DE69911380T2

DE69911380T2 - Verwendung von isatin- und oxindolderivaten zur herstellung von arzeneimittel für die behandlung von mykobakteriellen erkrankungen

Info

Publication number: DE69911380T2
Application number: DE69911380T
Authority: DE
Inventors: Janakiraman Malleswaram RAMACHANDRAN
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 1998-03-06
Filing date: 1999-03-04
Publication date: 2004-07-01
Anticipated expiration: 2019-03-05
Also published as: DE69911380D1; AU735381B2; KR20010041625A; BR9908510A; WO1999044608A8; JP2002505286A; HK1030885A1; ATE249828T1; AU2757399A; NO20004419D0; EP1058548A1; CA2320757A1; CN100391455C; WO1999044608A1; CN1292694A; NZ506217A; EP1058548B1; NO20004419L; US6906090B1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung gewisser Isatin- und Oxindolderivate zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von mykobakteriellen Krankheiten, insbesondere solchen Krankheiten, die von pathogenen Mykobakterien wie Mycobacterium tuberculosis, M. bovis, M. avium und M. marinum verursacht werden.
Tuberkulose stellt nach wie vor ein Hauptproblem für die Volksgesundheit dar und kommt praktisch überall auf der Welt vor. Aufgrund von Hauttestreaktionen wurde geschätzt, daß ungefähr ein Drittel der Weltbevölkerung, d. h. 1,7 Milliarden Menschen, mit Mycobacterium tuberculosis infiziert sind. Obwohl wirksame Chemotherapien verfügbar sind, ist die Tuberkulose jährlich für drei Millionen Todesfälle und acht bis zehn Millionen neue Fälle verantwortlich und bleibt damit weltweit die führende Todesursache, die auf einem infektiösen Agens alleine beruht: 26% aller vermeidbaren Todesfälle und 7% aller Todesfälle. Gemäß der Weltgesundheitsorganisation treten in Entwicklungsländern jährlich 450 000 tuberkulosebedingte Todesfälle bei Kindern unter 15 Jahren auf; bei den Patienten, die an dieser Krankheit leiden, handelt es sich hauptsächlich um jüngere, produktivere Erwachsene.
Bei der Bekämpfung von M. tuberculosis gibt es fünf Arzneistoffe, die als hochwirksam bekannt sind und in vorderster Front stehen, sowie fünf Arzneistoffe, die als nächstes verwendet werden können, wenn eine Resistenz gegen einen oder mehrere der in vorderster Front stehenden Arzneistoffe beobachtet wird. Die bevorzugte Behandlungsweise bei Tuberkulose ist die Kurzzeit-Chemotherapie, bei der es zwei Phasen gibt. Die erste Phase besteht aus einer zwei Monate dauernden täglichen Behandlung mit Isoniazid (300 mg), Rifampicin (600 mg), Pyrazinamid (3 g) und Ethambutol (1,5 g). Die zweite Phase bzw. Fortsetzungsphase besteht aus einer täglichen Behandlung mit Isoniazid und Rifampicin über die nächsten 4 Monate. Obwohl eine Infektion mit M. tuberculosis-Stämmen, die auf den Arzneistoff ansprechen, wirksam mit der Kurzzeit-Chemotherapie geheilt werden kann, ist der Heilerfolg in den meisten Ländern aufgrund der schlechten Compliance, die die lange Therapiedauer widerspiegelt, sehr schlecht.
Die Situation wird durch die rasche Entwicklung von Tuberkulosestämmen, die gegen mehrere Arzneistoffe resistent sind (MDR-TB-Stämmen), noch weiter verkompliziert. So beträgt zum Beispiel in gewissen Populationen die Rifampicinresistenz ungefähr 15% und der Resistenzgrad gegenüber Isoniazid sogar 26%.
