DE69835288T2

DE69835288T2 - Kombinationstherapie zur modulation der humanen sexualreaktion

Info

Publication number: DE69835288T2
Application number: DE69835288T
Authority: DE
Inventors: S. Joseph The Woodlands PODOLSKI
Original assignee: Zonagen Inc
Current assignee: Repros Therapeutics Inc
Priority date: 1997-05-19
Filing date: 1998-05-19
Publication date: 2007-07-19
Anticipated expiration: 2018-05-20
Also published as: KR20010012721A; DE69835288D1; EP0996447A1; PT996447E; JP2009280621A; NZ500921A; EP0996447B1; HK1028197A1; AU7498098A; WO1998052569A1; AU749703B2; JP2001526686A; ATE333279T1; CN1262622A; DK0996447T3; NO995657L; CA2291160C; ES2270517T3; IL132853A0; NO322079B1

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die Anmeldung betrifft Zusammensetzungen, die bei der Verbesserung der menschlichen sexuellen Reaktion nach Bedarf (auf Verlangen) zweckdienlich sind.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Die menschliche sexuelle Reaktion resultiert sowohl bei Männern als auch bei Frauen aus einem komplexen Zusammenspiel psychologischer, hormoneller und anderer physiologischer Einflüsse. Ein wichtiger Aspekt der menschlichen sexuellen Reaktion, der sowohl bei Männern als auch bei Frauen auftritt, ist die Erektion, die selbst aus einem Zusammenspiel zwischen dem autonomen Nervensystem, dem endokrinen System und dem Kreislauf resultiert.
Die Störung der erektilen Reaktion ist bei Männern am häufigsten und wird als Impotenz bezeichnet. Impotenz ist das Unvermögen eines Mannes, eine für die vaginale Penetration und den Geschlechtsverkehr ausreichende Peniserektion zu erreichen bzw. aufrechtzuerhalten. In den Versuchen, Impotenz zu behandeln, sind zahlreiche Ansätze gewählt worden. Dazu gehört die Verwendung von externen bzw. implantierten Penisprothesen (siehe z.B. US-Patent Nr. 5.065.744 an Zumanowsky). Im Bestreben, Impotenz zu behandeln, ist auch eine Reihe von Arzneimitteln und Verfahren zur Verabreichung von Arzneimitteln eingesetzt worden. Zum Beispiel befasst sich US-Patent Nr. 3.943.246 an Stürmer mit der Behandlung von Impotenz bei Männern durch bukkale und perorale Verabreichung von täglichen Dosen von 300–1500 Internationalen Einheiten (I. U.) Oxytocin oder täglichen Teildosen von 150–250 I. U. Desamino-Oxytocin. Das Patent offenbart, dass bei 12 von 16 behandelten Patienten die bukkale Verabreichung von 100 I. U. dreimal täglich über 14 Tage zur Verbesserung von Impotentia erectionis führt.
US-Patent Nr. 4.530.920 an Nestor et al. schlägt die Möglichkeit vor, dass die Verabreichung von Nonapeptid- und Dekapeptid-Analoga der Luteinisierungshormonagonisten in der Induktion oder Verstärkung von sexuellem Verhalten oder in der Thera pie von Impotenz oder Frigidität nützlich sein kann. Nestor et al. schlagen verschiedene Wege zur Verabreichung der Analoga vor, einschließlich bukkal, sublingual, oral, parenteral (inklusive subkutane, intramuskuläre, und intravenöse Verabreichung), rektal, vaginal und andere.
US-Patent Nr. 4.139.617 an Grunwell et al. schlägt bukkale und andere Wege zur Verabreichung von 19-oxidierten Androst-5-enen für die endokrin vermittelte Verstärkung der menschlichen Libido vor.
US-Patent Nr. 4.863.911 an Anderson et al. befasst sich mit Verfahren zur Behandlung sexueller Dysfunktion bei Säugetieren, die ein biologisch oxidierbares Östrogenderivat einsetzen, welches die Blut-Gehirn-Schranke durchdringt. Eines der vermeintlichen Ziele der Erfindung von Anderson et al. ist die Behandlung "psychischer Impotenz" bei Männern. Testergebnisse zeigten, dass die in der Studie eingesetzten Arzneimittel bei kastrierten Ratten das "Aufspring"-Verhalten, die Intromission und Latenz des "Aufspring"-Verhaltens stimulierten.
Eine Reihe von Publikationen hat den Einsatz verschiedener Vasodilatoren zur Behandlung von Impotenz bei Männern vorgeschlagen. Versuche, Vasodilatoren in der Behandlung von Impotenz einzusetzen, sind darauf zurückzuführen, dass sich ein signifikanter Prozentsatz von Impotenzfällen als vaskulogen erwiesen hat, d.h. auf vaskuläre Insuffizienz zurückzuführen ist.
Voss et al., US-Patent Nr. 4.801.587, ausgegeben am 31. Jänner 1989, befassen sich mit der Verwendung einer Salbe, die einen Vasodilator und ein Trägermittel enthält, zur topischen Applikation am Penis impotenter Männer. Das Patent von Voss et al. beschreibt auch die Applikation einer solchen Salbe in die Urethra des Penis mithilfe eines Katheters wie auch einen mehrstufigen Plan für die Applikation eines Vasodilators auf die Haut des Penis. Zusätzlich schlagen Voss et al. die chirurgische Entfernung eines Teils der fibrösen Hülle um die Corpora cavernosa vor, wodurch die Penetration einer Vasodilator-enthaltenden Salbe in die Corpora cavernosa erleichtert wird. Die Vasodilatoren, die Voss et al. zur Verwendung vorschlagen, umfassen Papaverin, Hydralazin, Natriumnitroprussid, Phenoxybenzamin und Phentolamin. Das Patent von Voss et al. stellt jedoch keine Informationen über die tatsächliche Wirksamkeit der vorgeschlagenen Behandlungen oder die Art der Reaktion auf solche Behandlungen bereit.
