DE69835165T2

DE69835165T2 - Pharmazeutische Formulierung, die Glycin als Stabilisator umfasst

Info

Publication number: DE69835165T2
Application number: DE69835165T
Authority: DE
Inventors: James Durham MCSHANE; Ray Durham WOOD; Ltd. Sumio Eisai Co. WATANABE; Kiyoshi Iwamoto; Katsumi Famile Moridou Kitakata ONAI
Original assignee: Eisai Co Ltd
Current assignee: Eisai R&D Management Co Ltd
Priority date: 1997-10-14
Filing date: 1998-09-14
Publication date: 2007-06-06
Anticipated expiration: 2018-09-15
Also published as: WO1999018959A9; AU1361399A; ES2268800T3; WO1999018959A1; JP3459407B2; DE69835165D1; CY1106181T1; DK1039905T3; EP1039905B1; PT1039905E; ATE332133T1; CA2308143A1; EP1039905A1; JP2001519390A

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Herstellung pharmazeutischer Formulierungen mit antiulcerativen Eigenschaften, und insbesondere auf Formulierungen, die für die intravenöse Verabreichung rekonstituiert werden.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Souda et al., U.S. Patent Nr. 5,045,552, beschreiben Verbindungen, die eine H⁺/K⁺-ATPase, die im Magen vorhanden ist, inhibieren. Diese Verbindungen sind zur Behandlung von Magengeschwüren und anderen Erkrankungen, die mit der Sekretion von Magensäure in Verbindung stehen, wie Sodbrennen und gastroösophagealer Reflux, nützlich. Beispielsweise hat eine solche Verbindung die folgende Struktur:
und umfaßt pharmazeutisch akzeptable Salze der Verbindung. Diese Verbindung wird hierin als Verbindung 1 bezeichnet.
JP 05 194225 A beschreibt eine wäßrige Lösung aus Omeprazol, Glycin und Na₂HPO₄, die zur Herstellung von Tabletten für die orale Dosierung verwendet wird.
EP-A-0268956 beschreibt Benzimidazolverbindungen, umfassend Omeprazol. Eine Formulierung dieser Verbindungen, die für die intravenöse Injektion geeignet ist, wird ebenso beschrieben.
JP 56 065816 A beschreibt die Verwendung von Lysin in DL-Form zur Stabilisierung eines Pulverpharmazeutikums, das den Wirkstoff Acetylsalicylat enthält.
DE-A-3000743 beschreibt die Verwendung von Glycin zur Stabilisierung einer Feststofformulierung aus Acetylsalicylat. Die Feststofformulierung kann anschließend gelöst und dem Patienten verabreicht werden.
EP-A-0082481 beschreibt die Verwendung von Glycin zur Stabilisierung fester Interferonformulierungen. Die Formulierungen können mit Wasser vor der Verabreichung rekonstituiert werden.
Bei der Herstellung rekonstituierter Lösungen aus solchen antiulcerativen Verbindungen, die zur intravenösen Verabreichung geeignet sind, zeigen die solubilisierten Verbindungen wünschenswerterweise mindestens für 6 bis 12 Stunden bei Raumtemperatur physikalische und chemische Stabilität. Die betreffenden Erfinder haben herausgefunden, daß sich antiulcerative Verbindungen wie die Verbindung 1 und die Verbindungen, die durch die allgemeine Formel I unten beschrieben werden, bei ihrer Rekonstitution, d. h. gelöst in wäßrigen Lösungen, insbesondere in Lösungen, die zur intravenösen Verabreichung geeignet sind, z. B. 5%ige Dextrose oder 0,9%ige Salzlösung, verfärben. Solche Lösungen werden schnell gelb bis gelblich-braun.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind als effektivere H⁺/K⁺-ATPase-Inhibitoren als Omeprazolnatrium bestimmt worden. Zur Bereitstellung klinisch nützlicher pharmazeutischer Formulierungen aus den hierin offenbarten Verbindungen zur intravenösen Verabreichung ist es zunächst einmal wichtig, Formulierungen für die Lyophilisierung und intravenöse Verabreichung bereitzustellen, die sich physikalisch, chemisch nicht abbauen und/oder eine Farbveränderung zeigen.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
1 ist ein Graph, der die Veränderungen des Absorptionsspektrums der Verbindung 1 bei einer Konzentration von 4 mg/ml in 0,9%iger Salzlösung bei pH 10 als eine Funktion der Zeit nach der Auflösung mit Lagerung bei Raumtemperatur (25 °C) im Dunkeln zeigt.
2 ist ein Graph, der die Veränderungen des Absorptionsspektrums der Verbindung 1 bei einer Konzentration von 4 mg/ml in 0,9%iger Salzlösung/50 mM Glycin-NaOH-Puffer bei pH 10 als eine Funktion der Zeit nach der Auflösung mit Lagerung bei Raumtemperatur (25 °C) im Dunkeln zeigt.