Vor 1984 waren ungefähr 10% der von Patienten in den Vereinigten Staaten isolierten Tuberkelbazillen gegen mindestens einen einzelnen Mykobakterienarzneistoff resistent. Bis 1984 war dieser Wert auf 52% gestiegen, wobei über die Hälfte (32%) gegen mehr als einen Arzneistoff resistent waren (MDR-TB). Zehn Prozent der registrierten MDR-TB-Fälle waren bei zuvor gesunden Subjekten aufgetreten, deren Sterblichkeit –70 bis 90% – beinahe gleich hoch wie bei immungeschwächten Patienten mit MDR-TB war. Seit 1984 hat sich die Anzahl der MDR-TB-Fälle verdoppelt, und bei vielen sind die Tuberkelbazillen sowohl gegen Isoniazid als auch gegen Rifampicin resistent. Der Medianzeitraum zwischen der Diagnose von MDR-TB und dem Tod beträgt nur 4 Wochen, und MDR-TB erfordert daher eine kürzere Reaktionszeit zwischen Diagnose und dem geeigneten Behandlungsbeginn. MDR-TB ist jedoch als solche schwer zu behandeln, da die meisten Patienten nicht sehr gut auf die Arzneistoffe reagieren, die nach denen des vordersten Front kommen, und der finanzielle Aufwand von abwechselnden Behandlungen wie Hospitalisierung und mögli cherweise chirurgischen Eingriffen läßt Kosten bis auf das Zehnfache der konventionellen Behandlung ansteigen.
Es besteht daher ein dringender medizinischer Bedarf an der Identifikation neuer Arzneistoffe mit einer wesentlichen therapeutischen Wirksamkeit gegen M. tuberculosis-Stämme, die gegen einen einzelnen oder mehrere Arzneistoffe resistent sind, und mit pharmakokinetischen Eigenschaften, die eine verringerte Dosierung erlauben, was wiederum den Patienten zu einer besseren Compliance ermutigt.
In WO 93/12085 und WO 94/29272 sind zwei Klassen von Isatin- und Oxindolderivaten beschrieben, die als Acetylcholinesterasehemmstoffe wirken und als Pharmazeutika bei der Behandlung von kognitiven Störungen wie Morbus Alzheimer, Altersdemenz, Morbus Parkinson, Down-Syndrom sowie Chorea Huntington angewandt werden.
Erfindungsgemäß wird die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der x 0 oder 1 bedeutet, R¹ eine 3- bis 7-gliedrige (Hetero)cycloalkylgruppe oder eine Phenylgruppe bedeutet, Y eine Gruppe CH₂ oder > C=O bedeutet und R² entweder eine C₁-C₁₂-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert ist, oder eine Gruppe
in der m eine ganze Zahl von 3 bis 7 bedeutet, bedeutet, R³ eine C₁-C₆-Alkylgruppe bedeutet und R⁴ eine Cyclohexyl- oder Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe Halogenatom, C₁-C₆-Alkyl- und C₁-C₆-Alkoxygruppe substituiert ist,
oder eine Gruppe
in der n eine ganze Zahl von 2 bis 4 bedeutet, bedeutet, p und q unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 1 bis 2 bedeuten, Z N oder CH bedeutet und R⁵ eine Cyclohexyl- oder Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe Halogenatom, C₁-C₆-Alkyl- und C₁-C₆-Alkoxygruppe substituiert ist, bedeutet, oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat davon zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung einer mykobakteriellen Krankheit, insbesondere Tuberkulose, bereitgestellt.
In Formel (I) bedeutet Y vorzugsweise eine Gruppe > C=O.
R¹ bedeutet vorzugsweise eine 5- bis 7-gliedrige (Hetero)cycloalkylgruppe (z. B. eine Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Pyrrolidinyl-, Imidazolinyl-, Pyrazolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl- oder Morpholinylgruppe) oder eine Phenylgruppe. Am stärksten bevorzugt bedeutet R¹ eine Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl- oder 1-Piperidinylgruppe. Besonders vorteilhafte Verbindungen der Formel (I), die verwendet werden, sind solche, bei denen sich die R¹-Gruppe in 5- oder 7-Stellung des zweikernigen Ringsystems befindet.
