DE69833451T2

DE69833451T2 - Behandlung der schizophrenie mit ampakinen und neuroleptika

Info

Publication number: DE69833451T2
Application number: DE69833451T
Authority: DE
Inventors: A. Steven Costa Mesa JOHNSON; A. Gary Santa Barbara ROGERS; S. Gary Irvine LYNCH
Original assignee: University of California; Cortex Pharmaceuticals Inc; University of California Berkeley; University of California San Diego UCSD
Current assignee: University of California; Cortex Pharmaceuticals Inc; University of California Berkeley; University of California San Diego UCSD
Priority date: 1997-10-27
Filing date: 1998-10-26
Publication date: 2006-09-28
Anticipated expiration: 2018-10-27
Also published as: EP1026950A1; JP2001520978A; DE69833451D1; CY1105557T1; US6166008A; EP1026950A4; WO1999021422A1; DK1026950T3; CA2306817A1; AU1365899A; BR9814106A; ES2258825T3; AU745641B2; HK1030338A1; PT1026950E; ATE317226T1; CN1281335A; EP1026950B1

Description

R¹Die vorliegende Erfindung betrifft die Behandlung von Schizophrenie und anderer psychotischer Störungen. Diese Erfindung betrifft insbesondere die Behandlung von Schizophrenie und anderer psychotischer Störungen durch Verstärkung der Rezeptorfunktion in Synapsen in Gehirnnetzwerken, welche für Verhaltensweisen höherer Ordnung verantwortlich sind. Insbesondere stellt die Erfindung Verfahren zur Verwendung von Modulatoren, welche eine Hochregulierung von AMPA-Rezeptoren bewirken, in Verbindung mit Antipsychotika zur Behandlung von Schizophrenie bereit.
Die Freisetzung von Glutamat an Synapsen an vielen Stellen im Vorderhirn von Säugern stimuliert zwei Klassen postsynaptischer Rezeptoren. Diese Klassen werden üblicherweise als α-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionsäure (AMPA)/Quisqualat- und N-Methyl-D-asparaginsäure (NMDA)-Rezeptoren bezeichnet. (AMPA)/Quisqualat-Rezeptoren vermitteln einen spannungsunabhängigen schnellen exzitatorischen postsynaptischen Strom (der schnelle EPSC), während NMDA-Rezeptoren einen spannungsabhängigen langsamen exzitatorischen Strom erzeugen. Untersuchungen, welche an Hippocampus- oder Cortexschnitten durchgeführt wurden, zeigen, dass der durch AMPA-Rezeptoren vermittelte schnelle EPSC unter den meisten Umständen die mit Abstand vorherrschende Komponente an den meisten glutamatergen Synapsen ist.
AMPA-Rezeptoren sind nicht gleichmäßig über das Gehirn verteilt, sondern weitgehend auf das Telencephalon und Cerebellum beschränkt. Diese Rezeptoren kommen in hohen Konzentrationen in den Oberflächenschichten des Neocortex, in jeder der synaptischen Hauptzonen des Hippocampus sowie im striatalen Komplex vor, wie von Monaghan et al. in Brain Research 324: 160-164 (1984) berichtet. Die Untersuchungen an Tieren und Menschen zeigen, dass diese Strukturen komplexe wahrnehmungsmotorische Prozesse organisieren und die Substrate für Verhaltensweisen höherer Ordnung bereitstellen. Daher vermitteln AMPA-Rezeptoren die Übertragung in jene Gehirnnetzwerke, welche für eine Vielzahl kognitiver Aktivitäten verantwortlich sind.