3 ist ein Graph, der die Veränderungen des Absorptionsspektrums der Verbindung 1 bei einer Konzentration von 4 mg/ml in einer Lösung, die 5, 10, 25 und 50 mM Glycin-NaOH-Puffer enthält, zeigt, was eine Farbveränderung anzeigt.
4 ist ein Graph, der die Veränderung des Absorptionsvermögens bei 400, 450, 500, 550, 600 und 650 nm von Verbindung 1 bei einer Konzentration von 2 mg/ml in 0,9%iger Salzlösung bei Raumtemperatur (25 °C) im Hellen als eine Funktion der Zeit zeigt.
5 ist ein Graph, der die Veränderung des Absorptionsvermögens bei 400, 450, 500, 550, 600 und 650 nm von Verbindung 1 bei einer Konzentration von 2 mg/ml in 0,9%iger Salzlösung bei Raumtemperatur (25 °C) im Dunkeln als eine Funktion der Zeit zeigt.
6 ist ein Graph, der die Veränderung des Absorptionsvermögens bei 400, 450, 500, 550, 600 und 650 nm von Verbindung 1 bei einer Konzentration von 2 mg/ml in 0,9%iger Salzlösung bei 10 °C im Dunkeln als eine Funktion der Zeit zeigt.
7 ist ein Graph, der die Veränderung des Absorptionsvermögens bei 400, 450, 500, 550, 600 und 650 nm von Verbindung 1 bei einer Konzentration von 2 mg/ml in 0,9%iger Salzlösung und 10 mM Glycin-NaOH-Puffer bei Raumtemperatur (25 °C) im Hellen als eine Funktion der Zeit zeigt.
8 ist ein Graph, der die Veränderung des Absorptionsvermögens bei 400, 450, 500, 550, 600 und 650 nm von Verbindung 1 bei einer Konzentration von 2 mg/ml in 0,9%iger Salzlösung und 10 mM Glycin-NaOH-Puffer bei Raumtemperatur (25 °C) im Dunkeln als eine Funktion der Zeit zeigt.
9 ist ein Graph, der die Veränderung des Absorptionsvermögens bei 400, 450, 500, 550, 600 und 650 nm von Verbindung 1 bei einer Konzentration von 2 mg/ml in 0,9%iger Salzlösung und 10 mM Glycin-NaOH-Puffer bei 10 °C im Hellen als eine Funktion der Zeit zeigt.
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Nunmehr ist überraschend und unerwartet herausgefunden worden, daß, wenn lyophilisierte Verbindungen der allgemeinen nachstehenden Formel I in isotonischen Lösungen, die für die intravenöse Verabreichung, wie 5%iger Dextrose oder 0,9%iges Natriumchlorid, die durch einen Glycin-Natriumhydroxid-Puffer auf einen pH zwischen 9 und 12, bevorzugt zwischen 10 und 11, gebracht worden sind, rekonstituiert werden, solche Formulierungen für mindestens 6 bis 12 Stunden bei Raumtemperatur chemisch und physikalisch stabil sind und die Farbe nicht signifikant ändern. Es wurde ebenso entdeckt, daß die in solchen isotonischen Lösungen gelösten Verbindungen zwischen 24 und 48 Stunden gegenüber Farbveränderung stabil sind, wenn sie bei 5 °C gehalten werden. Es ist ebenso entdeckt worden, daß die Verwendung von Glycinpuffern mit einem pH zwischen 9 und 12, bevorzugt zwischen 10 und 11, bei der Herstellung lyophilisierter Proben der Verbindungen der Erfindung vorteilhaft sind.
Daher liefert die vorliegende Erfindung pharmazeutische Formulierungen, die für die intravenöse Injektion geeignet sind, umfassend
ein antiulceratives Mittel mit der folgenden allgemeinen Formel:
wobei R¹ und R² unabhängig Wasserstoff, eine C_1-6-Alkyl-, eine C_1-6-Alkoxy-, eine halogenierte C_1-6-Alkyl-, C_1-6-Alkoxycarbonyl- oder Carboxylgruppe oder ein Halogenatom sind;
X O, S oder
ist (wobei R³ für ein Wasserstoffatom oder eine C_1-6-Alkyl-, Phenyl-, Benzyl- oder C_1-6-Alkoxycarbonylgruppe steht); und
Z aus:

(1) einer Gruppe der Formel: O(CH₂)_p-O-R⁴, wobei p eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist und R⁴ ein Wasserstoffatom oder eine C₁-C₆-Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe ist;
(2) einer Gruppe der allgemeinen Formel: -O(CH₂)_q-R⁵, wobei q eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist und R⁵ ein Halogenatom oder eine Alkoxycarbonyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe ist;
(3) einer Gruppe der allgemeinen Formel: -O(CH₂)_r-O(CH₂)_s-R⁶, wobei r und s jeweils unabhängig eine ganze Zahl von 1 bis 5 sind und R⁶ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-6-Alkylgruppe ist;
(4) einer Gruppe der Formel:
(5) einer Gruppe der Formel:
(6) einer Gruppe der Formel:
(7) einer Gruppe der allgemeinen Formel:
wobei t eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist und A eine C_1-6-Alkyl-, Alkoxycarbonylmethyl-, Pyridyl- oder Furylgruppe ist oder eine Gruppe der allgemeinen Formel:
wobei P aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus: -NH-, -O- oder -S- oder einer Gruppe der allgemeinen Formel:
wobei R⁷ Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl ist und w 0 bis 3 ist;
(8) einer Gruppe der allgemeinen Formel:
wobei R⁸ eine cetoxy- oder C1-6-Alkylgruppe ist; und
(9) einer Gruppe der allgemeinen Formel: -OR⁹, wobei R⁹ eine Methylgruppe ist; n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist; m eine ganze Zahl von 2 bis 10 ist und J und K unabhängig Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl sind, mit der Maßgabe, daß, wenn Z eine unter die vorstehende Kategorie (9) fallende Gruppe ist, R⁹ eine Methylgruppe ist und m für eine ganze Zahl von 3 bis 10 steht, und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.