R² bedeutet entweder eine C1-C12-Alkylgruppe, vorzugsweise eine C₄-C₁₂-Alkylgruppe (z. B. eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, 2-Methylpropyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl- oder Dodecylgruppe), eine Gruppe (A) wie oben definiert, in der m eine ganze Zahl von 3 bis 7, vorzugsweise 4 oder 5, bedeutet, R³ eine C₁-C₆-Alkylgruppe (z. B. eine Methyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl- oder insbesondere Ethylgruppe) und R⁹ eine Cyclohexylgruppe oder vorzugsweise eine Phenylgruppe bedeutet, die gegebenenfalls durch einen oder mehrere, z. B. einen, zwei, drei oder vier, Substituenten aus der Gruppe Halogenatom (z. B. Fluor, Chlor oder Brom), C₁-C₆-Alkylgruppe (z. B. Methyl, Ethyl oder Propyl) und C₁-C₆-Alkoxygruppe (z. B. Methoxy, Ethoxy oder Propoxy) substituiert ist; oder eine Gruppe (B) wie oben definiert, in der n eine ganze Zahl von 2 bis 4, vorzugsweise 2, bedeutet, p und q unabhängig eine ganze Zahl 2 oder, vorzugsweise, 1 bedeuten, Z N oder CH bedeutet und R⁵ eine Cyclohexylgruppe oder vorzugsweise eine Phenylgruppe bedeutet, die gegebenenfalls durch einen oder mehrere, z. B. einen, zwei, drei oder vier, Substituenten aus der Gruppe Halogenatom (z. B. Fluor, Chlor oder Brom), C₁-C₆-Alkylgruppe (z. B. Methyl, Ethyl oder Propyl) und C₁-C₆-Alkoxygruppe (z. B. Methoxy, Ethoxy oder Propoxy) substituiert ist.
In der vorliegenden Erfindung wird vorzugsweise eine Verbindung verwendet, bei der es sich um:
5-Cyclohexyl-1-[2-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]ethyl]-1H-indol-2,3-dion;
7-Cycloheptyl-1-[2-[4-(phenylmethyl)-1-piperazinyl]ethyl]-1H-indol-2,3-dion;
5-Cyclohexyl-1-(5-(N-ethyl-N-phenylmethylamino)-pentyl)-1H-indol-2,3-dion;
5-Cyclohexyl-1,3-dihydro-1-[2-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]ethyl]-2H-indol-2-on;
1-(4-(N-Ethyl-N-phenylmethylamino)butyl)-1H-indol-2,3-dion;
5-Phenyl-1-[2-[4-(phenylmethyl)-1-piperazinyl]-ethyl]-1H-indol-2,3-dion;
7-Cyclopentyl-1-[2-[4-(phenylmethyl)-1-piperazinyl]ethyl]-1H-indol-2,3-dion;
5-(1-Piperidinyl)-1-[2-[4-(phenylmethyl)-1-piperazinyl]ethyl]-1H-indol-2,3-dion;
1-(4-Brombutyl)-5-cyclohexyl-1H-indol-2,3-dion;
1-Nonyl-7-phenyl-1H-indol-2,3-dion;
1-Heptyl-7-phenyl-1H-indol-2,3-dion;
1-Octyl-7-phenyl-1H-indol-2,3-dion;
1-Decyl-7-phenyl-1H-indol-2,3-dion;
1-Undecyl-7-phenyl-1H-indol-2,3-dion;
1-Pentyl-7-phenyl-1H-indol-2,3-dion;
1-Butyl-7-phenyl-1H-indol-2,3-dion;
1-(2-Methylpropyl)-7-phenyl-1H-indol-2,3-dion;
1-Hexyl-7-phenyl-1H-indol-2,3-dion;
1-Dodecyl-7-phenyl-1H-indol-2,3-dion oder
1-(4-Brombutyl)-7-phenyl-1H-indol-2,3-dion;
oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat davon handelt.
Die Verbindungen der Formel (I) lassen sich nach fachbekannten Verfahren oder nach Verfahren, die den fachbekannten Verfahren analog sind, zum Beispiel wie in WO 93/12085 und WO 94/29272 beschrieben herstellen.
Einige der Verbindungen der Formel (I) oben sind neu. Die vorliegende Erfindung stellt daher weiterhin eine Verbindung der allgemeinen Formel,
in der Y und R² wie oben definiert sind, oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat davon bereit.
Außerdem stellt die vorliegende Erfindung noch ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I') bereit, bei dem man eine Verbindung der Formel
in der Y wie oben definiert ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (in), R²-L, in der L eine Abgangsgruppe wie ein Halogenatom bedeutet und R² wie oben definiert ist, umsetzt und gegebenenfalls danach ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat davon bildet.
