DE69904294T2 - Cytotoxische tris oxazole makrolide - Google Patents
Cytotoxische tris oxazole makrolideInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft neue cytotoxische Trisoxazolmakrolide, die durch chemische Modifizierung natürlicher Meeresprodukte erhalten werden.
- Meeresorganismen, speziell weiche Korallen, Schwämme und Manteltierchen, liefern viele sekundäre Metabolite und zeigen ein wechselndes Maß biologischer Aktivität (Referenz 1). Eine wichtige Familie dieser Metabolite ist die cytotoxische Trisoxazolmakrolid-Familie; 1986 wurde die Struktur der drei ersten Trisoxazolmakrolide berichtet: Ulapualid A und B (Referenz 2) und Kabiramid C (Referenz 3).
- ((Ulapualid A Ulapualid A Kabiramid C))
- Seit damals sind über 30 weitere Trisoxazolmakrolide veröffentlicht worden (Referenz 4).
- Die vorliegende Erfindung betrifft neue cytotoxische Trisoxazolmakrolide mit der Formel (I):
- in der X ein Niederalkyl darstellt; R¹ und R² Wasserstoff oder Niederalkyl darstellen; R3a Wasserstoff darstellt und R3b
- darstellt oder R3a und R3b zusammen Sauerstoff darstellen; R&sup4; Wasserstoff, Niederalkoxy oder Niederalkyl darstellt; R&sup5; Wasserstoff, Carbamoyl oder Niederalkanoyl darstellt; R6a Wasserstoff darstellt und R6b Hydroxy darstellt oder R6a und R6b zusammen Sauerstoff darstellen; R&sup7; Wasserstoff, Niederalkyl oder Hydroxymethyl darstellt; R&sup8; Niederalkoxy oder Niederalkyl darstellt; Y¹ Wasserstoff oder Methyl darstellt und Y² Wasserstoff darstellt oder Y¹ und Y² zusammen eine Doppelbindung darstellen.
- In den Definitionen der Gruppen in Formel (I) bedeuten das Niederalkyl und die Niederalkyleinheit des Niederalkanoyl oder des Niederalkoxy eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Neopentyl und Hexyl.
- Genauer gesagt betrifft die vorliegende Erfindung HA-1 und TH-2 mit den Strukturformeln:
- HA-1 und TH-2 wurden durch chemische Modifizierung des bekannten Kabiramid B bzw. C erhalten.
- HA-1 und TH-2 zeigen Antitumoraktivität. Insbesondere zeigen HA-1 und TH-2 Antitumoraktivität gegen Zell-Linien, abgeleitet von menschlichen soliden Tumoren, wie beispielsweise menschliches Lungenkarzinom, menschliches Kolonkarzinom und menschliches Melanom und dergleichen, sie sind aktiv gegenüber anderen Tumor-Zell-Linien, wie Leukämie und Lymphoma. Diese Verbindungen, HA-1 und TH-2, haben in-vitro-Antitumorselektivität für solide Tumore.
- Die vorliegende Erfindung betrifft außerdem die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) bei der Herstellung eines Medikaments für ein Verfahren zur Behandlung eines Säugetiers, befallen von einem malignen Tumor, empfindlich gegen eine Verbindung mit der Formel (I), welches Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge der Verbindung mit Formel (I) oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung daraus an das befallene Individuum umfaßt.
- Die vorliegende Erfindung stellt weiter pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, welche als wirksamen Bestandteil eine Verbindung mit der Formel (I) enthalten, ebenso wie ein Verfahren für ihre Herstellung.
- Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen HA-1 und TH-2, welches chemische Modifizierung von Kabiramid B bzw. C umfaßt.
- Zu Beispielen pharmazeutischer Zusammensetzungen gehören beliebige feste (Tabletten, Pillen, Kapseln, Körnchen usw.) oder flüssige (Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen) mit geeigneter Formulierung von oraler, topischer oder parenteraler Verabreichung, und sie können die Verbindung rein oder in Kombination mit irgendeinem Träger oder anderen pharmakologisch wirksamen Verbindungen enthalten. Es kann sein, daß diese Zusammensetzungen steril sein müssen, wenn sie parenteral verabreicht werden.