Schizophrenie stellt eine chronische Krankheit dar, welche durch positive (Halluzinationen, Wahnvorstellungen), negative (sozialer Rückzug, abgeflachter Affekt) sowie kognitive (formale Denkstörung, exekutive Gedächtnisstörung) Symptome gekennzeichnet ist. Die Dopaminhypothese, wonach Schizophrenie von einer übermäßigen Übertragung von Dopamin aus dem Mittelhirn herrührt, entstammte Untersuchungen mit Neuroleptika, welche Beziehungen zwischen klinischer Wirksamkeit, Auswirkungen auf den Dopaminstoffwechsel (Carlsson & Lindqvist, Acta Pharmacol. Toxicol. 20: 140-144, 1967) sowie einer Bindung an Dopaminrezeptoren (Creese et al., Science 192: 481-482, 1976) offenbarten. Darüber hinaus rufen Arzneimittel, welche die synaptische Dopaminkonzentration erhöhen (z. B. Amphetamine), bei Tieren ein anomales stereotypes Verhalten (WT McKinney, in SC Shultz und CA Tamminga (Hrgs.), Schizophrenia: Scientific Progress. Oxford University Press, New York, S. 141-154, 1989) und bei Menschen schizophrenieartige Symptome hervor (Snyder, Am. J. Psychol. 130: 61-67, 1976).
Es gibt jedoch zunehmend Anzeichen dafür, dass Schizophrenie auch durch eine verminderte neocorticale glutamaterge Funktion verursacht werden kann. Bildgebende in vivo-Untersuchungen zeigten in frontalen und temporalen Cortices, welche reich an glutamatergen (exzitatorischen) Synapsen sind, eine verminderte Stoffwechselaktivität an (Andreasen et al., Lancet 349: 1730-1734, 1997; Weinbergen und Berman, Philos. Trans. R Soc. Lond. B Biol. Sci. 351: 1495-1503, 1996). Histopathologische Untersuchungen belegten cytoarchitektonische Abnormitäten (Überblick in Weinberger und Lipska, Schizophrenia Res. 16: 87-110, 1995) sowie eine verminderte Neuronen- oder Synapsendichte und eine verminderte AMPA-Rezeptor (AMPA-R)-Dichte in den gleichen Bereichen schizophrener Postmortem-Gehirne (Eastwood et al., Biol. Psychiatry 41: 636-643, 1997) einschließlich des Hippocampus (Breese et al., Brain Res. 674: 82-90, 1995). Dieser Beweis wird ferner durch jüngste molekulare Untersuchungen gestützt, welche eine verminderte Prävalenz von mRNA in der AMPA-R-Untereinheit im Neocortex (Eastwood et al., Mol. Brain Res. 29: 211-223, 1995) und im Hippocampus von schizophrenen Gehirnen (Eastwood et al., Mol. Brain Res. 44: 92-98, 1997) gezeigt haben. Neurochemische Untersuchungen haben verminderte Glutamatkonzentrationen in der cerebrospinalen Flüssigkeit (Kim et al., Neuroscience Letters 20: 379-382, 1980) sowie niedrigere Glutamat- und Aspartatspiegel in den präfrontalen und temporolimbischen Bereichen (Tsai et al., Arch. Gen. Psychiatry 52: 829-836, 1995) aufgezeigt. Schließlich rufen Phencyclidin (PCP), Ketamin und andere verwendungsabhängige Antagonisten von NMDA-R bei Tieren ein anomales Verhalten hervor (Freed et al., Psychopharmacology 71: 291-297, 1980), bewirken bei Patienten eine Verschlimmerung der Symptome (Lahti et al., Neuropsychopharmacology 13: 9-19, 1995), und rufen bei freiwilligen Probanden eine Reihe psychotischer Symptome hervor, welche die Symptome schizophrener Patienten exakt nachahmen können (Krystal et al., Arch. Gen. Psychiatry 51: 199-214, 1994). Somit stützen die signifikanten jüngsten Beweise die „Hypofrontalitätshypothese" eines verminderten exzitatorischen Tonus in frontotemporalen Cortices des schizophrenen Gehirns.