Das Verfahren läßt sich bequem in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran sowie in Gegenwart einer Base wie Triethylamin, wasserfreiem Kaliumcarbonat oder Natriumhydrid durchführen. Das Verfahren wird zweckmäßig bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 100°C durchgeführt.
Dem Fachmann wird klar, daß bei dem erfindungsgemäßen Verfahren gewisse funktionelle Gruppen in den Zwischenverbindungen eventuell durch Schutzgruppen geschützt werden müssen. Der letzte Schritt bei der Herstellung der Verbindungen der Formel (I') kann daher die Entfernung von einer oder mehreren Schutzgruppen beinhalten.
Der Schutz sowie die Entschützung von funktionellen Gruppen ist in „Protective Groups in Organic Chemistry" [Schutzgruppen in der organischen Chemie], Hrsg. J. W. F. McOmie, Plenum Press (1973) und „Protective Groups in Organic Synthesis" [Schutzgruppen in der organischen Synthese], 2. Auflage, T. W. Greene und P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience (1991) beschrieben.
Die Verbindungen der Formel (I) oder (I') können in ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat davon umgewandelt werden, vorzugsweise ein Säureadditionssalz wie ein Hydrochlorid, Hydrobromid, Phosphat, Acetat, Fumarat, Maleat, Tartrat, Citrat, Oxalat, Methansulfonat oder p-Toluolsulfonat, oder in ein Alkalimetallsalz wie ein Natrium- oder Kaliumsalz.
Gewisse Verbindungen der Formel (I) oder (I') können in stereoisomeren Formen auftreten. Die Erfindung soll alle geometrischen und optischen Isomere der Verbindungen der Formel (I) oder (I') sowie deren Mischungen, darunter auch Racemate, umfassen. Tautomere und deren Mischungen stellen ebenfalls einen Aspekt der vorliegenden Erfindung dar.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind insofern vorteilhaft, als sie eine bakterizide Wirkung gegen Mykobakterien, insbesondere pathogene Mykobakterien wie Mycobacterium tuberculosis, M. bovis, M. avium und M. marinum aufweisen.
Die Verbindungen der Formel (I) oder (I') und pharmazeutisch unbedenkliche Salze und Solvate davon können allein verwendet werden, werden jedoch im allgemeinen in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung, in der die Verbindung der Formel (I) oder (I') oder ihr Salz/Solvat (Wirkstoff) in Kombination mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Hilfsstoff, Verdünnungsmittel oder Träger vorliegt, verabreicht. Je nach dem Verabreichungsweg enthält die pharmazeutische Zusammen setzung vorzugsweise 0,05 bis 99 Gew.-% (Gewichtsprozent), stärker bevorzugt 0,10 bis 70 Gew.-%, Wirkstoff und 1 bis 99,95 Gew.-%, stärker bevorzugt 30 bis 99,90 Gew.-%, eines pharmazeutisch unbedenklichen Hilfsstoffs, Verdünnungsmittels oder Trägers, wobei sich alle Gewichtsprozente auf die Gesamtzusammensetzung beziehen. Die pharmazeutische Zusammensetzung kann zusätzlich noch andere Mittel gegen Tuberkulose und/oder verschiedene andere fachbekannte Bestandteile, zum Beispiel ein Gleitmittel, ein Stabilisierungsmittel, einen Puffer, einen Emulgator, ein Verdickungsmittel, ein Tensid, einen Konservierungsstoff, einen Geschmackstoff oder einen Farbstoff enthalten.
Die vorliegende Erfindung stellt daher auch eine pharmazeutische Zusammensetzung mit einer Verbindung der Formel (I') oder einem pharmazeutisch unbedenklichen Salz oder Solvat davon wie oben definiert in Kombination mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Hilfsstoff, Verdünnungsmittel oder Träger bereit.
Die Erfindung stellt weiterhin ein Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung bereit, bei dem eine Verbindung der Formel (I') oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat davon wie oben definiert mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Hilfsstoff, Verdünnungsmittel oder Träger vermischt wird.