US-Patent Nr. 4.127.118 an Latorre beschreibt die Behandlung männlicher Impotenz durch direkte Injektion der vasodilatierenden Arzneimittel in den Corpus cavernosum und den Corpus spongiosum des Penis unter Einsatz einer Spritze und einer oder mehrerer Nadeln zur subkutanen Injektion. Insbesondere schlägt das Patent von Latorre die intracavernosale und intraspongiosale Injektion von sympathomimetischen Aminen, wie z.B. Nylidrin-Hydrochlorid, adrenergen Blockern, wie z.B. Tolazolin-Hydrochlorid, und direkt wirksamen Vasodilatoren, wie z.B. Isoxsuprin-Hydrochlorid und Nicotinylalkohol, vor.
Brindley, G. S., Br. J. Pharmac. 87, 495–500 (1986), zeigte, dass bestimmte Arzneimittel, welche glatte Muskulatur relaxieren, einschließlich Phenoxybenzamin, Phentolamin, Thymoxamin, Imipramin, Verapamil, Papaverin und Naftidrofuryl, bei direkter Injektion in den Corpus cavernosum unter Einsatz einer Nadel zur subkutanen Injektion Erektion verursachten. Diese Studie offenbarte, dass der Injektion einer "geeigneten Dosis Phenoxybenzamin oder Papaverin eine unverminderte Erektion folgt, die Stunden andauert". Eine Injektion der anderen untersuchten Arzneimittel erzeugte Erektionen, die von etwa 11 Minuten bis 6,5 Stunden anhielten.
Zorgniotti et al., J. Urol. 133, 39–41 (1985), zeigten, dass die intracavernosale Injektion einer Kombination aus Papaverin und Phentolamin bei ansonsten impotenten Männern zu einer Erektion führen kann. Gleichermaßen berichteten Althof et al., J. Sex Marital Ther. 17 (2), 101–112 (1991), dass die intracavernosale Injektion von Papaverinhydrochlorid und Phentolaminmesylat bei etwa 84 % der Patienten, denen eine solche Injektion gesetzt wurde, zu verbesserter Erektionsfähigkeit führte. Jedoch betrug die Dropout-Rate in dieser Studie 57 %, bei 26 % der Patienten entwickelten sich fibröse Noduli, bei 30 % der Patienten entwickelten sich abnorme Leberfunktionswerte; und bei 19 % der Patienten zeigten sich Blutergüsse.
Weitere Studien, welche die intracavernosale Injektion von Arzneimitteln unter Einsatz von Nadeln zur subkutanen Injektion zur Behandlung von Impotenz beschreiben, umfassen: Brindley, J. Physiol. 342, 24P (1983); Brindley, Br. J. Psychiatr. 143, 312–337 (1983); Virag, Lancet ii, 987 (1982); und Virag et al., Angiology 35, 79–87 (1984).
Während intracavernosale Injektionen dazu dienen können, bei impotenten Männern Erektionen hervorzurufen, hat diese Technik doch zahlreiche Nachteile. Zu offensichtlichen Nachteilen zählen Schmerzen, Infektionsrisiko, Unbequemlichkeit und Beeinflussung der Spontaneität des Geschlechtsakts. Priapismus (anhaltende bzw. andere schmerzhafte Erektionen) scheint beim Einsatz von Injektionsverfahren ein weiteres potenzielles Problem darzustellen. Siehe z.B. Brindley (1986). Ein weiteres Problem, das in manchen Fällen von intracavernosalen Injektionen auftritt, ist die Bildung fibröser Läsionen im Penis. Siehe z.B. Corriere et al., J. Urol. 140, 615–617 (1988), und Larsen et al., J. Urol. 137, 292–293 (1987).
Phentolamin, das – wie sich herausgestellt hat – bei intracavernosaler Injektion Erektionen hervorrufen kann, ist auch oral verabreicht worden, um seine Wirkungen an Männern mit nichtspezifischer erektiler Insuffizienz zu testen (Gwinup, Ann. Int. Med., 162–163 (15. Juli 1988)). Bei dieser Studie nahmen 16 Patienten entweder ein Placebo oder eine oral verabreichte 50-mg-Dosis Phentolamin ein. Bei 11 der 16 Patienten (inklusive 3 Patienten, die mit Placebos behandelt wurden) zeigte sich Tumeszenz, sie reagierten besser auf sexuelle Stimulation und konnten, nachdem 1,5 Stunden abgewartet wurde bis versucht wurde, den Geschlechtsakt zu vollziehen, eine für die vaginale Penetration ausreichende Erektion erreichen.
Sonda et al., J. Sex & Marital Ther. 16 (1), 15–21, berichteten, dass Yohimbin-Einnahme bei 38 % der behandelten impotenten Männern zu einer subjektiven Verbesserung der Erektionsfähigkeit führte, aber nur 5 % der behandelten Patienten berichteten von völliger Befriedigung.
Von Interesse für den Hintergrund der Erfindung ist die Offenbarung von Stanley et al., US-Patent Nr. 4.885.173, die sich mit Verfahren zur Verabreichung von Arzneimitteln mit kardiovaskulären oder renalen vaskulären Wirkungen unter Einsatz eines Lutschers befasst, der die Absorption von Arzneimitteln durch die Schleimhäute des Mundes, der Pharynx und der Speiseröhre vermeintlich erleichtert. Das Patent von Stanley et al. schlägt vor, dass eine große Zahl an Arzneimitteln, die mithilfe von Lutschern verabreicht werden, gegebenenfalls die kardiovaskuläre Funktion verbessern, einschließlich Arzneimittel, die direkte vasodilatierende Wirkungen zeigen, einschließlich Calciumkanalblocker, β-adrenerge Blocker, Serotonin-Rezeptor-Blocker, Angina-Blocker, andere Antihypertensiva, Arzneimittel, die das Herz stimulieren, und Arzneimittel, welche die Funktion der Nierengefäße verbessern.
US-Patent Nr. 5.059.603 an Rubin beschreibt die topische Verabreichung von Isoxsuprin und Koffein wie auch von Nitroglycerin und Koffein gemeinsam mit geeigneten Trägerverbindungen auf den Penis zur Behandlung von Impotenz.