Die pharmazeutischen Formulierungen enthalten zudem ein Glycin-Natriumhydroxid-Puffersystem und ein Mittel, daß der Formulierung Tonizität verleiht (ein „Tonizitätsmittel"). Solche Mittel sind in der Technik allgemein bekannt und umfassen Natriumchlorid, Dextrose, Mannitol, Glycerin, Sucrose und Lactose. Isotonische Lösungen besitzen denselben osmotischen Druck wie Blutplasma und können so intravenös einem Patienten infundiert werden, ohne den osmotischen Druck des Blutplasmas des Patienten zu verändern.
Die Definitionen für R¹, R², X, n, J, K, Z und m werden fortlaufend über die folgende Beschreibung und in den anhängenden Ansprüchen verwendet.
In der Definition für die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) kann die Niederalkylgruppe, oben in bezug auf R¹, R², R³, R⁴, R⁶, A, R⁷, R⁸, J und K in Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung definiert, geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sein. Beispiele umfassen Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, n-Butyl-, Isopropyl-, Isobutyl-, 1-Methylpropyl-, tert-Butyl-, n-Pentyl-, 1-Ethylpropyl-, Isoamyl-, n-Hexyl-Gruppen, von denen Methyl- und Ethylgruppen am stärksten bevorzugt sind.
Die Niederalkoxygruppe und die Niederalkoxyeinheit der Niederalkoxycarbonylgruppe, oben in bezug auf R¹ und R² definiert, können eine Alkoxygruppe sein, die aus der oben definierten und exemplarisch dargestellten Niederalkylgruppe stammen. Methoxy- und Ethoxygruppen sind am stärksten bevorzugte Alkoxygruppen.
Das oben definierte Halogenatom umfaßt Chlor, Brom, Iod oder Fluor. Die Arylgruppe, oben in bezug auf R⁴ und R⁵ definiert, kann Phenyl, Tolyl, Xylyl, Naphthyl, das durch eine C_1-6-Alkoxy- oder Hydroxylgruppe substituiert ist, oder ein Halogenatom sein.
Die oben in bezug auf R⁴ definierte Arylalkylgruppe ist ausgewählt aus Benzyl- und Phenethylgruppen.
Die oben in bezug auf R⁵ definierte Heteroarylgruppe ist ausgewählt aus Pyridyl-, Furyl- und Thienylgruppen.
In der Definition für Z in der allgemeinen Formel (I) sind die Gruppen (1), (2), (3), (4), (5) und (9) bevorzugt; Gruppe (9) ist am stärksten bevorzugt. R¹ und R² sind bevorzugt beide Wasserstoff; eine andere bevorzugte Konfiguration für R¹ und R² ist, wenn R¹ C_1-6-Alkyl ist, z. B. Methyl, und R² Wasserstoff ist. X ist bevorzugt -NR³, wobei R³ Wasserstoff ist. Ein bevorzugter Wert für n ist 1. Die bevorzugten Substituenten für J und K sind beide Wasserstoff oder, wo J C_1-6-Alkyl z. B. Methyl ist, ist K bevorzugt Wasserstoff, und wenn J Wasserstoff ist, ist K bevorzugt C_1-6-Alkyl, z. B. Methyl. Daher sind J oder K unabhängig bevorzugt Wasserstoff oder Methyl, am stärksten bevorzugt ist J Methyl und K Wasserstoff.
Eine erste bevorzugte Klasse für Verbindungen, die in den pharmazeutischen Formulierungen der vorliegenden Erfindung eingeschlossen ist, fällt in die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), dargestellt durch die folgende Formel (A):
wobei R¹ und R² unabhängig aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, halogeniertem C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxycarbonyl, einer Carboxylgruppe, und Halogen, ausgewählt sind; R⁹ Methyl ist; J aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl ausgewählt ist; m eine ganze Zahl von 2 bis 10 ist; und pharmazeutisch verträgliche Salze davon. In Formel A sind R¹ und R² bevorzugt beide Wasserstoff; bevorzugt ist auch, wenn R¹ 5-C_1-6-Alkoxy, 5-C_1-6-Alkyl oder 5-halogeniertes C_1-6-Alkyl ist und R² Wasserstoff ist. Bevorzugte Substituenten an J sind Wasserstoff oder Methyl; bevorzugte Werte für m sind 3 bis 10, wobei 3 am stärksten bevorzugt ist.