- Die korrekte Dosierung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, umfassend Verbindungen mit der Formel (I), verändert sich entsprechend der pharmazeutischen Formulierung, der Weise der Verabreichung sowie dem besonderen Situs, Wirt und Tumor, der behandelt wird. Andere Faktoren wie Alter, Körpergewicht, Geschlecht, Ernährung, Zeit der Verabreichung, Geschwindigkeit der Ausscheidung, Verfassung des Wirts, Arzneimittelkombinationen, Reaktionsempfindlichkeiten und Schwere der Krankheit sollen in Betracht gezogen werden. Die Verabreichung kann innerhalb der maximal tolerierten Dosis kontinuierlich oder periodisch ausgeführt werden.
- Zellen wurden in Eagle's Minimum Essential Medium, mit Earle's Balanced Salts, mit 2,0 mM L- Glutamin, mit nichtessentiellen Aminosäuren, ohne Natriumbicarbonat (EMEM/neaa); ergänzt mit 10% Fetal Calf Serum (PCS), 10&supmin;² M Natriumbicarbonat und 0,1 g/l Penicillin-G + Streptomycinsulfat in der logarithmischen Phase des Wachstums gehalten.
- Ein Screening-Verfahren wurde ausgeführt, um die Antitumoraktivität dieser Verbindungen zu bestimmen und zu vergleichen, wobei eine angepaßte Form der Methode, beschrieben von Bergeron et al. (Referenz 5), verwendet wurde. Die verwendeten Tumor-Zellen waren P-388 (Suspensionskultur eines lymphoiden Neoplasmas von der DBA/2-Maus), A-549 (Monoschichtkultur eines menschlichen Lungenkarzinoms), HT-29 (Monoschichtkultur eines menschlichen Kolonkarzinoms) und MEL-28 (Monoschichtkultur eines menschlichen Melanoms).
- P-388 Zellen wurden m 16-mm-Vertiefungen mit 1 · 10&sup4; Zellen pro Vertiefung in 1-ml-Aliquote von MEM 5FCS, enthaltend die angezeigte Konzentration von Arzneimittel, eingeimpft. Eine gesonderte Gruppe von Kulturen ohne Arzneimittel wurde als Kontrollwachstum geimpft, um zu sichern, daß Zellen in der exponentiellen Phase des Wachstums verblieben. Alle Bestimmungen wurden doppelt ausgeführt. Nach drei Tagen Inkubation bei 37ºC, 10% CO&sub2; m einer 98% feuchten Atmosphäre wurde eine ungefähre IC&sub5;&sub0; durch Vergleichen des Wachstums in Vertiefungen mit Arzneimittel mit dem Wachstum in Kontrollvertiefungen bestimmt.
- A-549-, HT-29- und MEL-28-Zellen wurden in 16-mm-Vertiefungen mit 2 · 10&sup4; Zellen pro Vertiefung in 1-ml-Aliquote von MEM 10FCS, enthaltend die angezeigte Konzentration von Arzneimittel, eingeimpft. Eine gesonderte Gruppe von Kulturen ohne Arzneimittel wurde als Kontrollwachstum geimpft, um zu sichern, daß Zellen in der exponentiellen Phase des Wachstums verblieben. Alle Bestimmungen wurden doppelt ausgeführt. Nach drei Tagen Inkubation bei 37ºC, 10% CO&sub2; in einer 98% feuchten Atmosphäre wurden die Vertiefungen mit 0,1% Kristallviolett angefärbt. Eine ungefähre IC&sub5;&sub0; wurde durch Vergleichen des Wachstums in Vertiefungen mit Arzneimittel mit dem Wachstum in Kontrollvertiefungen bestimmt.