Giocco und Zorgniotti, US-Patent Nr. 5.565.466, beschreiben die Verabreichung einer Reihe von Vasodilatoren, einschließlich Phentolaminmesylat, über die Schleimhäute zur Modulation der menschlichen sexuellen Reaktion.
Sildenafil, (Viagra^TM, Pfizer, Inc.) 5-[2-Ethoxy-5-(4-methylpiperazin-1-ylsulfonyl)phenyl]-1-methyl-3-propyl-6,7-dihydro-1-H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on hat sich ebenfalls als orale Behandlung für erektile Dysfunktion bei Männern als nützlich erwiesen. [Martel et al., Sildenafil, Drugs of the Future 22, 138–143 (1997)]. Siehe auch Boolell et al., Int'l J. Impot. Res. 8, 47–52 (1996), und Boolell et al, Br. J. Urol. 78, 257–261 (1996). Sildenafil und verwandte Verbindungen sind in EP 0702555B1 beschrieben. Sildenafil ist ein Phosphodiesterase-V-Inhibitor und genauer ein zyklischer GMP-spezifischer Phosphodiesterase-Inhibitor.
US-Patent Nr. 5.731.339 an Lowrey beschreibt oral verabreichbare schnellwirkende Zusammensetzungen, die Vasodilatoren enthalten, wie z.B. Phentolaminmesylat, Phentolamin-HCl und andere, welche ermöglichen, die Erektions- oder sexuelle Reaktionsfähigkeit sowohl bei Männern als auch bei Frauen zu verbessern.
Typischerweise ergeben die zuvor erwähnten oral verabreichbaren Zusammensetzungen bei behandelten Populationen Erfolgsraten von weniger als 100 %. Die Ergebnisse zeigen auch, dass die Qualität der bei den Patienten beobachteten sexuellen Reaktionen, d.h. die relative Rigidität der z.B. mit Sildenafil erreichten Erektionen, variabel ist [siehe Boolell et al., Br. J. Urol. 78, 257–261 (1996)]. Deshalb besteht in der Fachwelt weiterhin Bedarf an wirksamen Zusammensetzungen und Verfahren zur Modulation der menschlichen sexuellen Reaktion und speziell zur Verstärkung der Erektionsfähigkeit bei Personen, die an erektiler Dysfunktion leiden oder für welche die Qualität ihrer sexuellen Reaktion weniger als befriedigend ist. Idealerweise sind diese Mittel praktisch und einfach anzuwenden, erfordern keinen konstanten Dosierungsplan oder sogar Mehrfachdosen zum Erzielen der gewünschten Ergebnisse (d.h. sie sind nach Bedarf verfügbar), sind nicht invasiv, erlauben rasche und prognostizierbare Verbesserung der sexuellen Reaktionsfähigkeit und verbessern die Qualität der sexuellen Reaktion.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung stellt verbesserte Zusammensetzungen zur Verbesserung der menschlichen sexuellen Reaktion bei Männern und Frauen durch die Verabreichung zweier oder mehrerer pharmazeutischer Wirkstoffe in den Blutkreislauf bereit, deren Kombination zu verbesserter sexueller Reaktionsfähigkeit führt, z.B. durch die Verbesserung des Blutflusses in die Genitalien mithilfe von verschiedenen physiologischen Mechanismen.
Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft eine Kombination eines ersten pharmazeutischen Wirkstoffes und eines zweiten pharmazeutischen Wirkstoffes, worin der erste pharmazeutische Wirkstoff aus jener Gruppe ausgewählt ist, die aus Phentolamin, Phentolaminmesylat und Phentolaminhydrochlorid besteht und worin der zweite pharmazeutische Wirkstoff Apomorphin (Pentech Pharmaceuticals) ist. Der derzeit bevorzugte erste pharmazeutische Wirkstoff ist Phentolaminmesylat.
Eine bevorzugte orale Formulierung umfasst in Kombination zumindest einen ersten und einen zweiten pharmazeutischen Wirkstoff in einer sich schnell auflösenden oral verabreichbaren Tablette, d.h. mit einer Auflösungsdauer von weniger als etwa zwanzig Minuten. Bevorzugte, sich schnell auflösende Tabletten weisen eine Auflösungsdauer von etwa 1 Minute bis etwa 10 Minuten auf. Am bevorzugtesten sind sich schnell auflösende Tabletten mit Auflösungsdauern von weniger als einer Minute. In den Formulierungen der vorliegenden Erfindung bevorzugte orale Dosen von Phentolaminmesylat liegen vorzugsweise zwischen etwa 5 mg bis etwa 100 mg.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Behandlung männlicher Impotenz bzw. die Modulation der sexuellen Reaktion des Mannes mithilfe der Zusammensetzungen der Erfindung in einer wirksamen Menge, die erhöhten Blutfluss in den Penis ermöglicht, worin die Erektionsfähigkeit nach Bedarf verbessert wird.
Vorzugsweise zeigt die Menge der pharmazeutischen Wirkstoffe, die zur Behandlung männlicher Impotenz eingesetzt werden oder auf andere Weise die sexuelle Reaktionsfähigkeit bei Männern und Frauen verbessern, Wirkung, sodass die Reaktionsfähigkeit nach etwa 1 Minute bis etwa 60 Minuten nach Verabreichung des Mittels verbessert wird.
Die Erfindung betrifft auch die Verbesserung der sexuellen Reaktion bei Frauen (d.h. Stimulations-, Plateau-, und Orgasmus-Phasen der weiblichen sexuellen Reaktion) nach Bedarf durch orale Verabreichung einer wirksamen Menge der Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung.
Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sind auch aufgrund der Fähigkeit, die sexuelle Reaktion sowohl bei Männern als auch bei Frauen in weniger als einer Stunde nach Verabreichung zu verbessern, als Vorbereitung auf Geschlechtsverkehr zweckdienlich.
Die pharmazeutischen Wirkstoffe können, in Kombination, zur Herstellung eines Medikaments zur oralen Verabreichung an einen Mann oder eine Frau eingesetzt werden, um nach Bedarf die menschliche sexuelle Reaktion und speziell die Erektionsfähigkeit als Reaktion auf sexuelle Stimulation zu verbessern.