In einer Gruppe der bevorzugten Verbindungen der Formel A sind R¹ und R² beide Wasserstoff, ist J Methyl, ist m 3 und ist R⁹ Methyl.
In einer zweiten Gruppe der bevorzugten Verbindungen innerhalb der Formel A sind R¹ und R² beide Wasserstoff, ist J Wasserstoff, ist m 3 und ist R⁹ Methyl.
Eine zweite Klasse von Verbindungen innerhalb der allgemeinen Formel (I) zum Einschluß in die pharmazeutischen Formulierungen der vorliegenden Erfindung wird durch die folgende Formel (B) wie folgt dargestellt:
wobei R¹ und R² unabhängig aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, halogeniertem C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxycarbonyl, einer Carboxylgruppe und Halogen, ausgewählt sind; R⁴ aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Aryl und Aralkyl, ausgewählt ist; J aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl, ausgewählt ist; m eine ganze Zahl von 2 bis 10 ist; p eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist; und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
In den Verbindungen der Formel (B) sind die bevorzugten Substituenten für R¹ und R² beide Wasserstoff; auch bevorzugt sind Verbindungen, worin R¹ 5-C_1-6-Alkoxy, 5-C_1-6-Alkyl oder 5-halogeniertes C_1-6-Alkyl ist und R² Wasserstoff ist. Bevorzugte Werte für m sind 2 oder 3; bevorzugte Werte für p sind 2 oder 3; und die bevorzugten Substituenten an R⁴ sind Methyl oder Benzyl. Am stärksten bevorzugt sind Verbindungen der Formel (B), worin R¹ S-Methyl ist, R² Wasserstoff ist, J Methyl ist, m 2 ist, p 2 ist und R⁴ Methyl ist.
Beispiele für die pharmazeutisch verträglichen Salze umfassen Salze anorganischer Säuren, wie Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat und Phosphat; die mit organischen Säuren wie Acetat, Maleat, Tartrat, Methansulfonat, Benzolsulfonat und Toluolsulfonat; und die mit Aminosäuren wie Arginin, Asparaginsäure und Glutaminsäure.
Einige der Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung können mit einem Metall wie Na, K, Ca oder Mg ein Salz bilden. Diese Metallsalze sind unter den pharmazeutisch verträglichen Salzen der vorliegenden Erfindung ebenso enthalten. Beispielsweise können Verbindungen, dargestellt durch die allgemeine Formel (I), worin X eine Gruppe
ist und R³ ein Wasserstoffatom ist, oder Verbindungen, dargestellt durch die allgemeine Formel (I), worin Z eine Gruppe aus der Kategorie (7) ist und B eine NH-Gruppe ist, als Metallsalz angegeben werden.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können zudem die Form von Hydraten oder Stereoisomeren annehmen. Ein Fachmann wird erkennen, daß die gegenwärtig beanspruchte Erfindung variiert und offensichtlich modifiziert werden kann, wobei die Variationen und Modifikationen im Umfang der beanspruchten Erfindung liegen.
Verfahren zur Herstellung der Verbindungen aus den stabilisierten Formulierungen der Erfindung werden in Souda et al., US-Patent 5,045,552 offenbart.
Die vorliegende Erfindung liefert zudem ein Verfahren zur Stabilisierung der Verbindungen der vorstehenden allgemeinen Formel I, sowohl im Verlauf der Herstellung lyophilisierter Proben zur Rekonstitution als auch in rekonstituierten Formulierungen, die zur intravenösen Verabreichung geeignet sind. Vor der vorliegenden Erfindung war die Nützlichkeit von Glycin als ein Farbstabilisator für Lösungen aus den Verbindungen der Erfindung in der Technik nicht bekannt, weder im Zusammenhang mit der Herstellung von Lösungen zur Lyophilisierung noch der Herstellung von Lösungen für die intravenöse Verabreichung.
Zur Herstellung lyophilisierter Proben zur Rekonstitution wird eine gewünschte Menge einer Verbindung der Erfindung in einer ausreichenden Menge einer wäßrigen Lösung (d. h. einer Menge an Lösung, in der sich die Verbindung vollständig auflösen wird), die ebenso einen Glycin-Natriumhydroxid-Puffer enthält, gelöst, so daß der pH der Lösung zwischen 9 und 12, bevorzugt zwischen 10 und 11, liegt. Die Konzentration an Glycin in der Lösung liegt zwischen 1 und 300 mM, bevorzugt zwischen 10 und 150 mM. Die Konzentration der Verbindung der Erfindung in solchen Lösungen liegt im allgemeinen zwischen 1 mg/ml und 50 mg/ml. Die Lösung wird dann in einem verschließbaren Behälter, wie einem Glasfläschchen, lyophilisiert, und der Behälter wird verschlossen, so daß der Austausch von Luft zwischen dem Inneren des verschließbaren Behälters und der äußeren Umgebung des Behälters nicht möglich ist. Der Behälter wird typischerweise zwischen 1 und 100 mg der Verbindung der Erfindung, bevorzugt zwischen 20 und 60 mg der Verbindung der Erfindung und stärker bevorzugt 40 mg der Verbindung der Erfindung, enthalten.