Die Tagesdosis der verabreichten Verbindung der Formel (I) oder (I') hängt natürlich von der verwendeten Verbindung, dem Verabreichungsweg, der gewünschten Behandlung und der indizierten mykobakteriellen Krankheit ab. Im allgemeinen werden jedoch zufriedenstellende Ergebnisse erzielt, wenn die Verbindung der Formel (I) oder (I') in einer Tagesdosis, die 1 g nicht überschreitet, z. B. im Bereich von 10 bis 50 mg/kg Körpergewicht, verabreicht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch, z. B. oral in Form von Tabletten, Kapseln, Sirupen, Pulvern oder Granulaten, oder parenteral in Form von Lösungen oder Suspensionen verabreicht werden.
Die vorliegende Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele genauer erläutert.
Beispiel 1 5-Cyclohexyl-1-[2-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-ethyl]-1H-indol-2,3-dion
Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 104 der WO 93/12085 beschrieben hergestellt.
Beispiel 2 7-Cycloheptyl-1-[2-[4-(phenylmethyl)-1-piperazinyl]-ethyl]-1H-indol-2,3-dion
Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 63 der WO 93/12085 beschrieben hergestellt.
Beispiel 3 5-Cyclohexyl-1-(5-(N-ethyl-N-phenylmethylamino)pentyl]-1H-indol-2,3-dion
Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 22 der WO 94/29272 beschrieben hergestellt.
Beispiel 4 5-Cyclohexyl-1,3-dihydro-1-[2-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]ethyl]-2H-indol-2-on
Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 107 der WO 93/12085 beschrieben hergestellt.
Beispiel 5 1-(4-(N-Ethyl-N-phenylmethylamino)butyl)-1H-indol-2,3-dion
Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 19 der WO 94/29272 beschrieben hergestellt.
Beispiel 6 5-Phenyl-1-[2-[4-(phenylmethyl)-1-piperazinyl]ethyl]- 1H-indol-2,3-dion
Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 97 der WO 93/12085 beschrieben hergestellt.
Beispiel 7 7-Cyclopentyl-1-[2-[4-(phenylmethyl)-1-piperazinyl]-ethyl]-1H-indol-2,3-dion
Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 61 der WO 93/12085 beschrieben hergestellt.
Beispiel 8 5-(1-Piperidinyl)-1-[2-[4-(phenylmethyl)-1-piperazinyl]ethyl]-1H-indol-2,3-dion
Die Titelverbindung wurde analog Beispiel 14 der WO 93/12085, jedoch unter Verwendung von 5-(1-Piperidinyl)-1H-indol-2,3-dion, hergestellt.
Beispiel 9 1-(4-Brombutyl)-5-cyclohexyl-1H-indol-2,3-dion
Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 29 der WO 94/29272 beschrieben hergestellt.
Beispiel 10 1-Nonyl-7-phenyl-1H-indol-2,3-dion
Die Titelverbindung wurde ähnlich wie bei dem auf Seite 7, Zeile 34, bis Seite 8, Zeile 5, der WO 94/29272 beschriebenen Verfahrensschritt, jedoch unter Verwendung eines Halogenalkans wie 1-Bromnonan zusammen mit dem 7-Phenyl-1H-indol-2,3-dion, hergestellt.
¹H-NMR: δ 0,7 (2H, p), 0,9 (3H, t), 0,9–1,3 (12H, m), 3,4 (2H, dd), 7,1 (1H, t), 7,3–7,5 (6H, m), 7,6 (1H, d)
Beispiel 11 1-Heptyl-7-phenyl-1H-indol-2,3-dion
Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 10 oben beschrieben, jedoch unter Verwendung von 1-Bromheptan, hergestellt.
¹H-NMR: δ 0,7 (2H, p), 0,9 (3H, t), 0,9–1,3 (8H, m), 3,4 (2H, dd), 7,1 (1H, t), 7,3–7,5 (6H, m), 7,6 (1H, d)
Beispiel 12 1-Octyl-7-phenyl-1H-indol-2,3-dion
Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 10 oben beschrieben, jedoch unter Verwendung von 1-Bromoctan, hergestellt.
¹H-NMR: δ 0,7 (2H, p), 0,9 (3H, t), 0,9–1,3 (10H, m), 3,4 (2H, dd), 7,1 (1H, t), 7,3–7,5 (6H, m), 7,6 (1H, d)
Beispiel 13 1-Decyl-7-phenyl-1H-indol-2,3-dion
Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 10 oben beschrieben, jedoch unter Verwendung von 1-Bromdecan, hergestellt.