Aus den oben dargelegten Gründen besitzen Arzneimittel, welche die Funktion von AMPA-Rezeptoren verstärken, bei der Behandlung von Schizophrenie signifikante Vorteile. Siehe z. B. U.S. Anmeldung Serien-Nr. 08/521,022. Derartige Arzneimittel sollten auch die kognitiven Symptome verbessern, welche von derzeit verwendeten Antipsychotika nicht angesprochen werden. Experimentelle Untersuchungen, wie jene, über welche Arai und Lynch, Brain Research 598: 173-184 (1992) berichten, zeigen, dass eine Erhöhung des Ausmaßes der durch AMPA-Rezeptoren vermittelten synaptischen Anwort(en) die Induktion einer Langzeitpotenzierung (LTP) verstärkt. Bei LTP handelt es sich um eine stabile Erhöhung der Stärke synaptischer Kontakte, welche auf wiederholte physiologische Aktivität eines Typs, von dem bekannt ist, dass er im Gehirn während des Lernens auftritt, nachfolgt. Verbindungen, welche die Funktion der AMPA-Form von Glutamatrezeptoren verstärken, erleichtern die Induktion einer LTP sowie den Erwerb erlernter Aufgaben, wie anhand einer Reihe von Paradigmen gemessen wurde: Granger et al., Synapse 15: 326-329 (1993); Staubli et al., PNAS 91: 777-781 (1994); Arai et al., Brain Res. 638: 343-346 (1994); Staubli et al, PNAS 91: 11158-11162 (1994); Shors et al., Neurosci. Let. 186: 153-156 (1995); Larson et al., J. Neurosci. 15: 8023-8030 (1995); Granger et al., Synapse 22: 332-337 (1996); Arai et al., JPET 278: 627-638 (1996); Lynch et al., Internat. Clin. Psychopharm. 11: 13-19 (1996); Lynch et al., Exp. Neurology 145: 89-92 (1997); Ingvar et al., Exp. Neurology 146: 553-559 (1997); sowie Lynch und Rogers, WO 94/02475 (PCT/US93/06916).
Es gibt eine beträchtliche Menge an Beweisen, dass LTP der Träger des Gedächtnisses ist. So beeinträchtigen zum Beispiel Verbindungen, welche LTP blockieren, die Gedächtnisbildung bei Tieren, und bestimmte Arzneimittel, welche das Lernen bei Menschen stören, wirken der Stabilisierung von LTP entgegen, wie von del Cerro und Lynch, Neuroscience 49: 1-6 (1992) berichtet wurde. Ein möglicher Prototyp einer Verbindung, welche eine selektive Förderung des AMPA-Rezeptors bewirkt, wurde von Ito et al., J. Physiol. 424: 533-543 (1990) offenbart. Diese Autoren fanden heraus, dass das nootropische Arzneimittel Aniracetam (N-Anisoyl-2-pyrrolidinon) eine Erhöhung der durch AMPA-Rezeptoren des Gehirns, welche in Xenopus oocytes exprimiert werden, vermittelten Ströme bewirkt, ohne dabei die Antworten von γ-Aminobuttersäure (GABA)-, Kainsäure (KA)- oder NMDA-Rezeptoren zu beeinflussen. Es wurde ebenfalls gezeigt, dass eine Infusion von Aniracetam in Hippocampusschnitte die Größe schneller synaptischer Potenziale beträchtlich erhöht, ohne dabei die Ruheeigenschaften der Membran zu verändern. Es wurde inzwischen bestätigt, dass Aniracetam synaptische Antworten an verschiedenen Stellen im Hippocampus verstärkt und keine Wirkung auf NMDA-Rezeptor-vermittelte Potenziale ausübt. Siehe zum Beispiel Staubli et al. in Psychobiology 18: 377-381 (1990) und Xiao et al., Hippocampus 1: 373-380 (1991). Es wurde ebenfalls herausgefunden, dass Aniracetam einen extrem schnellen Wirkungseintritt und Washout besitzt und ohne offensichtliche bleibende Wirkungen wiederholt angewendet werden kann, wobei diese wertvolle Merkmale für verhaltensrelevante Arzneimittel darstellen. Unglücklicherweise beeinflusst die periphere Verabreichung von Aniracetam Gehirnrezeptoren vermutlich nicht. Das Arzneimittel wirkt lediglich in hohen Konzentrationen (∼ 1.0 mM), wobei Guenzi und Zanetti, J. Chromatogr. 