Es ist auch anerkannt, dass jeder beliebige in der Umsetzung der Erfindung nützliche pharmazeutische Wirkstoff gegebenenfalls als freie Base, pharmazeutisch annehmbare Salze, Hydrate und andere Formen, wie z.B. die in Zusammenhang mit Phentolamin beschriebenen, verwendet wird.
Zahlreiche andere Vorteile der vorliegenden Erfindung sind aus der folgenden detaillierten Beschreibung der Erfindung, einschließlich der beiliegenden Beispiele und Ansprüche, ersichtlich.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG
Die menschliche sexuelle Reaktion umfasst sowohl bei Männern als auch bei Frauen ein komplexes Zusammenspiel endokriner, neurologischer und psychologischer Komponenten, die sowohl bei Männern als auch bei Frauen bestimmte physiologische und anatomische Reaktionen zur Folge haben.
Obgleich in den sexuellen Reaktionen von Männern und Frauen offensichtliche Unterschiede bestehen, ist die Erektion ein gemeinsamer Aspekt der sexuellen Reaktion. Die Erektion ist sowohl bei Männern als auch bei Frauen die Folge einer Blutreichtum im erektilen Gewebe der Genitalien als Reaktion auf sexuelle Stimulation (physische, psychologische oder beides).
Die Gefäßstruktur, die das erektile Gewebe sowohl bei Männern als auch bei Frauen versorgt, ist ähnlich. Insbesondere entstammt sowohl bei Männern als auch bei Frauen die arterielle Blutzirkulation in das erektile Gewebe der Genitalien aus der Arteria iliaca communis, einem Ast der Bauchaorta. Die Arteria iliaca communis teilt sich gabelförmig in die Arteria iliaca interna und externa. Die Arteria pudenda interna entspringt aus dem kürzeren der beiden terminalen Äste des vorderen Stammes der Arteria iliaca interna. Bei Frauen entspringt aus der Arteria pudenda interna die oberflächliche Arteria perinealis, welche die Labia pudendi versorgt. Aus der Arteria pudenda interna entspringt auch die Arterie des Bulbus, welche die Bulbi vestibuli und das erektile Gewebe der Vagina versorgt. Die Arterie des Corpus cavernosum, ein anderer Ast der Arteria pudenda interna, versorgt den Schwellkörper der Klitoris. Ein wieder anderer Ast der Arteria pudenda interna ist die Arteria dorsalis clitoridis, welche das Dorsum der Klitoris versorgt und in die Glans und Mernbranfalten um die Klitoris endet, welche der Vorhaut des Mannes entsprechen.
Beim Mann entspringt aus der Arteria pudenda interna die Arteria dorsalis penis (die sich selbst in einen linken und rechten Ast teilt) und die Arterie des Corpus cavernosum, die alle den Corpus cavernosum mit Blut versorgen. Die Arteria dorsalis des Penis entspricht der Arteria dorsalis der Klitoris der Frau, während die Arterie des Corpus cavernosum des Mannes der gleichnamigen Arterie der Frau entspricht.
Die männliche Erektion wird durch das autonome Nervensystem geregelt, das über die Wechselwirkung peripherer Nerven mit Arteriengefäßen in und um den Corpus cavernosum den Blutfluss in den Penis kontrolliert. Im nichterregten oder nichterigierten Zustand werden jene Arterien, die den Corpus cavernosum versorgen, in einem relativ eingeengten Zustand gehalten, wodurch der Blutfluss in den Corpus cavernosum eingeschränkt wird. Im erregten Zustand relaxiert die mit den Arterien verbundene glatte Muskulatur unter Einfluss von Catecholaminen, und der Blutfluss in den Corpus cavernosum steigt stark an, wodurch sich der Penis ausdehnt und steif wird. Brindley, siehe oben (1986), stellt die Hypothese auf, dass die Kontraktion der glatten Muskulatur Klappen öffnet, durch die Blut aus dem Corpus cavernosum in Venen außerhalb des Corpus cavernosum fließen kann. Gemäß Brindley (1986) schließen sich die Klappen, sobald die betreffende glatte Muskulatur relaxiert, wodurch das Abfließen aus dem Corpus cavernosum in die Venen reduziert wird. Sollte damit erhöhter arterieller Blutfluss in den Corpus cavernosum einhergehen, kommt es zu Blutanreicherung des Corpus cavernosum und einer Erektion.
Die sexuelle Reaktion von Frauen vor dem Orgasmus kann in verschiedene Phasen eingeteilt werden. Sowohl die Stimulationsphase als auch die Plateauphase umfassen Vasodilatation und Blutreichtum (Vasokongestion) der Genitalien mit arteriellem Blut in einer der männlichen Erektion entsprechenden Form.
Die Stimulationsphase der weiblichen sexuellen Reaktion ist durch Vasokongestion in den Wänden der Vagina gekennzeichnet, was die Transsudation vaginaler Flüssigkeiten und vaginale Lubrikation zur Folge hat. Außerdem dehnt sich das innere Drittel der vaginalen Tonne aus, und die Cervix und der Körper des Uterus werden angehoben. Damit geht die Abflachung und Erhebung der Labia majora und ein Wachsen der Klitorisgröße einher [Koldony et al., Textbook of Sexual Medicine, Little and Brown, Boston, Massachusetts (1979)].
In der weiblichen sexuellen Reaktion folgt der Anregungsphase die Plateauphase. Die Plateauphase ist durch markante Vasokongestion im äußeren Drittel der Vagina gekennzeichnet, die eine Verengung der Öffnung der Vagina und eine Retraktion des Schafts und der Glans der Klitoris gegenüber der Symphysis pubica zur Folge hat. Diese Reaktionen sind von einer ausgeprägten Vasokongestion der Labia begleitet [Kolodny, siehe oben (1979)].
Die Aspekte der Vasokongestion der weiblichen sexuellen Reaktion sind nicht auf die Genitalien beschränkt, da auch areolarer Blutreichtum auftritt, manchmal in einem solchen Ausmaß, dass die vorangehende Brustwarzenerektion maskiert wird, welche für gewöhnlich die Anregungsphase begleitet.
