DE69918050T2

DE69918050T2 - Verfahren zur herstellung von (2r,3s)-3-amino-1,2-oxiran

Info

Publication number: DE69918050T2
Application number: DE69918050T
Authority: DE
Inventors: Kazumi Kobe-shi Okuro; Kenji Kakogawa-shi INOUE
Original assignee: Kaneka Corp
Current assignee: Kaneka Corp
Priority date: 1998-08-25
Filing date: 1999-08-25
Publication date: 2005-06-30
Anticipated expiration: 2019-08-26
Also published as: US20010018532A1; KR20010031394A; CA2306741A1; EP1029856A4; EP1029856B1; EP1029856A1; US6278002B1; DE69918050D1; US6348615B2; ATE269314T1; WO2000010986A1

Description

TECHNISCHES GEBIET
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von (2R, 3S)-3-Amino-4-phenylbutan-1,2-epoxid (nachstehend auch als 3-Amino-1,2-oxiran bezeichnet), welches als Zwischenprodukt für die Herstellung eines HIV-Protease-Inhibitors nützlich ist.
TECHNISCHER HINTERGRUND
Die bislang bekannten Verfahren zur Herstellung des (2R, 3S)-Amino-1,2-oxirans umfassen, ausgehend von L-Phenylalanin, unter anderem Reduzieren von dessen Carboxylgruppe zu einer Alkoholfunktion, Reoxidieren derselben zu einer Aldehydfun ktion, und danach 1) direkt Bewirken der Bildung des Epoxids unter Verwendung eines Dimethylsulfoniummethylids (J. Org. Chem. 50 (1985), 4615; J. Med. Chem. 35 (1992), 2525), 2) Umwandeln des Aldehyds in das entsprechende Olefin durch die Wittig-Reaktion und Epoxidierung des Olefins unter Verwendung von m-Chlorperbenzoesäure (J. Org. Chem. 52 (1987), 1487; J. Med. Chem. 35 (1992), 1685), 3) Umsetzen des Aldehyds mit Trimethylsilylmethylmagnesiumchlorid, Umwandeln des erhaltenen Trimethylsilylalkohols in das entsprechende Olefin durch Behandeln mit Bortrifluorid und, wie im vorstehend genannten Verfahren 2), Durchführen einer Epoxidierung unter Verwendung von m-Chlorperbenzoesäure (EP 0532-466 A2, US 5 514 814 ) oder 4) Umwandeln von L-Phenylalanin in die Diazoketonform, Abbau derselben mit Salzsäure, Reduzieren des erhaltenen α-Ketons mit NaBH₄ und Behandeln des erhaltenen Chlorhydrins mit einer Base, um das Epoxid zu erhalten (J. Med. Chem. 37 (1994), 1758).
EP 0657 446 A1 offenbart ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven erythro-3-Amino-1,2-epoxy-Verbindungen über ein optisch aktives threo-3-Amino-2-sulfonyloxybutyrat-Derivat.
Bislang gibt es keine Vorläufertechnologie für die Herstellung von (2R, 3S)-3-Amino-1,2-oxiran-Verbindungen der allgemeinen Formel (8), die wie im Verfahren der vorliegenden Erfindung von einer (2S, 3S)-3-Amino-1-chlor-2-hydroxy-4-phenylbutan-Verbindung oder einer (2S, 3S)-3-Amino-1,2-oxiran-Verbindung ausgeht.
Bezüglich der vorstehenden bekannten Verfahren ist Verfahren 1) insofern unvorteilhaft, als es erforderlich ist, die Schwefelverbindung im Schritt der Epoxidbildung in großen Mengen zu verwenden, die Verfahren 2) und 3) sind insofern unvorteilhaft, als es erforderlich ist, das Peroxid, welches explosiv ist, in großen Mengen zu verwenden, und das Verfahren 4) ist insofern unvorteilhaft, als es erforderlich ist, die Diazoverbindung, welche ebenfalls explosiv ist, zu handhaben, und zudem die Selektivität gegenüber dem erwünschten (2R, 3S)-Chlorhydrin in der Reduktion mit NaBH₄ gering ist. Somit umfasst jedes Verfahren einen Schritt, der unter dem Gesichtspunkt einer Praktizierung in kommerziellem Maßstab nicht wünschenswert ist.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Angesichts der vorstehend erwähnten Probleme nahmen die hier genannten Erfinder intensive Untersuchungen vor im Bestreben, ein Verfahren zur Herstellung von (2R, 3S)-3-Amino-1,2-oxiran-Verbindungen zu entwickeln, welches effizient und in kommerziellem Maßstab durchgeführt werden kann, und als Ergebnis gelang es ihnen, ein neues Herstellungsverfahren zu entwickeln, welches von einer (2S, 3S)-3-Amino-1-chlor-2-hydroxy-4-phenylbutan-Verbindung oder einer (2S, 3S)-3-Amino-1,2-oxiran-Verbindung ausgeht und drei Schritte beinhaltet, nämlich die Acyloxylierung, Sulfonatester-Bildung und Behandlung mit einer Base.