530: 397-406 (1990), berichten, dass im Menschen etwa 80% des Arzneimittels nach peripherer Verabreichung in Anisoyl-GABA umgewandelt werden. Es wurde herausgefunden, dass das Stoffwechselprodukt Anisoyl-GABA lediglich schwache Aniracetam-artige Wirkungen besitzt.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung basiert auf der Entdeckung, dass synaptische Antworten, welche durch AMPA-Rezeptoren vermittelt werden, durch Verabreichung einer neuen Klasse von Verbindungen, welche als Ampakine bekannt sind, erhöht werden. Die Erfindung basiert insbesondere auf der Entdeckung, dass Ampakine für die Behandlung von Schizophrenie oder schizophreniformer Störungen oder schizoaffektiver Störungen oder wahnhafter Störungen oder kurzer psychotischer Störungen oder psychotischer Störungen infolge eines allgemeinen medizinischen Zustandes oder psychotischer Störungen, welche nicht anderweitig spezifiziert sind, von Nutzen sind. Es ist nunmehr offensichtlich, dass Verbindungen der Ampakin-Familie mit Neuroleptika/Antipsychotika wechselwirken können, wodurch das Verhalten von Tieren auf eine Weise invertiert wird, die einen Erfolg bei der Behandlung von Subjekten, bei welchen ein Leiden an Schizophrenie oder damit in Beziehung stehender Störungen diagnostiziert wurde, vorhersagt. Die Wechselwirkung mit den Antipsychotika ist in diesen Tiermodellen für Schizophrenie nicht nur additiv, sondern überraschenderweise synergistisch. Somit ist Schizophrenie mittels Verbindungen, welche eine glutamaterge neurale Übertragung fördern, behandelbar.
Die vorliegende Erfindung umfasst Verfahren, Zusammensetzungen und Kits zur Behandlung von Schizophrenie in einem Subjekt, welches dieser bedarf, durch Hochregulieren der stimulierenden Wirkung natürlicher Liganden von α-Amino-3-hydroxy-5-methyl-isoxazol-4-propionsäure („AMPA")-Rezeptoren. In der vorliegenden Erfindung kann eine Reihe glutamaterger Modulatoren, welche eine Hochregulierung bewirken, verwendet werden: zum Beispiel 7-Chlor-3-methyl-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazin-S,S-dioxid.
In einer Ausführungsform umfasst die Erfindung die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung, welche die nachfolgende Formel besitzt (wobei die Ringecken wie dargestellt nummeriert sind), an ein Subjekt:
wobei:
R¹ ein Element darstellt, welches aus der Gruppe bestehend aus N und CH ausgewählt ist,
m 0 oder 1 ist,
R² ein Element darstellt, welches aus der Gruppe bestehend aus (CR⁸ ₂)_n-m und C_n-mR⁸ _2(n-m)2 ausgewählt ist, wobei n 4, 5, 6 oder 7 ist und die R⁸-Reste in jeder einzelnen Verbindung gleich oder verschieden sind, jedes R⁸ ein Element darstellt, welches aus der Gruppe bestehend aus H und C₁-C₆ Alkyl ausgewählt ist, oder ein R⁸ entweder mit R³ oder mit R⁷ unter Ausbildung einer Einfachbindung, welche die Ringecke Nr. 3' entweder mit der Ringecke Nr. 2 oder mit der Ringecke Nr. 6 verbindet, oder unter Ausbildung einer einzelnen divalenten Verbindungseinheit, welche die Ringecke Nr. 3' entweder mit der Ringecke Nr. 2 oder mit der Ringecke Nr. 6 verbindet, kombiniert ist, und die Verbindungseinheit ein Element darstellt, welches aus der Gruppe bestehend aus CH₂, CH₂-CH₂, CH=CH, O, NH, N(C₁-C₆ Alkyl), N=CH, N=C(C₁-C₆ Alkyl), C(O), O-C(O), C(O)-O, CH(OH), NH-C(O) und N(C₁-C₆ Alkyl)-C(O) ausgewählt ist;
