Nachdem die maximale Schrumpfreaktion der glatten Muskulatur konstant geworden war, wurde die Testverbindung, beginnend mit einer niedrigen Konzentration, kumulativ zur Überprüfung der relaxierenden Wirkung zugefügt. Eine Dosis vs Reaktionskurve wurde aus der isotonischen Reaktion der verschiedenen Konzentrationen der Testverbindung hergestellt und ein ED₅₀, eine Konzentration, die 50% der maximalen Reaktion darstellt, wurde bestimmt.
Ein Beispiel des Ergebnisses ist in Tabelle 3 dargestellt. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigten wenig Beeinflussung des Blutgefäßes und eine hohe Sicherheit, wenn sie im Hinblick auf ihren Einfluss auf eine kontinuierliche Konstriktion der glatten Muskulatur des Blutgefäßes überprüft wurden, die aus Ratten isoliert wurde.
TABELLE 3
BEISPIEL 4: Einfluss auf die allgemeinen Symptome von Mäusen.
Mäuse, die keine Abnormalität in ihrem Erscheinungsbild vor der Verabreichung der Testarzneimittel aufwiesen, wurden gewählt und fünf Mäuse wurden für jede Gruppe verwendet. Die orale Verabreichung der Testverbindung wurde durchgeführt und 30 Minuten, 1 Stunde oder 2 Stunden später wurden Beobachtungen gemäß dem modifizierten Verfahren von Irwin für die Überprüfung allgemeiner Symptome von Mäusen durchgeführt. Der Grad des Symptoms wurde im Hinblick auf (+) und (-) evaluiert und wenn das Symptom anscheinend schwer war, wurde dies als (++) erwähnt. Nebenbei gesagt, wurde ein Tod bis zum nächsten Tag der Verabreichung überwacht.

1) Unterdrückung der spontanen Motilität: Wenn Mäuse von ihrem Ursprungskäfig zu einem Käfig zur Beobachtung der Symptome übertragen wurden und die Bewegung der Mäuse weniger war als die bei der nicht-behandelten Gruppe, wurde dies als (+) bewertet.
2) Muskelrelaxation: Wenn die Vorderfüße der Mäuse an einen Draht gehängt wurden, der horizontal ausgestreckt war, so dass die Mäuse an den Vorderfüßen hingen und ihre Reaktion zu diesem Zeitpunkt zum Hochklettern an dem Draht länger war als bei der nicht-behandelten Gruppe, wurde dies als (+) bewertet.
3) Passivität: Wenn die Mäuse durch Haltens der Nacken der Mäuse zwischen zwei Fingern aufgehängt wurden und die Mäuse sich zu diesem Zeitpunkt nicht so viel bewegten, wurde dies als (+) bewertet.
4) Blepharoptose: Wenn ein 1/4 oder mehr geschlossen war, im Vergleich mit der nicht-behandelten Gruppe, wurde dies als (+) bewertet.
5) Speichelbildung: Wenn ein wenig Speichelbildung um den Mund beobachtet wurde, wurde dies als (+) bewertet.
6) Tod: Wenn ein Todesfall beobachtet wurde, wurde dieser erwähnt.