Somit betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von (2R, 3S)-3-Amino-4-phenylbutan-1,2-epoxid-Verbindungen der allgemeinen Formel (8):
wobei R₁ eine Aminoschutzgruppe darstellt,
welches umfasst:
Behandeln einer (2S, 3S)-3-Amino-1-halogen-2-hydroxy-4-phenylbutan-Verbindung der allgemeinen Formel (1) oder eines (2S, 3S)-3-Amino-4-phenylbutan-1,2-epoxids der allgemeinen Formel (2)
wobei R₁ wie vorstehend definiert ist und X ein Halogenatom darstellt,
wobei R₁ wie vorstehend definiert ist,
mit einem quaternären Ammoniumsalz einer Carbonsäure der allgemeinen Formel (3) oder einem Carbonsäuremetallsalz der allgemeinen Formel (4) R₃R₄R₅R₆N⁺OCOR₂ ^- (3)wobei R₂ einen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest darstellt und R₃, R₄, R₅ und R₆ gleich oder verschieden sein können und jeweils unabhängig einen Alkyl- oder Aralkylrest darstellen, R₂COO^-M⁺ (4)wobei R₂ wie vorstehend definiert ist und M ein Metallatom darstellt, und einem quaternären Ammoniumsalz der allgemeinen Formel (5): R₃R₄R₅R₆N⁺Y^- (5)wobei R₃, R₄, R₅ und R₆ wie vorstehend definiert sind und Y ein Halogenatom darstellt, um eine (2S, 3S)-1-Acyloxy-3-amino-2-hydroxy-4-phenylbutan-Verbindung der allgemeinen Formel (6) zu ergeben:
wobei R₁ und R₂ wie vorstehend definiert sind,
Weiterbehandeln der (2S, 3S)-1-Acyloxy-3-amino-2-hydroxy-4-phenylbutan-Verbindung mit einem Sulfonsäurehalogenid in Gegenwart einer organischen Base, um eine (2S, 3S)-1-Acyloxy-3-amino-2-sulfonyloxy-4-phenylbutan-Verbindung der allgemeinen Formel (7) zu ergeben:
wobei R₁ und R₂ wie vorstehend definiert sind und R₇ einen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest darstellt,
Weiterbehandeln der (2S, 3S)-1-Acyloxy-3-amino-2-sulfonyloxy-4-phenylbutan-Verbindung mit einer anorganischen Base.
Die (2S, 3S)-3-Amino-1-halogen-2-hydroxy-4-phenylbutan-Verbindung kann zum Beispiel hergestellt werden durch N-Schutzgruppeneinführung am L-Phenylalanin, welches eine natürlich vorkommende und preiswerte Substanz ist, mit anschließender Veresterung und stereoselektiver Reduktion des aus der Kettenerweiterung resultierenden Halogenketons (japanische Offenlegungsschrift Kokai Hei-08-823756).
BESTE AUSFÜHRUNGSMODI FÜR DIE ERFINDUNG
Die Ausgangsverbindung im vorliegenden Verfahren ist die vorstehend genannte (2S, 3S)-3-Amino-1-halogen-2-hydroxy-4-phenylbutan-Verbindung der allgemeinen Formel (1) oder (2S, 3S)-3-Amino-4-phenylbutan-1,2-epoxid-Verbindung der allgemeinen Formel (2). In den Formeln steht R₁ für eine allgemein gebräuchliche Aminoschutzgruppe, wie eine Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Allyloxycarbonyl-, Acetyl-, Benzoyl- oder Chloracetylgruppe, erwünschterweise eine t-Butoxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe, und X steht für ein Halogenatom, wie ein Chlor- oder Bromatom.