Gemäß der vorliegenden Erfindung können rekonstituierte Lösungen zur intravenösen Verabreichung hergestellt werden, indem zu Beginn eine gewisse Menge einer gewünschten lyophilisierten Verbindung (plus irgendwelche anderen gelösten Stoffe, wie Glycin-NaOH-Puffer, die mit der Verbindung lyophilisiert wurden) in einer ausreichenden Menge einer sterilen, wäßrigen Lösung gelöst wird, um so die lyophilisierte Verbindung vollständig aufzulösen. Solche anfänglich gelösten Lösungen enthalten das ursprüngliche Glycin-NaOH-Puffersystem im wesentlichen unverdünnt und haben einen pH zwischen 10 und 11,5. Unter diesen Bedingungen, wie sie von den betreffenden Erfindern bestimmte wurden, sind die antiulcerativen Verbindungen der Erfindung chemisch und physikalisch stabil.
Zur intravenösen Verabreichung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung können diese in sterilen Lösungen, die zur intravenösen Verabreichung geeignet sind, wie normale Salzlösung (0,9%ige Salzlösung) oder 5%ige Dextrose, gelöst werden. Solche Lösungen haben typischerweise einen pH zwischen 4 bzw. 5. Wird das restliche Glycin-NaOH-Puffersystem in der Lösung, die zur intravenösen Verabreichung geeignet ist, verdünnt, beispielsweise eine 50fache Verdünnung von 2 ml einer 20 mg/ml Ausgangslösung der antiulcerativen Verbindung, fällt der pH der resultierenden Lösung unter den pH-Bereich von 9 bis 12, in dem die antiulcerativen Verbindungen am stabilsten sind. Daher kann gemäß der vorliegenden Erfindung zusätzlich Glycin-NaOH zu der intravenös zu verabreichenden Endlösung gegeben oder in diese eingeschlossen werden. Die Konzentration an Glycin-NaOH-Puffer in der Endlösung zur intravenösen Verabreichung sollte zwischen 1 mM und 300 mM, bevorzugt zwischen 10 mM und 150 mM, stärker bevorzugt zwischen 10 und 50 mM und am stärksten bevorzugt zwischen 10 mM und 25 mM liegen. Der pH der resultierenden Lösung sollte alkalisch sein, bevorzugt zwischen pH 9 und 12, stärker bevorzugt zwischen pH 10 und 11, liegen.
Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht.
BEISPIEL 1: pH-Studien
Die chemische und physikalische Stabilität der Verbindung 1 bei 8 mg/ml in Wasser zur Injektion (WFI), eingestellt mit verdünntem 6 M (6 N) NaOH auf pH 9,5, 10, 11 und 11,5, wurde bei Raumtemperatur, 5 °C und –20 °C bewertet. Die chemische Stabilität wurde durch die Bewertung der verbleibenden Niveaus der Wirksamkeit und Verunreinigungen über 48 Stunden durch HPLC aufgezeichnet. Die physikali sche Stabilität wurde durch das Messen der Farbbildungsrate bei 405 nm und durch optische Beobachtungen bewertet.
Die Größenordnung der chemischen und physikalischen Stabilität ist ein pH von 11,5 > pH 11 > pH 10,5 > pH 10 > pH 9,5 bei 5 °C und Raumtemperatur. Das heißt, die chemische und physikalische Stabilität der Verbindung 1 ist am höchsten bei pH 11,5 und verringert sich mit dem pH; diese Wirkung ist bei Raumtemperatur und bei verringerten Temperaturen zu beobachten. Lösungen bei pH 9,5 zeigten innerhalb von 30 Minuten eine gelbe Farbe; die Farbe wurde schnell intensiver. Bei Raumtemperatur waren die Lösungen mit einem pH von 10,5 in bezug auf die chemische und physikalische Stabilität über 24 Stunden kaum stabil; bei kalten Temperaturen (5 °C) wurde ein pH von 10,5 für eine 24stündige Stabilität jedoch als adäquat befunden.
Bei pH 11 oder größer und kalten Temperaturen erschienen die Lösungen aus Verbindung 1 adäquat stabil für die Verarbeitung und die Handhabung bei der Herstellung zum Gefriertrocknen. Daraus wurde geschlossen, daß pH-Niveaus unter 10,5 vermieden werden sollten.