R³, wenn nicht mit irgendeinem R⁸ kombiniert, ein Element darstellt, welches aus der Gruppe bestehend aus H, C₁-C₆ Alkyl und C₁-C₆ Alkoxy ausgewählt ist;
R⁴ entweder mit R⁵ kombiniert ist oder ein Element darstellt, welches aus der Gruppe bestehend aus H, OH, und C₁-C₆ Alkoxy ausgewählt ist;
R⁵ entweder mit R⁴ kombiniert ist oder ein Element darstellt, welches aus der Gruppe bestehend aus H, OH, C₁-C₆ Alkoxy, Amino, Mono(C₁-C₆ alkyl)amino, Di(C₁-C₆ alkyl)amino, und CH₂OR⁹ ausgewählt ist, wobei R⁹ ein Element darstellt, welches aus der Gruppe bestehend aus H, C₁-C₆ Alkyl, einem aromatischen carbocyclischen Rest, einem aromatischen heterocyclischen Rest, einem aromatischen carbocyclischen Alkylrest, einem aromatischen heterocyclischen Alkylrest und einem solchen Rest ausgewählt ist, der mit einem oder mehreren Elementen substituiert ist, welche aus der Gruppe bestehend aus C₁-C₃ Alkyl, C₁-C₃ Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Amino, Alkylamino, Dialkylamino und Methylendioxy ausgewählt sind;
R⁶ entweder H oder CH₂OR⁹ ist;
R⁴ und R⁵, wenn kombiniert, ein Element ausbilden, welches aus der Gruppe bestehend aus
ausgewählt ist;
wobei:
R¹⁰ ein Element darstellt, welches aus der Gruppe bestehend aus O, NH und N(C₁-C₆ Alkyl) ausgewählt ist;
R¹¹ ein Element darstellt, welches aus der Gruppe bestehend aus O, NH und N(C₁-C₆ Alkyl) ausgewählt ist;
R¹² ein Element darstellt, welches aus der Gruppe bestehend aus H und C₁-C₆ Alkyl ausgewählt ist, wobei derartige R¹²-Reste gleich oder verschieden sind, wenn zwei oder mehrere R¹²-Reste in einer einzelnen Verbindung vorhanden sind:
p 1, 2, oder 3 ist; und
q 1 oder 2 ist; und
R⁷, wenn nicht mit irgendeinem R⁸ kombiniert, ein Element darstellt, welches aus der Gruppe bestehend aus H, C₁-C₆ Alkyl und C₁-C₆ Alkoxy ausgewählt ist.
Eine bevorzugte Ausführungsform CX516 besitzt die nachfolgende Struktur:
In einer anderen Ausführungsform besitzt das Ampakin die nachfolgende Struktur:
wobei:
R¹ Sauerstoff oder Schwefel ist;
R² und R³ unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus -N=, -CR= und -CX= ausgewählt sind;
M =N oder =CR⁴- ist, wobei R⁴ und R⁸ unabhängig voneinander R sind, oder gemeinsam eine einzelne Verbindungseinheit, welche M und die Ringecke 2' verbindet, ausbilden, und die Verbindungseinheit ein Element darstellt, welches aus der Gruppe bestehend aus einer Einfachbindung, -CR₂-, -CR=CR-, -C(O)-, -O-, -S(O)_y-, -NR- und -N= ausgewählt ist;
R⁵ und R⁷ unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus -(C₂)_n-, -C(O)-, -CR=CR-, -CR=CX-, -C(RX)-, -CX₂-, -S- und -O- ausgewählt sind; und
R⁶ aus der Gruppe bestehend aus -(CR₂)_m-, -C(O)-, -CR=CR-, -C(RX)-, -CR₂-, -S- und -O- ausgewählt ist, wobei X -Br, -Cl, -F, -CN, -NO₂, -OR, -SR, -NR₂, -C(O)R-, -CO₂R oder -CONR₂ ist; und
R Wasserstoff, ein verzweigtes oder unverzweigtes C₁-C₆ Alkyl, welches unsubstituiert oder mit einer oder mehreren oben als X definierten funktionellen Gruppen substituiert sein kann, oder Aryl ist, welches unsubstituiert oder mit einer oder mehreren oben als X definierten funktionellen Gruppen substituiert sein kann;
m und p unabhängig voneinander 0 oder 1 sind;
n und y unabhängig voneinander 0, 1 oder 2 sind.