Das in dem vorstehenden Verfahren zu verwendende Acyloxylierungsmittel ist das vorstehend erwähnte quaternäre Ammoniumsalz einer Carbonsäure der allgemeinen Formel (3), oder das Carbonsäure-Metallsalz der allgemeinen Formel (4) plus das quaternäre Ammoniumsalz der allgemeinen Formel (5). In der Formel (3) steht R₂ für einen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest. Der Alkylrest ist zum Beispiel eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder Isobutylgruppe. Der Arylrest ist zum Beispiel eine Phenyl- oder Tolylgruppe. Der Aralkylrest ist zum Beispiel ein Benzylrest. Allerdings wird eine Methylgruppe als R₂ bevorzugt. In der Formel (3) schließt M neben anderen insbesondere Lithium, Natrium, Kalium, Magnesium und Calcium ein, und ist bevorzugt Natrium oder Kalium. R₃, R₄, R₅ und R₆ stellen jeweils unabhängig einen Alkyl- oder Aralkylrest dar. Der Alkylrest schließt neben anderen Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl- und Octylgruppen ein. Der Aralkylrest ist zum Beispiel ein Benzylrest. Unter diesen ist die Butylgruppe bevorzugt. Y ist ein Halogenatom, etwa ein Chlor- oder Bromatom.
In der allgemeinen Formel (7), die den Sulfonatester darstellt, steht R₇ für einen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest. Der Alkylrest ist zum Beispiel eine Methyl- oder Ethylgruppe. Der Arylrest ist zum Beispiel eine Phenyl-, p-Methylphenyl- oder p-Nitrophenylgruppe. Der Aralkylrest ist zum Beispiel ein Benzylrest. Unter diesen ist die Methylgruppe bevorzugt.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird die vorstehende (2S, 3S)-1-Acyloxy-3-amino-2-hydroxy-4-phenylbutan-Verbindung (6) zuerst von der (2S, 3S)-3-Amino-1-halogen-2-hydroxy-4-phenylbutan-Verbindung (1) oder (2S, 3S)-3-Amino-1,2-oxiran-Verbindung (2) abgeleitet durch Behandeln mit dem quaternären Ammoniumsalz der Carbonsäure (3), zum Beispiel Tetrabutylammoniumacetat, oder mit dem Carbonsäuremetallsalz (4) und dem quaternären Ammoniumsalz (5), zum Beispiel Calciumacetat oder Natriumacetat und Tetrabutylammoniumchlorid oder Tetrabutylammoniumbromid.
Das in dem vorstehenden Schritt zu verwendende Lösungsmittel ist nicht speziell eingeschränkt, sondern schließt neben anderen Aceton, Acetonitril, N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran, Dioxan und Toluol ein. Unter diesen sind Aceton, Acetonitril und N,N-Dimethylformamid bevorzugt.
Das quaternäre Ammoniumsalz der Carbonsäure (3) wird im allgemeinen in einer Menge von 1,0 bis 2,0 mol, vorzugsweise 1,2 mol, pro Mol der Verbindung (1) oder (2) verwendet. Das Carbonsäure-Metallsalz (4) und quaternäre Ammoniumsalz (5) werden im allgemeinen in einem Molverhältnis von (1) oder (2)/Carbonsäure-Metallsalz/quaternäres Ammoniumsalz = 1,0 mol/1,0 bis 5,0 mol/0,05 bis 2,0 mol, vorzugsweise 1,0 Mol/2,0 Mol/0,05 Mol verwendet.
Die Umsetzung wird im allgemeinen bei einer Temperatur von 60°C bis 100°C, vorzugsweise 60°C bis 80°C, durchgeführt. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 5 bis 24 Stunden, vorzugsweise etwa 10 bis 12 Stunden, wenngleich sie abhängig von der Reaktionstemperatur variieren kann.
Nach der Umsetzung kann die erzeugte (2S, 3s)-1-Acyloxy-3-amino-2-hydroxy-4-phenylbutan-Verbindung (6) durch Extraktion mit einem Lösungsmittel, etwa Ethylacetat, zurückgewonnen werden, und sie kann mit solchen Verfahren wie Säulenchromatographie und/oder Umkristallisation weiter gereinigt werden.