- Die Ergebnisse der in-vitro-cytotoxischen Prüfungen für HA-1 und TH-2 mit den Zell-Linien P- 388, A-549, HT-29 und MEL-28 sind in der folgenden Tabelle angegeben:
- Es wird gezeigt daß diese Verbindungen, HA-1 und TH-2, mit einer endständigen Aldehydmethylgruppe in-vitro-Antitumorselektivität für solide Tumore wie A-549, HT-29 und MEL-28 haben.
- Eine Probe eines unidentifizierten schwarzen Schwammes (feucht, 13.2 kg) wurde in Sichang Island, Mai 1997, gesammelt. Sem CH&sub2;Cl&sub2;-Anteil (67 g) wurde aufgetrennt, zuerst durch Silica-Vakuum- Flash-Chromatographie (VFC, schrittweise Eluierung), dann durch Sephadex (CH&sub2;Cl&sub2;-MeOH, 1-1) und schließlich durch Umkehrphasen-HPLC (MeOH-H&sub2;O-EtOAc, 3-2-1) wobei sich sowohl Kabiramid B (Referenz 6) (24,0 mg) als auch Kabiramid C (Referenz 3) (35,0 mg) ergab.
- Verbindung HA-1 wurde durch Behandeln von Kabiramid B (24,0 mg) in 10 ml wässerigem sauren Dioxan (0,5 N HCl-Dioxan, 2-3) für 2 h bei 50ºC hergestellt. Das rohe Produkt wurde auf Umkehrphasen-HPLC aufgetrennt, wobei sich 6,4 mg (28%) von Verbindung HA-1 als Glas und 7,1 mg (30%) wiedergewonnenes Kabiramid B ergaben.
- Die NMR-Werte für HA-1 sind:
- Alle chemischen Verschiebungen sind mit Bezug auf TMS (δ = 0 ppm) angegeben.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 9,75 (1H, t, J = 2,5 Hz), 8,10 (1H, s), 8,04 (1H, s), 7,59 (1H, s), 7,29 (1H, m), 6,33 (1H, d, J = 16,0 Hz), 5,18 (1H, dt, J = 2,0, 10,0 Hz), 5,02 (1H, dd, J = 8,0, 12,0 Hz), 4,85 (1H, s), 4,15 (1H, m), 3,84 (1H, m), 3,45 (3H, s), 3,37 (3H, s), 3,30 (3H, s), 3,27 (1H, dd, J = 4,0, 7,5 Hz), 3,07 (1H, m), 2,73 (1H, m), 2,62 (1H, m), 2,57 (1H, m), 2,53 (2H, m), 2,45 (1H, m), 2,43 (2H, m), 2,36 (1H, dd, J = 2,0, 8,0 Hz), 2,25 (1H, m), 2,09 (1H, m), 1,85 (3H, m), 1,75 (1H, m), 1,72 (3H, m), 1,46 (2H, m), 1,35 (1H, m), 1,05 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,02 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,01 (3H, d, J = 7,0 Hz), 0,97 (3H, d, J = 7,0 Hz), 0,93 (3H, d, J = 7,0 Hz), 0,83 (3H, d, J = 7,0 Hz).
- ¹³C-NMR (CDCl&sub3;): δ 213,3 s, 201,8 d, 172,0 s, 163,9 s, 157,7 s, 156,5 s, 155,4 s, 145,5d, 141,7 s, 137,2 d, 136,9 d, 135,7 d, 131,1 s, 129,8 s, 115,1 d, 87,5 d, 82,2 d, 78,2 d, 74,4 d, 73,5 d, 70,4 d, 68,2 d, 60,6 q, 57,9 q, 57,6 q, 48,7 t, 46,11,45,3 t, 43,4 t, 42,8 t, 42,7 d, 41,7 t, 37,8 t, 37,3 d, 34,7 d, 34,6 t, 31,0 d, 25,3 t, 25,1 d, 18,3 q(2C), 15,6 q, 13,4 q, 10,6 q, 9,2 q.