Die Störung der Erektion bei Männern in einem Ausmaß, dass vaginale Penetration und Geschlechtsverkehr nicht vollzogen werden können, wird Impotenz genannt. Für Impotenz gibt es zahlreiche mögliche Gründe, die in verschiedene allgemeine Klassifizierungen eingeteilt werden können. Endokrin vermittelte Impotenz ist gegebenenfalls auf ein primäres Versagen der Gonaden, fortgeschrittenen Diabetes mellitus und Hypothyreoidismus zurückzuführen bzw. entsteht als eine der sekundären Folgeer krankungen von Hypophysenadenomen, idiopathischem oder erworbenem Hypogonadismus, Hyperprolaktinämie und anderen endokrinen Anomalien.
Chronische Systemerkrankungen wie z.B. Zirrhose, chronisches Nierenversagen, Malignitäten und andere Systemerkrankungen können ebenfalls Impotenz zur Folge haben. Neurogene Impotenz, die im Zentralnervensystem entsteht, ist gegebenenfalls auf Temporallappenerkrankungen zurückzuführen, die durch Trauma, Epilepsie, Neoplasmen und Schlaganfall, intramedulläre Wirbelsäulenläsionen, Paraplegie und Demyelinisierungskrankheiten verursacht werden. Zu den neurogenen Gründen für Impotenz, die im peripheren Nervensystem entsteht, gehören somatische oder autonome Neuropathien, Neoplasmen in der Pelvis, Granulome, Trauma und andere. Urologische Gründe für Impotenz umfassen vollständige Prostataentfernung, lokales Trauma, Neoplasmen, Peyronie-Krankheit und andere. Zudem ist wie oben beschrieben ein signifikanter Prozentsatz der Impotenzfälle vaskulogen.
Die Hälfte der Fälle männlicher Impotenz kann psychogen sein, weil keine einfach festzustellende organische Ursache für die Störung besteht. Auch wenn eine der Impotenz zugrundeliegende organische Ursache vorzuliegen scheint, können bei dieser Störung auch psychologische Faktoren eine Rolle spielen.
Die vorliegende Erfindung ist für die Modifikation der Kreislaufaspekte der Erektion nach Bedarf mittels vasoaktiver Mittel, die unter Einsatz einer sich rasch auflösenden oral verabreichten Formulierung in den Kreislauf verabreicht werden, vorgesehen.
Bei der Anwendung der vorliegenden Erfindung kann eine Reihe von pharmazeutischen Wirkstoffen basierend auf ihrer bewiesenen systemischen Wirksamkeit als Vasodilatoren oder einer anderen bewiesenen Fähigkeit, entweder als Vasodilatoren zu wirken und/oder die sexuelle Reaktionsfähigkeit zu verbessern, eingesetzt werden. α-adrenerge Antagonisten umfassen Phentolamin, Phentolaminhydrochlorid und Phentolaminmesylat. Phentolaminmesylat ist ein bevorzugter α-adrenerger Vasodilator zur Verwendung bei der Umsetzung der vorliegenden Erfindung.
Phentolamin kann in nichtsolvatisierten wie auch in solvatisierten Formen, einschließlich hydratisierten Formen, z.B. als Hemi-Hydrat, vorliegen. Im Allgemeinen entsprechen solvatisierte Formen mit pharmazeutisch annehmbaren Lösungsmitteln, wie z.B. Wasser, Ethanol und dergleichen, den unsolvatisierten Formen zum Zwecke der Erfindung. Phentolamin bildet gegebenenfalls mit organischen und anorganischen Säuren pharmazeutisch annehmbare Salze. Beispiele für geeignete Säuren zur Salzbildung sind Halogenwasserstoffsäuren, wie z.B. Salzsäure und Bromwasserstoffsäure; wie auch andere Säuren wie z.B. Schwefel-, Phosphor-, Essig-, Zitronen-, Oxal-, Malon-, Salicyl-, Äpfel-, Fumar-, Bernstein-, Ascorbin-, Malein-, Methansulfon-, Toluolsulfon- und andere der Fachwelt bekannte Mineral- oder Carbonsäuren. Die Salze werden durch das Kontaktieren der freien Basenform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Säure hergestellt, um auf herkömmliche Weise ein Salz zu produzieren. Die freien Basenformen können durch die Behandlung des Salzes mit einer geeigneten verdünnten, wässrigen Basenlösung, wie z.B. verdünntem wässrigem Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat, Ammoniak und Natriumbicarbonat, wieder hergestellt werden. Die freien Basenformen unterscheiden sich in bestimmten physikalischen Eigenschaften, wie z.B. Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln, ein wenig von ihren entsprechenden Salzformen, die Salze entsprechen jedoch auch ihrer jeweiligen freien Basenform zum Zwecke dieser Erfindung. Phentolamin kann auch unter Einsatz von geeigneten oder herkömmlichen Kristallisierungsverfahren kristalline polymorphe Formen oder kristalline Formen davon bilden.
Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung zeigen gegebenenfalls weitere Wirkungen, synergistische Wirkungen in Bezug auf die Wirkungen der einzelnen Komponenten, oder jedes Mittel kann die Wirkung des anderen verstärken. Durch die Verwendung von Kombinationen zweier oder mehrerer pharmazeutischer Wirkstoffe wird davon ausgegangen, dass geringere Dosen der einzelnen Mittel eingesetzt werden können als bei einem einzelnen Mittel notwendig wären.
Die Zusammensetzungen eliminieren auch den Bedarf an kontinuierlicher Therapie durch die Bereitstellung einer Einzeldosis zur raschen Verbesserung der Erektionsfähigkeit nach Bedarf.
Gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung werden die pharmazeutischen Wirkstoffe oral in Form einer sich schnell auflösenden Tabletten-Formulierung oder einer sich schnell auflösenden Kautablettenformulierung, in verabreichbaren Formulierungen, welche die rasche Einführung der vasodilatierenden Substanz in den Blutkreislauf ermöglichen, um die Erektionsfähigkeit innerhalb kurzer Zeit nach Verabreichung einer Einzeldosis der Formulierung zu verbessern, verabreicht. Jedoch umfasst der Schutzumfang der Erfindung auch alternative Dosierungsformen wie standardisierte harte Tabletten.