BEISPIEL 2: vorbereitende Pufferbewertung
Der pH der Lösungen aus Verbindung 1 und anderen Verbindungen der Erfindung in 5%iger Dextrose oder normaler Salzlösung verbleibt bevorzugt in einem Bereich nahe etwa pH 10, damit eine akzeptable Nutzungsdauer in einer klinischen Vorrichtung gewährleistet ist. Phosphat- und Glycin-Puffersysteme wurden getestet. Phosphat wurde als effektiver Puffer in dem gewünschten pH-Bereich befunden, wie unten gezeigt fiel es jedoch während der Gefriertrocknung der Proben, die es enthielten, aus; Glycin-NaOH war ein effektiver Puffer und hatte eine Stabilisierungswirkung hinsichtlich der Farbänderung und kann unter Bewertung mit Verbindung 1 die Trübung beeinträchtigen.
Lösungen aus Verbindung 1 in 50 mM Phosphatpuffer verhielten sich in bezug auf die Farbbildung ähnlich wie nicht gepufferte Lösungen aus Verbindung 1 (d. h. die Farbbildung wurde nicht inhibiert). In 100 mM Glycin/NaOH bei pH-Werten über 10 war die Verfärbung wesentlich langsamer. Das Gefriertrocknen der Lösungen aus Verbindung 1 in Phosphat- und Glycinpuffern ergab weiße, gut geformte Pfropfen. Die Rekonstitution der Phosphat-enthaltenden Pfropfen erzeugte trübe Lösungen, d. h. Ausfällung. Basierend auf dieser Neigung zur Ausfällung war Phosphat als ein Puffer für die Verbindungen der Erfindung ungeeignet.
BEISPIEL 3: Glycinkonzentration und Temperaturstudien
Verbindung 1 bei 8 mg/ml in Glycin bei 0 mM, 100 mM und 150 mM wurde bei pH 10,5 bis 11 bei Raumtemperatur, 5 °C und –20 °C bewertet. Die chemische Stabilität wurde durch Messung der restlichen Wirksamkeit und der Niveaus an Verunreinigungen über 48 Stunden aufgezeichnet. Die physikalische Stabilität wurde durch die Messung der Farbbildungsrate bei 405 nm und durch optische Beobachtungen bewertet. Die Ergebnisse für die Farbbildung werden in den Tabellen 1, 2 und 3 unten gezeigt. A, B und C enthalten 7,5 mg/ml Glycin, gleich 100 mM Glycin. D und E enthalten 11,25 mg/ml Glycin, gleich 150 mM Glycin. F ist die Kontrolle ohne Glycin. Der pH der Lösung ist in Parenthese angezeigt; die Werte in den Tabellen sind das Absorptionsvermögen bei 405 nm.
TABELLE 1: Farbinformationen Raumtemperatur-Proben (25 °C) (Absorptionsvermögen bei 405 nm)
TABELLE 2: Gekühlte Proben (5 °C)
TABELLE 3: Gefrorene Proben (–20 °C)
Es war kein wesentlicher Unterschied hinsichtlich der chemischen Stabilität zwischen 0 mM-, 100 mM- und 150 mM-Glycinformulierungen zu erkennen. Lösungen mit höheren Glycinkonzentrationen verfärbten sich langsamer. Lösungen ohne Glycin verfärbten sich ungeachtet der Temperaturbedingungen sehr schnell. Bei 5 °C konnten Lösungen mit einem pH von 10,5 bis 11 für 24 Stunden ohne meßbare Steigerungen der Niveaus an Verunreinigungen gehalten werden. Bei Raumtemperatur gab es eine < 0,5%ige Erhöhung der Verunreinigungen für die Lösung mit einem pH von 11, bei pH 10,5 wurden jedoch > 1 % Verunreinigungen bei 24 Stunden gemessen. Die Farbänderung bei 5 °C wurde im Vergleich zu Raumtemperatur signifikant verlangsamt. Kalte Temperaturen, d. h. die bei oder nahe 5 °C, sind zur Herstellung von Verbindung 1 und den anderen Verbindungen der Erfindung auch bevorzugt.
BEISPIEL 4: Experimente mit verringerter Glycinkonzentration
Die Farbänderung in einer 4 mg/ml Lösung von Verbindung 1 in 0,9%iger Salzlösung bei pH 10 mit und ohne 50 mM Glycin-NaOH-Puffer wurde durch die Messung der Absorption bei 405 nm als eine Funktion der Zeit bewertet. 200 mg von Verbindung 1 wurden in 50 ml einer 0,9%igen Salzlösung gelöst und bei Raumtemperatur, d. h., 25 °C, im Dunkeln gelagert. Die Absorptionsmessungen wurden zum Zeitpunkt null und 2, 4, 6 und 8 Stunden nach der Auflösung vorgenommen.
Wie aus den 1 und 2 ersichtlich ist, verfärbte sich Verbindung 1 viel schneller in der Glycin-freien Lösung als in der Lösung, die 50 mM Glycin enthielt.