Bevorzugte Ausführungsformen umfassen:
Typische Ampakin-Dosierungen für eine systemische Verabreichung können im Bereich von Milligramm bis hin zu Dezigramm pro kg Gewicht des Subjekts pro Verabreichung liegen. Vorzugsweise besitzt das verwendete glutamaterge Arzneimittel einen schnellen Wirkungseintritt.
Die erfindungsgemäßen Ampakinverbindungen werden vorzugsweise zusammen mit einem typischen oder atypischen antipsychotischen Arzneimittel verabreicht. Typische Antipsychotika umfassen: Haloperidol, Fluphenazin, Perphenazin, Chlorpromazin, Molindon, Pimozid, Trifluoperazin und Thioridazin, sowie andere. Atypische Antipsychotika umfassen: Clozapin, Risperidon, Olanzapin, Sertindol, M100907, Ziprasidon, Seroquel, Zotepin, Amisulprid, Iloperidon, sowie andere. Das antipsychotische Arzneimittel kann in subtherapeutischen Dosen verabreicht werden, d. h. in einer niedrigeren Dosis als jener Dosierung, welche typischerweise für Behandlungen mit den antipsychotischen Arzneimitteln allein verwendet wird.
Kits, welche die Zusammensetzungen in Form von Tabletten oder Ampullen oder anderen geeigneten Verpackungsmitteln, die für eine kontrollierte Dosierungsverabreichung formuliert sind, enthalten, werden ebenfalls bereitgestellt.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
1 und 2 zeigen, dass ein typisches Ampakin (CX516) auf synergistische Weise den Clozapin-Antagonismus der Methamphetamin-induzierten Aufrichtaktivität verstärkt.
In 1 wurde die Verhaltensaktivität mit einem computergestützten Lichtstrahlsystem, wie es in Beispiel 2 beschrieben ist, überwacht. Jeder Punkt stellt das mittlere kumulative Aufrichtergebnis für das vorherige 10-Minuten-Intervall dar. Im Vergleich zu einem Kochsalzträger wurde durch 2.0 mg/kg Methamphetamin (i. p.) eine starke Induktion der Aufrichtaktivität bewirkt. Clozapin (1.0 mg/kg) hatte keine signifikante Wirkung auf das Methamphetamin-induzierte stereotype Aufrichten. CX516 (10 mg/kg) rief einen geringen, statistisch jedoch unbedeutenden Antagonismus des Methamphetamin-induzierten Aufrichtens hervor. Zusammen riefen CX516 (10 mg/kg) und Clozapin (1 mg/kg) hingegen eine synergistische Wechselwirkung hervor, wodurch das Methamphetamin-induzierte Aufrichten auf ein Niveau reduziert wurde, welches jenem von Vehikel-behandelten Ratten (kein Methamphetamin) nahezu äquivalent war.
2 stellt ein Balkendiagramm bereit, welches die kumulative Gesamtaufrichtaktivität während des 90-minütigen Zeitraums nach Arzneimittelverabreichung zeigt. Mittelwert ± Standardfehler und die Anzahl an Tieren für die experimentellen Gruppen lauten wie folgt: Kochsalz: 56 ± 9, n = 12; METH (2 mg/kg): 724 ± 136, n = 20; METH + Clozapin (1.0 mg/kg): 760 ± 146, n = 18; METH + CX516 (10 mg/kg): 495 ± 78, n = 19; METH + CX516 + Clozapin: 125 ± 22, n = 17 (**p < 0.0005 im Vergleich zu METH + Clozapin (1.0 mg/kg) gemäß zweiseitigem, ungepaartem t-Test unter Annahme einer ungleichen Varianz; der t-Test verwendet Mittelwert ± Standardabweichung).
3 und 4 zeigen, dass ein typisches Ampakin (CX516) auf synergistische Weise den Haloperidol-Antagonismus der Methamphetamin-induzierten stereotypen Aufrichtaktivität verstärkt.