Die Sulfonsäure-Veresterung der (2S, 3S)-1-Acyloxy-3-amino-2-hydroxy-4-phenylbutan-Verbindung (6) wird in Gegenwart einer organischen Base durchgeführt, wobei 1,0 bis 3 mol eines Sulfonsäurehalogenids pro Mol der Verbindung (6) verwendet werden.
Das Sulfonsäurehalogenid umfasst, unter anderem, Sulfonylchloride, speziell Methansulfonylchlorid, Toluolsulfonylchlorid und dergleichen. Als organische Base können tertiäre Amine, speziell Pyridin, Triethylamin, Tripropylamin, Methyldiisopropylamin, Ethyldiisopropylamin, N,N-Dimethylanilin und dergleichen genannt werden. Unter diesen sind Pyridin und Triethylamin bevorzugt. Ohne besondere Einschränkung kann ein beliebiges Lösungsmittel, das die Reaktion nicht hemmt, verwendet werden. Demnach können beispielsweise Toluol, Aceton, Acetonitril, Tetrahydrofuran, N,N-Dimethylformamid, Methylenchlorid und Chloroform genannt werden. Die vorstehend erwähnte organische Base kann allein als solche verwendet werden.
Die Base wird im allgemeinen in einer Menge von 1,0 bis 50 mol pro Mol der Verbindung (6) verwendet. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen 0°C bis 60°C, vorzugsweise 0°C bis 25°C. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 1 bis 48 Stunden, vorzugsweise etwa 20 bis 48 Stunden, wenngleich sie abhängig von den verwendeten Mengen des Sulfonsäurehalogenids und der Base variieren kann.
Der so erzeugte Sulfonatester (7) kann zurückgewonnen werden, indem die Base durch Zugabe einer Mineralsäure, wie Salzsäure, neutralisiert wird, gefolgt von Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel, wie Ethylacetat. Er kann mit solchen Verfahren wie Säulenchromatographie und/oder Umkristallisation weiter gereinigt werden.
Der Epoxidierungsschritt wird in Gegenwart einer anorganischen Base durchgeführt. Nützlich als anorganische Base sind beispielsweise Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumacetat und Kaliumacetat. Kaliumcarbonat ist allerdings bevorzugt. Die anorganische Base wird im allgemeinen in einer Menge von 0,05 bis 5,0 mol, vorzugsweise 0,5 bis 2,0 mol, pro Mol der Verbindung (7) verwendet. Als Lösungsmittel verwendbar sind Methanol plus ein organisches Lösungsmittel, wie Toluol, Tetrahydrofuran, Diethylether, Dioxan oder t-Butylmethylether. Methanol kann alleine verwendet werden. Ein Mischlösungsmittel, zusammengesetzt aus Methanol und THF (1:1 volumenbezogen), ist bevorzugt. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen 0°C bis 60°C, vorzugsweise 25°C bis 30°C. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 1 bis 24 Stunden, vorzugsweise etwa 6 bis 12 Stunden.
BEISPIELE
Die nachstehenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung in weiteren Einzelheiten. Sie sind jedoch in keiner Weise einschränkend für den Rahmen der Erfindung.
Beispiel 1 (2S,3S)-1-Acetoxy-3-(t-butoxycarbonylamino)-2-hydroxy-4-phenylbutan
Ein Gemisch, zusammengesetzt aus 2,0 mmol (0,599 g) (2S,3S)-3-(t-Butoxycarbonylamino)-1-chlor-2-hydroxy-4-phenylbutan, 2,4 mol (0,724 g) Tetrabutylammoniumacetat und 10 ml Acetonitril, wurde 18 Stunden unter Rückfluss gerührt. Danach wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, es wurden 20 ml Wasser und 20 ml Ethylacetat zugesetzt und die organische Schicht wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein Rohprodukt anfiel. Dieses wurde unter Erwärmen in 10 ml Methanol gelöst und die Lösung wurde abgekühlt und stehen gelassen. Der erhaltene kristalline Niederschlag wurde mittels Filtration gesammelt, wobei 0,449 g (70 %) der Titelverbindung erhalten wurden.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,37 (s, 9H), 2,11 (s, 3H), 2,84-2,97 (m, 2H), 3,36 (br, 1H), 3,88-3,91 (m, 2H), 4,12 (dd, 1H, J=11,7 Hz, 3,2 Hz), 4,59-4,76 (m, 1H), 7,20-7,32 (m, 5H).
¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 20,92, 28,23, 36,01, 54,24, 66,24, 71,87, 80,01, 126,63, 128,57, 129,39, 137,42, 156,11, 171,34.