¹H-NMR: δ 0,7 (2H, p), 0,9 (3H, t), 0,9–1,3 (14H, m), 3,4 (2H, dd), 7,1 (1H, t), 7,3–7,5 (6H, m), 7,6 (1H, d)
Beispiel 14 1-Undecyl-7-phenyl-1H-indol-2,3-dion
Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 10 oben beschrieben, jedoch unter Verwendung von 1-Bromundecan, hergestellt.
¹H-NMR: δ 0,7 (2H, p), 0,9 (3H, t), 0,8–1,3 (16H, m), 3,3 (2H, dd), 7,1 (1H, t), 7,3–7,5 (6H, m), 7,6 (1H, d)
Beispiel 15 1-Pentyl-7-phenyl-1H-indol-2,3-dion
Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 10 oben beschrieben, jedoch unter Verwendung von 1-Brompentan, hergestellt.
¹H-NMR: δ 0,6–0,8 (5H, m), 0,9–1,1 (2H, m), 1,1–1,3 (2 H, m), 3,4 (2H, dd), 7,1 (1H, t), 7,3–7,5 (6H, m), 7,6 (1H, d)
Beispiel 16 1-Butyl-7-phenyl-1H-indol-2,3-dion
Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 10 oben beschrieben, jedoch unter Verwendung von 1-Brombutan, hergestellt.
¹H-NMR: δ 0,6 (3H, t), 0,7–0,8 (2H, m), 1,1–1,3 (2H, m), 3,3 (2H, dd), 7,1 (1H, t), 7,3–7,5 (6H, m), 7,6 (1H, d)
Beispiel 17 1-(2-Methylpropyl)-7-phenyl-1H-indol-2,3-dion
Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 10 oben beschrieben, jedoch unter Verwendung von 1-Brom-2-methylpropan, hergestellt.
¹H-NMR: δ 0,5 (6H, d), 1,3–1,5 (1H, m), 3,2 (2H, d), 7,1 (1H, t), 7,3–7,5 (6H, m), 7,6 (1H, d)
Beispiel 18 1-Hexyl-7-phenyl-1H-indol-2,3-dion
Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 10 oben beschrieben, jedoch unter Verwendung von 1-Bromhexan, hergestellt.
1H-NMR: δ 0,6–0,7 (2H, m), 0,7 (3H, t), 0,8–1,0 (2H, m), 1,0–1,2 (4H, m), 3,3 (2H, dd), 7,1 (1H, t), 7,3–7,5 (6H, m), 7,6 (1H, d)
Beispiel 19 1-Dodecyl-7-phenyl-1H-indol-2,3-dion
Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 10 oben beschrieben, jedoch unter Verwendung von 1-Bromdodecan, hergestellt.
¹H-NMR: δ 0,6–0,7 (2H, m), 0,85 (3H, t), 0,9–1,4 (18H, m), 3,3 (2H, dd), 7,1 (1H, t), 7,3–7,5 (6H, m), 7,6 (1H, d)
Beispiel 20 1-(4-Brombutyl)-7-phenyl-1H-indol-2,3-dion
Die Titelverbindung wurde gemäß dem im Text auf Seite 7, Zeile 34, bis Seite 8, Zeile 5, der WO 94/29272 beschriebenen Verfahrensschritt unter Verwendung von 7-Phenyl-1H-indol-2,3-dion und 1,4-Dibrombutan hergestellt.
¹H-NMR: δ 0,7–0,8 (2H, m), 1,1–1,3 (4H, m), 1,6–1,8 (2H, m), 3,2–3,4 (4H, m), 7,1 (1H, t), 7,3–7,5 (6H, m), 7,6 (1H, d)
Beispiel 21
Jede der Verbindungen von Beispiel 1 bis 20 wurde dadurch auf ihre bakterizide Wirksamkeit gegen M. tuberculosis beurteilt, daß man ihre minimale Hemmkonzentration (MHK) in dem von Becton-Dickinson Diagnostic Instrument Systems, Sparks, U. S. A., entwickelten „BACTEC"(Warenzeichen)-System, das auf einem radiometrischen Prinzip beruht, wobei das Kohlendioxid, das durch den Abbaustoffwechsel von ¹⁴C-Palmitat freigesetzt wird, spektrophotometrisch nachgewiesen und in willkürlichen Meßeinheiten, die als Wachstumsindex(growth Index GI)-Einheiten bezeichnet werden, quantifiziert werden, maß.