Die Glycinkonzentrationsabhängigkeit für die Verfärbung von Verbindung 1 wurde 5 Stunden nach der Auflösung bewertet. Verbindung 1 wurde bei einer Konzentration von 4 mg/ml in 0,9%iger Salzlösung bei pH 10, enthaltend 5, 10, 25 und 50 mM Glycin-NaOH-Puffer, gelöst. Wie aus 3 ersichtlich, gab es 5 Stunden nach der Auf lösung nur einen kleinen Unterschied im Absorptionsspektrum zwischen den Lösungen, obgleich das Absorptionsvermögen der 5 mM Glycin-NaOH-enthalenden Lösung erkennbar höher war.
BEISPIEL 5: Wirkung der Lagerbedingungen
Die Wirkung der Licht- und Temperaturaussetzung wurde als eine Funktion der Zeit für Lösungen von 0,9%iger Salzlösung, enthaltend 2 mg/ml Verbindung 1, mit oder ohne 10 mM Glycin-NaOH-Puffer, durch Aufzeichnung des Absorptionsvermögens bei 400, 450, 500, 600 und 650 nm aufgezeichnet. Wie aus den 4 bis 6 ersichtlich, verursachte die Erhöhung der Lagertemperaturen in Lösungen ohne Glycin-NaOH-Puffer eine Steigerung der unerwünschten Farbenwicklung. Die Experimente lassen ebenso erkennen, daß die Lichtaussetzung keine schädliche Wirkung auf die Farbenwicklung in Lösungen, die Verbindung 1 enthalten, hat. Diese Ergebnisse sind ebenso bei Lösungen aus Verbindung 1 zu finden, die 10 mM Glycin-NaOH-Puffer enthalten. Wie jedoch aus den 7 bis 9 ersichtlich ist, verringert die Gegenwart von Glycin-NaOH-Puffer die Absorption bei allen Wellenlängen, Temperaturen und Lichtbedingungen, d. h., der Glycin-NaOH-Puffer verringert die Farbentwicklung in Lösungen aus Verbindung 1.

Claims

Wässrige isotonische pharmazeutische Formulierung, welche zur intravenösen Injektion geeignet ist, umfassend: eine antiulcerative Verbindung mit der folgenden Formel:
wobei R¹ und R² unabhängig aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C_1-6 Alkyl, C_1-6 Alkoxy, halogeniertem C_1-6 Alkyl, C_1-6 Alkoxycarbonyl, einer Carboxylgruppe und Halogen, ausgewählt sind; X ein Mitglied, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -O-, -S- oder
ist, wobei R³ ein Mitglied, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C_1-6 Alkyl, Phenyl, Benzyl und C_1-6 Alkoxycarbonyl, ist, und Z ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: (1) einer Gruppe der Formel: -O(CH₂)_p-O-R⁴ wobei p eine ganze Zahl von 1 bis 3 und R⁴ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-6 Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe ist, (2) einer Gruppe der allgemeinen Formel: -O(CH₂)q-R⁵ wobei q eine ganze Zahl von 1 bis 3 und R⁵ ein Halogenatom oder eine Alkoxycarbonyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe ist; (3) einer Gruppe der allgemeinen Formel: -O(CH₂)_r-O(CH₂)_s-R⁶ wobei r und s jeweils unabhängig eine ganze Zahl von 1 bis 5 sind und R⁶ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-6 Alkylgruppe ist, (4) einer Gruppe der Formel:
(5) einer Gruppe der Formel:
(6) einer Gruppe der Formel:
(7) einer Gruppe der allgemeinen Formel:
wobei t eine ganze Zahl von 0 bis 2 und A eine C_1-6 Alkyl-, Alkoxycarbonylmethyl-, Pyridyl- oder Furylgruppe ist, oder eine Gruppe der allgemeinen Formel:
wobei P ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: -NH-, -O- oder -S- oder einer Gruppe der allgemeinen Formel:
wobei R⁷ Wasserstoff oder C_1-6 Alkyl und w 0 bis 3 ist, (8) einer Gruppe der allgemeinen Formel:
wobei R⁸ eine Acetoxy- oder C_1-6 Alkylgruppe ist, und (9) einer Gruppe der allgemeinen Formel: -OR⁹ wobei R⁹ eine Methylgruppe ist, n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, m eine ganze Zahl von 2 bis 10 ist, und J und K unabhängig Wasserstoff oder C_1-6 Alkyl sind, mit der Maßgabe, dass, wenn Z eine unter die vorstehende Kategorie (9) fallende Gruppe ist, R⁹ eine Methylgruppe ist und m für eine ganze Zahl von 3 bis 10 steht, und pharmazeutisch verträgliche Salze davon; und ein Glycin-Puffer mit einem pH zwischen 9 und 12, in einem pharmazeutisch verträglichen Träger, wobei „Aryl" eine Phenyl-, Tolyl-, Xylyl- oder Naphthylgruppe bedeutet, welche mit einem C_1-6 Alkoxy, einer Hydroxygruppe oder einem Halogenatom substituiert sein kann; „Aralkyl" eine Benzyl- oder Phenethylgruppe bedeutet; „Heteroaryl" eine Pyridyl-, Furyl- oder Thienylgruppe bedeutet.