Zusammensetzungen und Verfahren der vorliegenden Erfindung sind folglich komfortabler und tragen dazu bei, jegliche Nebenwirkungen, die infolge kontinuierlicher oder täglicher Verabreichung der Arzneimittel auftreten können, zu minimieren. Zusätzlich ermöglichen die Verfahren der vorliegenden Erfindung mehr Spontaneität bei sexueller Aktivität als andere Verfahren, wie z.B. die intracavernosale Injektion von Vasodilatoren, auch wenn bestimmte Kombinationen pharmazeutischer Wirkstoffe gegebenenfalls durch intracavernosale Injektion verabreicht werden.
Die unten angeführten Beispiel dienen der Veranschaulichung der vorliegenden Erfindung und sollen den Schutzumfang der Erfindung wie in den beiliegenden Ansprüchen angeführt nicht einschränken.
Beispiel 1 beschreibt sich schnell auflösende Formulierungen zur oralen Verabreichung von pharmazeutisch bioverfügbaren Kombinationen von Phentolaminmesylat bei Verabreichung mittels einer sich schnell auflösenden oralen Formulierung. Beispiel 2 betrifft die Anwendung der vorliegenden Erfindung zur Modulation der Erektion von Frauen. Beispiel 3 beschreibt eine Studie über die Wirkung von Phentolamin und einem Phosphodiesterase-Inhibitor auf spontane Erektionen bei Männern.
BEISPIEL 1
SCHNELL AUFLÖSENDE FORMULIERUNGEN ZUR ORALEN VERABREICHUNG VON VASODILATOREN
Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft sich schnell auflösende oral verabreichte Zusammensetzungen für den raschen Transport pharmazeutischer Wirkstoffe in den systemischen Blutkreislauf, wodurch rasches Einsetzen verbesserter Erektionsfähigkeit (nach Bedarf) als Reaktion auf sexuelle Stimulation ermöglicht wird. Die Zusammensetzung umfasst gemäß Anspruch 1 eine Kombination zweier oder mehrerer pharmazeutischer Wirkstoffe.
Nachstehend sind exemplarische Formulierungen einer sich schnell auflösenden Tablette, die Phentolaminmesylat und Sildenafil (nicht umfasst von der vorliegenden Erfindung) enthält, angeführt.
TABELLE 1
Die in Tabelle 1 angeführten Inhaltsstoffe (die verwendeten Tablettenformulierungen sind unten angeführt) sind fein getrennt und werden gründlich gemischt, bevor sie in Tabletten mit einem Gesamtgewicht von etwa 400 mg formgepresst werden. Für Fachleute sind andere Verfahren zur Mischung und Tablettenherstellung klar ersichtlich. Die physikalischen Eigenschaften der Tablette, die unter Einsatz dieses Verfahrens hergestellt wird, umfassen eine durchschnittliche Härte von 10,7 Kp, eine durchschnittliche Dicke von etwa 0,20 Zoll und eine durchschnittliche Auflösungsdauer von etwa 0,71 Minuten.
Wie in Tabelle 1 dargestellt, wurde das Desintegrationsmittel Croscarmellose-Natrium NF (erhältlich als Ac-Di-Sol^® von der FMC Corporation) zur Beschleunigung der Auflösung der Tablette eingesetzt, obwohl andere Desintegrationsmittel, wie z.B. die nachstehend beschriebenen, eingesetzt werden können, um dieselbe Wirkung zu erreichen.
Tabletten, die in der Umsetzung der vorliegenden Erfindung nützlich sein können, umfassen gegebenenfalls andere pharmazeutische Arzneimittelträger, pharmazeutisch annehmbare Salze, Träger, und andere im Fachgebiet bekannte Substanzen. Puffermittel, Geschmacksstoffe und inerte Füllstoffe, wie z.B. Lactose, Saccharose, Maisstärke; Bindemittel, wie z.B. Akaziengummi, Maisstärke oder Gelatine. Desintegrationsmittel, wie z.B. Kartoffelstärke und analgetische Säure, wie auch andere im Handel erhältliche Desintegrationsmittel, einschließlich Explotab^® Natrium-Stärke-Glykolat, Polyplasdone XL^® Crospovidone NF, Stärke 1500^® Quellstärke NF. Gissinger et al., "A Comparative Evaluation of the Properties of Some Tablet Disintegrants", Drug Development and Industrial Pharmacy 6(5), 511–536 (1980), beschreibt auch andere Desintegrationsmittel und Verfahren zur Messung der Auflösungsdauer von Tabletten, gemessen gemäß dem Europäischen Arzneibuch 1980. Auflösungsdauern zur Anwendung der vorliegenden Erfindung betragen weniger als etwa 20 Minuten, gemessen gemäß dem Europäischen Arzneibuch 1980. Bevorzugter sind Auflösungsdauern von zwei Minuten oder weniger. Die bevorzugteste Auflösungsdauer beträgt weniger als eine Minute. Bevorzugte Auflösungsdauern variieren gegebenenfalls abhängig von den pharmakokinetischen Eigenschaften des vasodilatierenden Mittels selbst.
Die für die Anwendung der vorliegenden Erfindung nützlichen Formulierungen können variieren, solange die Formulierung die Eigenschaften der schnellen Auflösung und verbesserten Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs oder der Wirkstoffe beibehält.
Ein weiteres Beispiel für eine sich schnell auflösende Tablettenformulierung ist in US-Patent Nr. 5.298.261 an Pebley et al. (das '261-Patent) beschrieben. Das '261-Patent beschreibt eine sich schnell auflösende Tablette, die ein Arzneimittel und ein Matrixnetzwerk umfasst, das bei einer Temperatur unter dem Gleichgewichtsgefrierpunkt der Matrix, jedoch über ihrer Zerfalltemperatur vakuumgetrocknet worden ist. Das im Patent '261 dargelegte Matrixnetzwerk umfasst ein Gummi, ein Kohlenhydrat und das Arzneimittel. Bevorzugte Gummen umfassen Akaziengummi, Guargummi, Xanthin, Carrageenan oder Tragantgummi. Bevorzugte im Patent '261 beschriebene Kohlenhydrate umfassen Mannit, Dextrose, Saccharose, Lactose, Maltose, Maltodextrin oder Maissirup-Feststoffe.