3 zeigt die antagonistische Wirkung von CX516 (30 mg/kg), Haloperidol (HAL, 0.06 mg/kg), oder CX516 (30 mg/kg) in Kombination mit HAL (0.06 mg/kg) auf die Methamphetamin-induzierte Aufrichtaktivität. Weder CX516 (30 mg/kg) noch HAL (0.06 mg/kg) bewirkten eine signifikante Verringerung der Methamphetamininduzierten Aufrichtaktivität (23% bzw. 16%). Die Kombination jener gleichen Dosen wirkte hingegen synergistisch, wodurch die Methamphetamin-induzierte Aufrichtaktivität um 67% reduziert wurde.
4 stellt ein Balkendiagramm dar, welches die Gesamtaufrichtaktivität während des 90-minütigen Testzeitraums zeigt. Die mittlere Aufrichtaktivität ± Standardfehler für die Gruppen lautet wie folgt: Kochsalz: 53 ± 11, n = 16; METH: 1105 ± 161, n = 16; METH + HAL (0.06 mg/kg): 934 ± 119, n = 16; METH + CX516 (30 mg/kg): 863 ± 169, n = 16; METH + HAL + CX516: 360 ± 77, n = 16 (**p < 0.0005 im Vergleich zu METH + HAL 0.06 mg/kg gemäß zweiseitigem, ungepaartem t-Test unter Annahme einer ungleichen Varianz).
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung basiert auf der Entdeckung, dass synaptische Antworten, welche durch AMPA-Rezeptoren vermittelt werden, durch Verabreichung einer neuen Klasse von Verbindungen, welche als Ampakine bekannt sind und in der Internationalen Patentanmeldung mit der Veröffentlichungs-Nr. WO 94/02475 (PCT/US93/06916) (Lynch und Rogers, Mitglieder des Verwaltungsrats der Universität von Kalifornien) sowie dem damit in Beziehung stehenden U.S. Patent Nr. 5,773,434 offenbart sind, erhöht werden. Die Erfindung basiert insbesondere auf der Entdeckung, dass Verbindungen der Ampakin-Familie mit Antipsychotika/Neuroleptika wechselwirken können, wodurch das Verhalten von Tieren auf eine Weise invertiert wird, die einen Erfolg bei der Behandlung von Subjekten, welche als schizophren diagnostiziert wurden, vorhersagt.
Ampakine wirken in erster Linie nicht durch direkte Stimulierung der neuronalen Aktivierung, sondern durch Hochregulieren („allosterische Modulation") der neuronalen Aktivierung und Übertragung in Neuronen, welche glutamaterge Rezeptoren enthalten. Diese Verbindungen binden an einer anderen Stelle als an der Glutamatbindungsstelle an den Glutamatrezeptor, wobei eine solche Bindung an sich allerdings keine Ionenflüsse verursacht. Bindet ein Glutamatmolekül jedoch an einen Glutamatrezeptor, an welchen eine erfindungsgemäße glutamaterge Verbindung gebunden ist, so ist der anschließende Ionenfluss von sehr viel längerer Dauer. Somit werden postsynaptische Neuronen in Gegenwart der hier verwendeten Verbindungen durch sehr viel geringere Glutamatkonzentrationen aktiviert als postsynaptische Neuronen, welche keine gebundenen Verbindungen enthalten.
Die für Ampakine in Erwägung gezogenen Anwendungen umfassen eine Verbesserung der Leistungsfähigkeit von Subjekten mit sensorisch-motorischen Problemen, wobei die sensorisch-motorischen Probleme eine Abhängigkeit von AMPA-Rezeptor-nutzenden Gehirnnetzwerken aufweisen, eine Verbesserung der Leistungsfähigkeit von Subjekten, welche in ihren kognitiven Fähigkeiten eingeschränkt sind, wobei die Einschränkung der kognitiven Fähigkeiten eine Abhängigkeit von AMPA-Rezeptor-nutzenden Gehirnnetzwerken aufweist, eine Verbesserung der Leistungsfähigkeit von Subjekten mit Gedächtnisstörungen, und dergleichen. Zusätzliche für Ampakine in Erwägung gezogene Anwendungen umfassen die Wiederherstellung des biochemischen und synaptischen Gleichgewichts zwischen Gehirnnetzwerken, in welchen aufgrund verminderter AMPA-Rezeptorströme ein Ungleichgewicht auftritt. Derartige therapeutische Verwendungen umfassen psychiatrische und neurologische Störungen wie beispielsweise Schizophrenie und klinische Depression, sind jedoch nicht auf diese beschränkt.