Beispiel 2 (2S,3S)-1-Acetoxy-3-(t-butoxycarbonylamino)-2-hdyroxy-4-phenlbutan
Ein Gemisch, zusammengesetzt aus 2,0 mmol (0,524 g) (2S,3S)-3-(t-Butoxycarbonylamino)-4-phenylbutan-1,2-epoxid, 2,4 mol (0,724 g) Tetrabutylammoniumacetat, 4,0 mmol (0,24 g) Essigsäure und 10 ml Acetonitril, wurde 18 Stunden unter Rückfluss gerührt. Danach wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, es wurden 20 ml Wasser und 20 ml Ethylacetat zugesetzt und die organische Schicht wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein Rohprodukt anfiel. Die Reinigung mittels Silicagel-Säulenchromatographie ergab 0,415 g (64 %) der Titelverbindung.
Beispiel 3 (2S,3S)-1-Acetoxy-3-(t-butoxycarbonylamino)-2-hdydroxy-4-phenylbutan
Ein Gemisch, zusammengesetzt aus 2,0 mmol (0,599 g) (2S,3S)-3-t-Butoxycarbonylamino)-1-chlor-2-hydroxy-4-phenylbutan, 0,1 mmol (0,032 g) Tetrabutylammoniumbromid; 5,0 mmol (0,49 g) Kaliumacetat und 10 ml Acetonitril, wurde 50 Stunden unter Rückfluss gerührt. Danach wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, es wurden 20 ml Wasser und 20 ml Ethylacetat zugesetzt und die organische Schicht wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein Rohprodukt anfiel. Eine quantitative Analyse wurde mittels Hochleistungsflüssigchromatographie unter Verwendung von Ethylbenzol als innerer Standard durchgeführt. So wurden 0,289 g (45 %) der Titelverbindung erhalten.
Beispiel 4 (2S,3S)-1-Acetoxy-3-(t-butoxycarbonylamino)-2-methansulfonyloxy-4-phenylbutan
Ein Gemisch, zusammengesetzt aus 12,4 mmol (4,00 g) (2S,3S)-1-Acetoxy-3-(tbutoxycarbonylamino)-2-hydroxy-4-phenylbutan, 24,8 mmol (2,48 g) Methansulfonylchlorid und 20 ml Pyridin, wurde bei 4°C 48 Stunden stehen gelassen. Danach wurden 30 ml Ethylacetat zugesetzt, die organische Schicht wurde mit drei 30-ml-Portionen 10%-iger Salzsäure und abschließend mit 30 ml Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Zum Rückstand wurde Hexan (30 ml) gegeben, und das Gemisch wurde stehen gelassen. Der erhaltene weiße Feststoff-Niederschlag wurde mittels Filtration gesammelt. So wurden 4,90 g (98 %) der Titelverbindung erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,34 (s, 9H), 2,11 (s, 3H), 2,76 (m, 1H), 3,00 (dd, 1H, J=4,9, 14,2 Hz), 3,11 (s, 3H), 4,15 (br, 1H), 4,21 (dd, 1H, J=7,3, 12,7 Hz), 4,35-4,38 (m, 1H), 4,66-4,68 (m, 1H), 5,01 (br, 1H), 7,20-7,33 (m, 5H).
¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 20,75, 28,15, 35,85, 38,72, 52,04, 62,96, 80,02, 80,82, 126,85, 128,63, 129,10, 136,55, 155,221, 170,27.
Beispiel 5 (2R,3S)-3-(t-Butoxycarbonylamino)-4-phenylbutan-1,2-epoxid
Ein Gemisch, zusammengesetzt aus 1,0 mmol (0,401 g) (2S,3S)-1-Acetoxy-3-(t-butoxycarbonylamino)-2-methansulfonyloxy-4-phenylbutan, 2,2 mmol (0,304 g) Kaliumcarbonat, 10 ml Methanol und 10 ml Tetrahydrofuran, wurde bei 25°C 20 Stunden gerührt. Danach wurden zur Extraktion des Produktes 10 ml Ethylacetat und 10 ml Wasser zugesetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei ein Rohprodukt anfiel. Die Reinigung mittels Silicagel-Säulenchromatographie ergab 0,236 g (90 %) (2R,3S)-3-(t-Butoxycarbonylamino)-4-phenylbutan-1,2-oxiran.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,38 (s, 9H), 2,76-2,81 (m, 2H), 2,83-2,99 (m, 3H), 3,76 (br s, 1H), 4,45 (br, 1H), 7,21-7,33 (m, 5H).
¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 28,26, 37,58, 46,91, 53,03, 53,20, 80,03, 126,68, 128,55, 129,46, 136,69, 155,21.
INDUSTRIELLE ANWENDBARKEIT
Gemäß der vorliegenden Erfindung ist es möglich, das gewünschte (2R,3S)-3-Amino-1,2-oxiran (8) über drei Schritte aus der (2S,3S)-3-Amino-1-halogen-2-hydroxy-4-phenylbutan-Verbindung (1) oder (2S,3S)-3-Amino-1,2-oxiran-Verbindung (2) effizient herzustellen. Die vorstehenden Ausgangsverbindungen können leicht aus L-Phenylalanin synthetisiert werden. Anders ausgedrückt kann somit die (2S,3S)-3-Amino-phenylbutan-1,2-epoxid-Verbindung (8) aus L-Phenylalanin hergestellt werden.

Claims

Verfahren zur Herstellung von (2R,3S)-3-Amino-4-phenylbutan-1,2-epoxid-Verbindungen der allgemeinen Formel (8):
wobei R₁ eine Aminoschutzgruppe darstellt, welches umfasst: Behandeln einer (2S,3S)-3-Amino-1-halogen-2-hydroxy-4-phenylbutan-Verbindung der allgemeinen Formel (1) oder eines (2S,3S)-3-Amino-4-phenylbutan-1,2-Epoxids der allgemeinen Formel (2)
wobei R₁ wie vorstehend definiert ist und X ein Halogenatom darstellt,
wobei R₁ wie vorstehend definiert ist, mit einem quaternären Ammoniumsalz einer Carbonsäure der allgemeinen Formel (3) oder einem Carbonsäuremetallsalz der allgemeinen Formel (4): R₃R₄R₅R₆N⁺OCOR₂ ^- (3)wobei R₂ einen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest darstellt und R₃, R₄, R₅ und R₆ gleich oder verschieden sein können und jeweils unabhängig einen Alkyl- oder Aralkylrest darstellen, R₂COO^-M⁺ (4)wobei R₂ wie vorstehend definiert ist und M ein Metallatom darstellt, und einem quaternären Ammoniumsalz der allgemeinen Formel (5): R₃R₄R₅R₆N⁺Y^- (5)wobei R₃, R₄, R₅ und R₆ wie vorstehend definiert sind und Y ein Halogenatom darstellt, um eine (2S,3S)-1-Acyloxy-3-amino-2-hydroxy-4-phenylbutan-Verbindung der allgemeinen Formel (6) zu ergeben:
wobei R₁ und R₂ wie vorstehend definiert sind, Weiterbehandeln der (2S,3S)-1-Acyloxy-3-amino-2-hydroxy-4-phenylbutan-Verbindung mit einem Sulfonsäurehalogenid in Gegenwart einer organischen Base, um eine (2S,3S)-1-Acyloxy-3-amino-2-sulfonyloxy-4-phenylbutan-Verbindung der allgemeinen Formel (7) zu ergeben:
wobei R₁ und R₂ wie vorstehend definiert sind und R₇ einen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest darstellt, Weiterbehandeln der (2S,3S)-1-Acyloxy-3-amino-2-sulfonyloxy-4-phenylbutan-Verbindung mit einer anorganischen Base.
Herstellungsverfahren nach Anspruch 1, wobei die Verbindung der allgemeinen Formel (3) Tetrabutylammoniumacetat ist.
Herstellungsverfahren nach Anspruch 1, wobei die Verbindung der allgemeinen Formel (4) Kaliumacetat oder Natriumacetat ist, und die Verbindung der allgemeinen Formel (5) Tetrabutylammoniumchlorid oder Tetrabutylammoniumbromid ist.
Herstellungsverfahren nach einem der Ansprüche 1, 2 und 3, wobei R₁ ein t-Butoxycarbonylrest oder ein Benzyloxycarbonylrest ist, und X ein Chloratom darstellt.
Herstellungsverfahren nach einem der Ansprüche 1, 2, 3 und 4, wobei das Sulfonsäurehalogenid Methansulfonylchlorid oder Toluolsulfonylchlorid ist.