So wurden „BACTEC"-Vials mit 0,1 ml M. tuberculosis (Bakterienendkonzentration, 1 × 10⁵ kolonienbildende Einheiten pro ml) und 0,1 ml der Testverbindung in verschiedenen Konzentrationen inokuliert. Die GI-Werte wurden verfolgt, bis für die 1 : 100-Verdünnungskontrolle ein Wert von ≥ 30 erreicht wurde.
Für diesen Test wird die MHK als minimale Konzentration der Prüfverbindung, die eine Hemmung der Kultur von > 95% im Vergleich zur unverdünnten Kontrolle, wobei die Kontrolle einen GI-Wert von 999 erreicht, definiert.
Die Endpunktbestimmung (> 99%ige Hemmung) beruht auf einem Resistenz-Grenzwert von 1%, wobei der Organismus dann als resistent gegen eine bestimmte Konzentration der Prüfverbindung bezeichnet wird, wenn ein Wachstum von über 1% der Bakterienpopulation beobachtet wird. Auf diese Weise wird zwischen dem Wachstum des Organismus in Gegenwart einer vorbestimmten Konzentration der Prüfverbindung und dem Wachstum des gleichen Organismus in einer Verdünnung von 1 : 100 in Abwesenheit jeglicher Prüfverbindung verglichen. Die Veränderung der GI-Werte (ΔGI) wird zur Bestimmung der Endpunktempfindlichkeit des Organismus gegenüber der Prüfverbindung verwendet.
Liegt der ΔGI-Wert der 1 : 100-Kontrolle über dem ΔGI-Wert in Gegenwart der Prüfverbindung, so wird die verwendete Konzentration der Prüfverbindung als bakterizid für den Organismus (> 99%ige Hemmung) betrachtet.
Die MHK-Werte der Verbindungen von Beispiel 1 bis 20 wurden für die folgenden M. tuberculosis-Stämme bestimmt:
H37Rv,
H37Ra,
1 klinisches Isolat, das gegenüber Isoniazid, Rifampicin, Ethambutol und Streptomycin empfindlich ist [E: 22/95; Estland],
1 klinisches Isolat, das gegenüber Isoniazid resistent ist [H: 997/94; Honduras], 1 klinisches Isolat, das gegen Isoniazid und Ethambutol resistent ist [E: 5/94; Estland],
1 klinisches Isolat, das gegenüber Isoniazid und Rifampicin resistent ist [H: 44/95; Honduras],
1 klinisches Isolat, das gegenüber Isoniazid und Streptomycin resistent ist [S: 150/96; Schweden],
1 klinisches Isolat, das gegenüber Isoniazid, Rifampicin und Streptomycin resistent ist [AA: 063; Äthiopien],
3 klinische Isolate, die gegen Isoniazid, Rifampicin, Streptomycin und Ethambutol resistent sind [P: 24/95; Estland, 5: 39/95; Nepal, 5: 42/95; China, H: 1005/94; Honduras],
und es wurde gefunden, daß sie bei allen Fällen gleich 20 μg/ml oder darunter betragen. Die Verbindungen der Beispiele 1 bis 20 weisen daher gegen die oben genannten M. tuberculosis-Stämme, darunter auch Stämme, die gegen einen einzelnen oder mehrere Arzneistoffe resistent sind, eine wirksame Bakterizidwirkung auf.