Wässrige pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1, welche zur intravenösen Injektion geeignet ist, umfassend: eine antiulcerative Verbindung mit der folgenden Formel:
wobei R¹ und R² unabhängig aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C_1-6 Alkyl, C_1-6 Alkoxy, halogeniertem C_1-6 Alkyl, C_1-6 Alkoxycarbonyl, einer Carboxylgruppe und Halogen, ausgewählt sind; wobei R⁹ Methyl ist, wobei J aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff oder C_1-6 Alkyl, ausgewählt ist, wobei m eine ganze Zahl von 3 bis 10 ist; und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, Glycin, Natriumhydroxid; und ein Tonizitätsmittel.
Wässrige pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1, welche zur intravenösen Injektion geeignet ist, umfassend: eine antiulcerative Verbindung mit der folgenden Formel:
wobei R¹ und R² unabhängig aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C_1-6 Alkyl, C_1-6 Alkoxy, halogeniertem C_1-6 Alkyl, C_1-6 Alkoxycarbonyl, einer Carboxylgruppe und Halogen, ausgewählt sind; wobei R⁴ aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C_1-6 Alkyl, Aryl und Aralkyl, ausgewählt ist, wobei J aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff oder C_1-6 Alkyl, ausgewählt ist, wobei m eine ganze Zahl von 2 bis 10 ist, wobei p eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist; und pharmazeutisch verträgliche Salze davon; Glycin, Natriumhydroxid; und ein Tonizitätsmittel; wobei die Begriffe „Aryl" und „Aralkyl" wie in Anspruch 1 definiert sind.
Wässrige pharmazeutische Formulierung, geeignet zur intravenösen Injektion, nach Anspruch 1, wobei das Tonizitätsmittel aus der Gruppe, bestehend aus Natriumchlorid, Glycerin, Mannitol, Sucrose, Lactose und Dextrose, ausgewählt ist.
Wässrige pharmazeutische Formulierung, geeignet zur intravenösen Injektion, nach Anspruch 1, wobei die Verbindung
ist.
Wässrige pharmazeutische Formulierung, geeignet zur intravenösen Injektion, nach Anspruch 2, 3 oder 5, wobei das Tonizitätsmittel aus der Gruppe, bestehend aus Natriumchlorid und Dextrose, ausgewählt ist.
Wässrige pharmazeutische Formulierung, geeignet zur intravenösen Injektion, nach Anspruch 6, wenn abhängig von Anspruch 5, wobei das Tonizitätsmittel Natriumchlorid ist und das Natriumchlorid in der Formulierung in einer Konzentration von etwa 0,9 Gewichtsprozent vorliegt.
Wässrige pharmazeutische Formulierung, geeignet zur intravenösen Injektion, nach Anspruch 6, wobei das Tonizitätsmittel Dextrose ist und die Dextrose in der Formulierung in einer Konzentration von etwas 5 Gewichtsprozent vorliegt.
Wässrige pharmazeutische Formulierung, geeignet zur intravenösen Injektion, nach Anspruch 1, wobei die Formulierung einen alkalischen pH aufweist, und wobei das Glycin in der Formulierung in einer Konzentration zwischen 1 mM und 300 mM vorliegt.
Wässrige pharmazeutische Formulierung, geeignet zur intravenösen Injektion, nach Anspruch 4 oder 6, wobei die Formulierung einen pH zwischen 9 und 12 aufweist, und wobei das Glycin in der Formulierung in einer Konzentration zwischen 10 mM und 300 mM vorliegt.
Verfahren zur Stabilisierung antiulcerativer Formulierungen, geeignet zur intravenösen Injektion, umfassend: das Bereitstellen einer Verbindung, wie in Anspruch 1 oder 5 definiert, und pharmazeutisch verträglicher Salze davon, das Bereitstellen einer Lösung, die zur intravenösen Injektion geeignet ist, welche einen pH zwischen 10 und 11 aufweist und welche Glycin umfasst, und das Vermischen der Verbindung und der Lösung bis die Verbindung in der Lösung gelöst ist.
Verfahren nach Anspruch 11, wobei die Lösung einen gelösten Stoff, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Dextrose und Natriumchlorid, enthält.
Verfahren nach Anspruch 11, wobei das Glycin in der Lösung in einer Konzentration zwischen 10 und 300 mM vorliegt.
Verfahren nach Anspruch 13, wobei die Lösung einen gelösten Stoff, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Dextrose und Natriumchlorid, enthält, und wobei die Lösung isotonisch mit Blutplasma ist.
Formulierung nach Anspruch 1, welche ein Tonizitätsmittel umfasst.
Formulierung nach Anspruch 1, welche Natriumhydroxid umfasst.
Verfahren nach Anspruch 11, wobei der alkalische pH zwischen 9 und 12 liegt.