5-Amino-1,3-diethyl-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion (Kontrollverbindung B; eine in der japanischen Patentveröffentlichung Sho-63/45279 erwähnte Verbindung) wurde als Kontrollmittel verwendet.
Ein Beispiel für die Ergebnisse ist in Tabelle 4 dargestellt. Wenn die Verbindungen der vorliegenden Erfindung im Hinblick auf ihren Einfluss auf die allgemeinen Symptome von Mäusen überprüft wurden, zeigten sie eine sehr hohe Sicherheit im Vergleich mit dem bekannten Bronchialdilatator mit ähnlicher Struktur.
TABELLE 4
BEISPIEL 5: Konzentration im Blut von Meerschweinchen
Jede Testsubstanz wurde oral mit einer Dosis von 30 mg/kg verabreicht. Sie wurde in 1% Methylcellulose suspendiert und zu Präparationen hergestellt, um zu einer Verabreichungsdosis von 5 ml/kg zu kommen.
Eine Gruppe besteht aus vier Tieren und Blut wurde nach 30 Minuten, 1 Stunde, 2 Stunden, 4 Stunden, 6 Stunden und 24 Stunden nach der Verabreichung gesammelt (es wurde einmal nach Sammeln des Bluts nach 6 Stunden gefüttert). So wurden jeweils etwa 200 ml (korrespondierend zu vier Kapillarröhrchen) Blut mit Zeitabständen gesammelt unter Verwendung eines Heparin-behandelten Kapillarröhrchens und Plasma wurde durch eine Hämatokritzentrifuge abgetrennt, um eine Plasmaprobe herzustellen. Eine Plasmaprobe mit ungefähr 100 ml wurde bei -80°C bis zur Messung konserviert.
Methanol (200 ml) wurde zu 100 ml des Plasmas zugefügt, gefolgt von Vermischen, die Mischung wurde bei 1.500 × g für 10 Minuten bei 40°C zentrifugiert und die abgetrennte Überstandsflüssigkeit wurde durch einen Membranfilter mit 0,5 mm gefiltert. Das Filtrat wurde als Probe für einen HPLC, unter analysierenden Bedingungen einer Säule mit 100 mm × 4,6 mm (Innendurchmesser) TSK-Gel Super ODS, einer Flussrate von 1,0 ml/min, einer Säulentemperatur von 40°C, einer Injektionsmenge von 6 ml und einer Detektion mit UV 225 nm sowie einer mobilen Phase von Wasser-Acetonitril (75:25 im Hinblick auf Vol.%) analysiert und die maximale Konzentration im Blut (C_max), die benötigte Zeit, um die maximale Konzentration im Blut zu erreichen (T_max), die Halbwertszeit im Blut (T_1/2) und der Bereich unter einer Konzentrationskurve im Blut vs Zeit (AUC 0-lim) wurden bestimmt.
RS-25344 (Cell Signal, 7(5), 527 (1995); Mol. Pharmacol., 48 (4), 616 (1995)) und CR-77059 (J. Med. Chem., 34, 624 (1991); J. Pharmacol. Exp. Ther., 272, 3 (1995) wurden als Kontrollarzneimittel verwendet.
Beispiele für das Ergebnis sind in Tabelle 5 dargestellt. Wenn das Verhalten im Blut von Meerschweinchen getestet wurde zeigten die Verbindungen der vorliegenden Erfindung einen guten Transfer in das Blut und eine lange Halbwertszeit und zeigten dadurch ein günstiges Verhalten in vivo im Vergleich mit den Xanthin-verwandten Verbindungen mit ähnlichen Strukturen.
TABELLE 5
VORTEIL DER ERFINDUNG
Wie in Tabelle 2 dargestellt, zeigen die 7-Amino-1-phenylpyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dionderivate der vorliegenden Erfindung eine bessere Bronchial-dilatatorische Wirkung als die bekannten Bronchial-Dilatatioren mit ähnlichen Strukturen. Dementsprechend sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung als Therapeutika für Bronchialasthma geeignet.
Es ergibt sich auch aus den Tabellen 3 und 4, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eine sehr viel höhere Sicherheit als bekannte Bronchial-Dilatatoren mit ähnlichen Strukturen aufweisen. Weiterhin wird aus Tabelle 5 deutlich, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung einen guten Transfer ins Blut und eine lange Halbwertszeit im Blut zeigen, die mit bekannten Xanthin-verwandten Verbindungen nicht erhältlich sind, wodurch ein günstiges Verhalten in vivo erreicht wird. Dementsprechend haben die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sehr viel bessere Eigenschaften als Pharmazeutika als die bekannten Verbindungen mit ähnlichen Strukturen.
Wie oben erwähnt, haben die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eine ausgezeichnete bronchialdilatierende Wirkung, eine hohe Sicherheit und wenig Nebenwirkungen, wodurch sie Verbindungen sind, die die Probleme im Stand der Technik lösen. Weiterhin zeigen die Verbindungen der vorliegenden Erfindung ein günstiges Verhalten in vivo und ihre Nützlichkeit als Pharmazeutika ist sehr hoch.

Claims

7-Amino-1-phenylpyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dionderivat der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Hydrat davon:
worin R₁ C_2-6-Alkenyl, Phenyl, C_3-6-Alkyl oder C_1-6-Alkyl ist, welches substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus (a) Oxo, (b) C_1-6-Alkoxy, (c) Phenyl, welches gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, Carboxyl, (C_1-6-Alkoxy)carbonyl, Mercapto, Halogen, Trifluormethyl und/oder Nitro; (d) Naphthyl, (e) Furyl, (f) Isoxazolyl, welches gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren C_1-6-Alkyl, (g) Pyridyl, welches gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren C_1-6-Alkyl und/oder Halogen, (h) Thienyl, welches gegebenenfalls substituiert ist mit Halogen, und (i) 1,3-Dioxolanyl; und R₂, R₃ und R₄ sind jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, C_1-6-Alkoxy, Benzyloxy, Carboxyl oder (C_1-6-Alkoxy)carbonyl.
Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R₂ Wasserstoff ist.
Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, worin R₃ und/oder R₄ C_1-6-Alkoxy ist.
Verbindung gemäß Anspruch 3, worin R₃ und/oder R₄ in der meta-Position des aromatischen Rings vorliegt.
Verbindung gemäß Anspruch 3 oder 4, worin die C_1-6-Alkoxygruppe Methoxy ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend ein 7-Amino-1-phenylpyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dionderivat gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 5 als eine effektive Komponente.
Verwendung eines 7-Amino-1-phenylpyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dionderivats gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 5 für die Herstellung eines Medikaments, welches wirksam ist in der Behandlung von Bronchialasthma oder als Bronchialdilatator.