Ein anderer sich schnell auflösender Arzneimittelträger ist in US-Patent Nr. 5.079.018 an Ecanow (das Patent '018) beschrieben. Das Patent '018 beschreibt einen leicht löslichen Träger, der ein Arzneimittel, eine vorläufige Skelettstruktur eines wasserlöslichen hydratisierbaren Gels oder schaumbildenden Materials, bevorzugt eines proteinartigen Materials, umfasst.
Nachstehend sind andere veranschaulichende Formulierungen (nicht im Rahmen der vorliegenden Erfindung) angeführt.
Tabelle 2
Tabelle 3
Nach Mischung der Inhaltsstoffe werden durch direkte Pressung Tabletten hergestellt. Die physikalischen Eigenschaften jener Tabletten, die den Tabellen 2 und 3 gemäß hergestellt werden, ähneln stark den für jene gemäß Tabelle 1 hergestellt Tabletten beschriebenen Eigenschaften.
Es wird anerkannt, dass die Phosphodiesterase-Inhibitoren, dopaminergen Agonisten und Stickstoffoxid-Synthase-Enhancer Bioverfügbarkeitseigenschaften auf weisen können, die sich von jenen des Phentolaminmesylats unterscheiden. Jedoch zeigten die vorangegangenen Informationen spezielle Eigenschaften auf, die zur Optimierung bestimmter oral verabreichbarer Formulierungen der Erfindung zweckdienlich sind.
Während die zuvor beschriebenen Studien unter Einsatz einer sich schnell auflösenden Formulierung (als bevorzugte Ausführungsform) durchgeführt wurden, liegen andere Formulierungen, die eine rasche Absorption der Kombination von Wirkstoffen und eine entsprechende Verbesserung der Erektionsfähigkeit ermöglichen, im Schutzumfang der vorliegenden Erfindung. Zum Beispiel ist in Tabelle 4 eine Kautablettenformulierung dargestellt.
Tabelle 4
Fachleute bestimmen die geeigneten Dosen jedes pharmazeutischen Wirkstoffes für jeden Verabreichungsweg. Beispielsweise kann zur Bestimmung der geeigneten Dosis jedes der Vasodilatoren der vorliegenden Erfindung ein durchschnittlicher Fachmann die übliche veröffentlichte Dosis des Vasodilators oder Phosphodiesterase-Inhibitors als Ausgangspunkt nehmen. Die üblichen oralen Dosen für marktübliche Vasodilatoren sind in Physician's Desk Reference zu finden, das einmal jährlich von Medical Economic Data, Montvale New Jersey, veröffentlicht wird, wie auch in der verfügbaren medizinischen Literatur.
Sildenafil hat sich in verschiedenen Dosen, einschließlich 25 mg und 50 mg, als wirksam erwiesen [siehe Boolell et al., Br. J. Urology 78, 257–261 (1996)].
Unter Einsatz bewährter oraler Dosierungen als Ausgangspunkte kann die optimale Dosierung für den speziellen Verabreichungsweg bestimmt werden, indem der arterielle Basisblutfluss im genitalen Blutkreislauf des Patienten vor Verabreichung des Arzneimittels unter Einsatz eines Doppler-Ultraschall-Geschwindigkeitsmessgeräts, wie in Gioco et al., US-Patent Nr. 5.565.466, beschrieben, gemessen wird. Andere Verfahren wie z.B. Thermographie, Plethysmographie unter Einsatz z.B. eines RigiScan^TM (Dacomed Corporation, Minneapolis, Minnesota), radiometrische oder Szintigraphie-Verfahren und andere im Fachgebiet bekannte Verfahren können ebenfalls eingesetzt werden, um den Blutfluss in die Genitalien zu beurteilen. Siehe Boolell et al., Br. J. Urol. 78, 257–261 (1996), und Boolell et al., Int. J. Impot. Res. 8, 47–52 (1996). Nach Schaffung eines Basisblutflusses können mehrere Dosierungen der entsprechenden Vasodilatoren unter Einsatz der von der vorliegenden Erfindung umfassten Zusammensetzungen verabreicht und deren Wirkung auf den Blutfluss gemessen werden. Das Ausmaß des Anstiegs des zur Modulation oder zur Verstärkung der sexuellen Reaktion bei Menschen notwendigen Blutflusses kann von Person zu Person variieren, wird aber wie in Zorgniotti et al., PCT/US94/09048, beschrieben ganz einfach bestimmt. Außerdem können die einzelnen Patienten mit verschiedenen Dosierungen der entsprechenden Vasodilatoren titiriert werden, bis die optimale Dosierung bestimmt ist.
Studien des Gefäßdurchflusses können auch mit Beurteilungen der sexuellen Reaktion gekoppelt sein, wie durch die Verbesserung der Erektionsfähigkeit nachgewiesen wird, die mittels des "International Index of Erectile Function" [Rosen et al., Urology 49, 822–830 (1997), hierin durch Verweis aufgenommen] gemessen wird.
BEISPIEL 2
MODULATION DER SEXUELLEN REAKTION DER FRAU
Wie zuvor erläutert gibt es zwischen der Gefäßanatomie der männlichen und jener der weiblichen Genitalien wie auch zwischen den durch diese Gefäßstruktur ermöglichten sexuellen Reaktionen beachtliche Parallelen. Sowohl bei Männern als auch bei Frauen findet die Erektion unter physikalischer oder psychologischer Stimulation statt, der Blutfluss in die Genitalien nimmt aufgrund der Relaxation der glatten Muskulatur in jenen Arterien, welche die Genitalien versorgen, zu.
Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können dazu eingesetzt werden, die sexuelle Reaktion jener Frauen zu verbessern oder zu verstärken, deren sexuelle Reaktion gestört ist, wie durch das verringerte Vermögen, eine für eine komfortable Penispenetration ausreichende vaginale Lubrikation herzustellen, aber auch durch andere Symptome für gestörte sexuelle Reaktionsfähigkeit, die mit der Erektion in Zusammenhang gebracht werden können, belegt ist.
Wie im Fall der männlichen sexuellen Reaktion können beim Fehlen jeglicher klinisch diagnostizierter Fehlfunktion der weiblichen sexuellen Reaktion die Verfahren der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden, um die normale weibliche sexuelle Reaktion zu verstärken. Der Aspekt "nach Bedarf" der vorliegenden Erfindung ermöglicht eine raschere Reaktion auf sexuelle Stimulation gemeinsam mit erhöhtem Empfinden verbunden mit den Anregungs-, Plateau- und Orgasmusphasen der weiblichen sexuellen Reaktion aufgrund von erhöhtem Blutfluss in die Gewebe.
In der Praxis wird die Verstärkung der weiblichen sexuellen Reaktion mithilfe der Verfahren und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung auf dieselbe Art und Weise durchgeführt wie oben für die Männer beschrieben.
Die geeigneten Dosen der speziellen Kombinationen pharmazeutischer Wirkstoffe können wie oben beschrieben ganz einfach bestimmt werden. Die weibliche Reakti on kann unter Einsatz der in Masters, W. H., und Johnson, V. E., Human Sexual Response, Little, Brown, and Co, Boston (1966), hierin durch Verweis aufgenommen, beschriebenen Verfahren gemessen werden. Verfahren zur Messung des Blutflusses, einschließlich Doppler-Ultraschall-Geschwindigkeitsmessung, Thermographie unter Einsatz von z.B. einem isothermischen Blutflusswandler, Radioszintigraphie-Verfahren, Photoplethysmographie, können ebenso wie andere auf dem Gebiet der Erfindung bekannte Verfahren eingesetzt werden. Außerdem kann die Messung der Kontraktion des distalen Drittels der Vagina, das für die Plateau-Phase der weiblichen sexuellen Reaktion charakteristisch ist, unter Einsatz von bekannten Verfahren und Mitteln, einschließlich, aber nicht ausschließlich, Dehnungsmesser oder anderer Geräte zur Messung der Muskelkontraktion oder Muskelspannung, gemessen werden.
Verstärkte sexuelle Reaktion wird gegebenenfalls auch auf subjektivere Art gemessen, indem der weibliche Proband gebeten wird, Veränderungen im Empfinden zu beschreiben, welche durch die Verabreichung des Vasodilators mithilfe der Verfahren der vorliegenden Erfindung verursacht werden. Es sollten auch geeignete Placebo-Kontrollen durchgeführt werden, um zu prüfen, ob die Leistung direkt auf die Verabreichung des Vasodilators zurückzuführen ist.
Jedoch kann jeder beliebige der pharmazeutischen Wirkstoffe, die im Schutzumfang der vorliegenden Erfindung enthalten sind, eingesetzt werden und deren Dosierungen wie oben beschrieben bestimmt werden.
BEZUGSBEISPIEL 3
KOMBINATION VON PHENTOLAMIN UND EINEM PHOSPHODIESTERASE-INHIBITOR
Papaverin, ein bekannter nichtspezifischer Phosphodiesterase-Inhibitor, wurde in Kombination mit Phentolaminmesylat in einer sich schnell auflösenden Formulierung wie in Tabelle 5 dargelegt hergestellt, mit der Ausnahme, dass Papaverin in den unten genannten Dosen Sildenafil ersetzte. Die Dosierungen waren die folgenden:
Tabelle 5
Die Reaktionsraten bei 40 mg Phentolaminmesylat alleine in einer oral verabreichbaren Tablette mit einer Auflösungszeit von weniger als 20 Minuten betragen typischerweise, wie vom "International index of erectile function" (Rosen et al., Urology 49, 822–830 (1997)) gemessen, 34 % bis 38 %.
Jedoch ergab die Kombination von 40 mg Phentolamin und 150 mg Papaverin bei etwa 10 % der behandelten Personen eine spontane Erektion. Bei etwa 30 % der Personen ergaben 40 mg Phentolamin in Kombination mit 300 mg Papaverin eine spontane Erektion.
Jene Patienten, die nur Phentolaminmesylat und keine sexuelle Stimulation erhielten, zeigten keine spontanen Erektionen.
Es wurde auch festgestellt, dass die Kombination von Phentolamin und Papaverin ein erhöhtes Auftreten von Schläfrigkeit (70 %), Schwindelgefühl (30 %), Bindehaut-Hyperämie (40 %) und Schüttelfrost (20 %) zur Folge hatte. Von allen Personen zeigten 10 % eines oder mehrere der folgenden Symptome: Verstopfung, Gefühl einer Erektion, Kopfschmerzen, Nasenkongestion, Durchfall, Sodbrennen oder Rötung der Haut.

Claims

Zusammensetzung, umfassend, in einer oral verabreichbaren Tablette, Phentolamin oder Phentolaminmesylat oder Phentolaminhydrochlorid und Apomorphin; und gegebenenfalls einen pharmazeutisch annehmbaren Träger; worin die Tablette eine Auflösungsdauer von weniger als etwa zwanzig Minuten, gemessen gemäß dem Europäischen Arzneibuch 1980, aufweist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die Zusammensetzung etwa 5 mg bis etwa 100 mg Phentolaminmesylat umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, umfassend Phentolaminmesylat und Apomorphin, worin die Tablette eine Auflösungsdauer von weniger als etwa 10 Minuten aufweist.
Zusammensetzung nach Anspruch 3, worin die Tablette eine Auflösungsdauer von weniger als etwa einer Minute aufweist.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Verwendung in einem Verfahren zur Verbesserung der menschlichen sexuellen Reaktion.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung von männlicher Impotenz.
Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 bei der Herstellung eines Medikaments zur Verbesserung der menschlichen sexuellen Reaktion.
Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von männlicher Impotenz.