- IR (CHCl&sub3;) 3470, 3015, 1720, 1650, 1460, 1315, 1215, 915, 665 cm&supmin;¹.
- Ein Gemisch von Kabiramid C (35,0 mg) in 10 ml 0,5 N HCl-Dioxan (2-3) wurde bei 50ºC für 2 h gerührt. Das Gemisch wurde zwischen EtOAc und Wasser verteilt, und die organische Schicht wurde eingeengt. Das rohe Produkt wurde auf Umkehrphasen-HPLC (MeCN-H&sub2;O-EtOAc, 6-4-1) aufgetrennt, wobei sich 11,0 mg (33%) von Verbindung TH-2 als Glas und 18,3 mg (52%) wiedergewonnenes Kabiramid C ergaben.
- Die NMR-Werte für TH-2 sind:
- Alle chemischen Verschiebungen sind mit Bezug auf TMS (δ = 0 ppm) angegeben.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 9,75 (1H, t, J = 2,3 Hz), 8,09 (1H, s), 8,03 (1H, s), 7,58 (1H, d, J = 1,0 Hz), 7,46 (1H, ddd, J = 16,0, 9,5, 5,0 Hz), 6,29 (1H, d, J = 16,0 Hz), 5,32 (1H, m), 5,17 (1H, t, J = 10,5 Hz), 4,80 (1H, s), 3,84 (1H, m), 3,67 (1H, m), 3,45 (3H, s), 3,43 (3H, s), 3,33 (3H, s), 3,30 (3H, s), 3,27 (1H, m), 3,01 (1H, m), 2,81 (1H, m), 2,72 (1H, t, J = 8,0 Hz), 2,59 (1H, dd. J = 14,3, 9,7 Hz), 2,52 (1H, m), 2,44 (1H, m), 2,41 (1H, m), 2,36 (1H, m), 2,32 (1H, m), 2,15 (1H, m), 1,85 (1H, m), 1,46 (1H, m), 1,34 (1H, m), 1,04 (3H, d, J = 6,7 Hz), 1,01 (3H, d, J = 7,0 Hz), 0,99 (3H, d, J = 7,0 Hz), 0,94 (3H, d, J = 7,0 Hz), 0,87 (3H, d, J = 6,4 Hz), 0,83 (3H, d, J = 7,0 Hz).
- ¹³C-NMR (CDCl&sub3;) δ 213,4 s, 201,8d, 171,6 s, 163,2 s, 157,3 s, 156,4 s, 155,4 s, 142,0 d, 141,4 s, 137,1 d, 136,8 d, 135,6 d, 131,1 s, 129,9 s, 115,5 d, 87,4 d, 82,0 d, 79,2 d, 78,3 d, 74,0 d, 73,3 d, 69,3 d, 60,6 q, 57,9 q, 57,6 q, 57,5 q, 48,6 t, 46,0 t, 45,01,43,6 t, 42,9 t, 41,7 t, 40,4 d, 37,3 d, 34,5 d, 33,9 t, 32,9 t, 30,9 d, 25,0 d (2C), 18,2 q (2C), 15,5 q, 13,3 q, 10,7 q, 8,4 q.
- 1. Faulkner, D. Nat. Prod Rep. 1997, 14,259-302 und Referenzen darin.
- 2. Scheuer, P. J. et al. J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 846-847,
- 3. Fusetani, N. et al. J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 847-849.
- 4. Marine Biotechnology, Vol. I, Hrsg. von David H. Attaway und Oskar R. Zaborsky, Plenum Press, New York 1993, S. 211-213, und Referenzen darin.
- 5. Raymond J. Bergeron, Paul F. Cavanaugh, Jr., Steven J. Kline, Robert G. Hughes, Jr., Gary T. Elliot und Carl W. Porter. Antineoplastic und antiherpetic Activity of spermidine catecholamide iron chelators (Antineoplastische und antiherpetische Aktivität von Spermidon-Catecholamid- Eisen-Chelatbildnern). Biochem. Bioph. Res. Comm. 1984, 727, 848-854.