Claims

Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der x 0 oder 1 bedeutet, R¹ eine 3- bis 7-gliedrige (Hetero)cycloalkylgruppe oder eine Phenylgruppe bedeutet, Y eine Gruppe CH₂ oder > C=O bedeutet und R² entweder eine C₁-C₁₂-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert ist, oder eine Gruppe
in der m eine ganze Zahl von 3 bis 7 bedeutet, bedeutet, R³ eine C₁-C₆-Alkylgruppe bedeutet und R⁹ eine Cyclohexyl- oder Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe Halogenatom, C₁-C₆-Alkyl- und C₁-C₆-Alkoxygruppe substituiert ist, oder eine Gruppe
in der n eine ganze Zahl von 2 bis 4 bedeutet, bedeutet, p und q unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 1 bis 2 bedeuten, Z N oder CH bedeutet und R⁵ eine Cyclohexyl- oder Phenylgruppe, die ge gebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe Halogenatom, C₁-C₆-Alkyl- und C₁-C₆-Alkoxygruppe substituiert ist, bedeutet, oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat davon zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung einer mykobakteriellen Krankheit.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei es sich bei der mykobakteriellen Krankheit um Tuberkulose handelt.
Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei Y eine Gruppe > C=O bedeutet.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei R¹ eine 5- bis 7-gliedrige (Hetero)cycloalkylgruppe oder eine Phenylgruppe bedeutet.
Verwendung nach Anspruch 4, wobei sich R¹ in 5- oder 7-Stellung befindet.
Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R² entweder eine C₄-C₁₂-Alkylgruppe, eine Gruppe (A), in der R⁹ eine Phenylgruppe bedeutet und m und R³ wie in Anspruch 1 definiert sind, oder eine Gruppe (B), in der n 2 bedeutet, p 1 bedeutet, q 1 bedeutet, Z N oder CH bedeutet und R⁵ eine Phenylgruppe bedeutet, bedeutet.
Verwendung einer der folgenden Verbindungen: 5-Cyclohexyl-1-[2-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]ethyl]-1H-indol-2,3-dion; 7-Cycloheptyl-1-[2-[4-(phenylmethyl)-1-piperazinyl]ethyl]-1H-indol-2,3-dion; 5-Cyclohexyl-1-(5-(N-ethyl-N-phenylmethylamino)-pentyl)-1H-indol-2,3-dion; 5-Cyclohexyl-1,3-dihydro-1-[2-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]ethyl]2H-indol-2-on; 1-(4-(N-Ethyl-N-phenylmethylamino)butyl)-1H-indol-2,3-dion; 5-Phenyl-1-[2-[4-(phenylmethyl)-1-piperazinyl]-ethyl]-1H-indol-2,3-dion; 7-Cyclopentyl-1-[2-[4-(phenylmethyl)-1-piperazinyl]ethyl]-1H-indol-2,3-dion; 5-(1-Piperidinyl)-1-[2-[4-(phenylmethyl)-1-piperazinyl]ethyl]-1H-indol-2,3-dion; 1-(4-Brombutyl)-5-cyclohexyl-1H-indol-2,3-dion; 1-Nonyl-7-phenyl-1H-indol-2,3-dion; 1-Heptyl-7-phenyl-1H-indol-2,3-dion; 1-Octyl-7-phenyl-1H-indol-2,3-dion; 1-Decyl-7-phenyl-1H-indol-2,3-dion; 1-Undecyl-7-phenyl-1H-indol-2,3-dion; 1-Pentyl-7-phenyl-1H-indol-2,3-dion; 1-Butyl-7-phenyl-1H-indol-2,3-dion; 1-(2-Methylpropyl)-7-phenyl-1H-indol-2,3-dion; 1-Hexyl-7-phenyl-1H-indol-2,3-dion; 1-Dodecyl-7-phenyl-1H-indol-2,3-dion oder 1-(4-Brombutyl)-7-phenyl-1H-indol-2,3-dion; oder einem pharmazeutisch unbedenklichen Salz oder Solvat davon zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung einer mykobakteriellen Krankheit.
Verbindung der allgemeinen Formel
in der Y und R² wie in Anspruch 1 definiert sind, oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat davon.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I') nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel
in der Y wie in Anspruch 1 definiert ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III), R²-L, in der L eine Abgangsgruppe bedeutet und R² wie in Anspruch 1 definiert ist, umsetzt und gegebenenfalls danach ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat davon bildet.
Pharmazeutische Zusammensetzung mit einer Verbindung der Formel (I') oder einem pharmazeutisch unbedenklichen Salz oder Solvat davon nach Anspruch 8 in Kombination mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Hilfsstoff, Verdünnungsmittel oder Träger.