- 6. Fusetani, N. et al. J. Org. Chem. 1989, 54, 1360-1363.
Claims (10)
1. Verbindung mit der Formel (I):
in der X ein Niederalkyl darstellt; R¹ und R² Wasserstoff oder Niederalkyl darstellen; R3a Wasserstoff
darstellt und R3b
darstellt oder R3a und R3b zusammen Sauerstoff darstellen; R&sup4; Wasserstoff, Niederalkoxy oder Niederalkyl
darstellt; R&sup5; Wasserstoff, Carbamoyl oder Niederalkanoyl darstellt; R6a Wasserstoff darstellt und R6b
Hydroxy darstellt oder R6a und R6b zusammen Sauerstoff darstellen; R&sup7; Wasserstoff, Niederalkyl oder
Hydroxymethyl darstellt; R&sup8; Niederalkoxy oder Niederalkyl darstellt; Y¹ Wasserstoff oder Methyl darstellt
und Y² Wasserstoff darstellt oder Y¹ und Y² zusammen eine Doppelbindung darstellen.
In den Definitionen der Gruppen in Formel (I) bedeuten das Niederalkyl und die
Niederalkyleinheit des Niederalkanoyl oder des Niederalkoxy eine geradkettige oder verzweigte
Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-
Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Neopentyl und Hexyl.
2. Verbindung HA-1 nach Anspruch 1 mit der folgenden Formel:
3. Verbindung TH-2 nach Anspruch 1 mit der folgenden Formel:
4. Verwendung einer Verbindung mit der Formel (I) nach Anspruch 1 bei der Herstellung eines
Medikaments für ein Verfahren der Behandlung eines Säugetiers, befallen von einem malignen Tumor,
empfindlich gegen eine derartige Verbindung mit der Formel (I) nach Anspruch 1, welches Verabreichen
einer therapeutisch wirksamen Menge der Verbindung oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung
daraus an das befallene Individuum umfaßt.
5. Verwendung von HA-1 nach Anspruch 2 bei der Herstellung eines Medikaments für ein Verfahren
der Behandlung eines Säugetiers, befallen von einem malignen Tumor, empfindlich gegen HA-1 nach
Anspruch 2, welches Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge von HA-1 oder einer
pharmazeutischen Zusammensetzung daraus an das befallene Individuum umfaßt.
6. Verwendung von TH-2 nach Anspruch 3 bei der Herstellung eines Medikaments für ein Verfahren
der Behandlung eines Säugetiers, befallen von einem malignen Tumor, empfindlich gegen TH-2 nach
Anspruch 3, welches Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge von TH-2 oder einer
pharmazeutischen Zusammensetzung daraus an das befallene Individuum umfaßt.
7. Pharmazeutische Zubereitung, welche als aktiven Bestandteil eine Verbindung mit der Formel (I)
nach Anspruch 1 enthält.
8. Pharmazeutische Zubereitung, welche als aktiven Bestandteil HA-1 (nach Anspruch 2) oder TH-2
(nach Anspruch 3) enthält.
9. Verwendung einer Verbindung mit der Formel (I) nach Anspruch 1 bei der Herstellung eines
Medikaments für ein Verfahren der Behandlung eines Säugetiers, befallen von einem malignen Tumor,
welches Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung mit der Formel (I) nach
Anspruch 1 zusammen mit einer anderen oder anderen Antitumorverbindungen an das befallene
Individuum umfaßt.
10. Verfahren zur Herstellung von HA-1 (nach Anspruch 2) oder TH-2 (nach Anspruch 3), welches
aus chemischer Modifizierung des bekannten Kabiramid B bzw. C durch Behandlung mit wäßrigem sauren
Dioxan für 2 Stunden bei 50ºC besteht.
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