Zusätzlich zu den aus Untersuchungen an Tieren und Menschen erhaltenen Daten, welche zeigen, dass Ampakine die kognitive Leistungsfähigkeit verbessern, zeigen andere Tests, welche nachstehend beschrieben werden sollen, dass Ampakine das bekanntermaßen bei Schizophrenie auftretende kortikale/striatale Ungleichgewicht beheben können, wobei dies auf eine synergistische Weise geschieht, wenn sie entweder mit typischen oder mit atypischen Antipsychotika/Neuroleptika verabreicht werden. Die Wechselwirkung mit den Antipsychotika ist in diesen Tiermodellen für Schizophrenie nicht nur additiv, sondern überraschenderweise synergistisch. Diese und andere Aspekte und Vorteile der Erfindung werden anhand der nachfolgenden Beschreibung deutlich.
A. Definitionen
Sofern nicht anderweitig definiert, besitzen alle hier verwendeten technischen und wissenschaftlichen Begriffe die gleiche Bedeutung, wie sie dem Verständnis eines Durchschnittsfachmanns aus dem Fachgebiet dieser Erfindung üblicherweise entsprechen. Obwohl beliebige Verfahren und Materialien, welche den hier beschriebenen ähnlich oder äquivalent sind, zur Ausführung oder Überprüfung der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, werden die bevorzugten Verfahren und Materialien beschrieben. Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung sind die folgenden Begriffe nachstehend definiert.
Der in den Ansprüchen verwendete Begriff Schizophrenie umfasst Schizophrenie oder schizophreniforme Störungen oder schizoaffektive Störungen oder wahnhafte Störungen oder kurze psychotische Störungen oder psychotische Störungen infolge eines allgemeinen medizinischen Zustandes oder psychotische Störungen, welche nicht anderweitig spezifiziert sind, wobei die Symptome dieser Störungen größtenteils im Diagnostischen und Statistischen Handbuch Psychischer Störungen, vierte Ausgabe (DSMIV), definiert sind.
„Cyano" bezeichnet die Gruppe -CN.
„Halogen" oder „Halo" bezeichnen Fluor-, Brom-, Chlor- und Iodatome.
„Hydroxy" bezeichnet die Gruppe -OH.
„Thiol" oder „Mercapto" bezeichnen die Gruppe -SH.
„Sulfamoyl" bezeichnet -SO₂NH₂.
„Alkyl" bezeichnet eine cyclische, verzweigte oder geradkettige Alkylgruppe von einem bis acht Kohlenstoffatomen. Der Begriff „Alkyl" bezieht sich sowohl auf substituierte als auch auf unsubstituierte Alkylgruppen. Dieser Begriff wird ferner durch Gruppen wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, t-Butyl, i-Butyl (oder 2-Methylpropyl), Cyclopropylmethyl, Cyclohexyl, i-Amyl, n-Amyl und Hexyl beispielhaft erläutert. Substituiertes Alkyl bezeichnet ein soeben beschriebenes Alkyl, welches eine oder mehrere funktionelle Gruppe(n), wie beispielsweise Aryl, Acyl, Halogen, Hydroxyl, Amido, Amino, Acylamino, Acyloxy, Alkoxy, Cyano, Nitro, Thioalkyl, Mercapto, und dergleichen, umfasst. Diese Gruppen können an einem beliebigen Kohlenstoffatom eines Niederalkylrestes gebunden sein. „Niederalkyl" bezeichnet ein C₁-C₆ Alkyl, wobei C₁-C₄ Alkyl stärker bevorzugt ist. „Cycliches Alkyl" umfasst sowohl monocyclische Alkyle wie beispielsweise Cyclohexyl, als auch bicyclische Alkyle wie beispielsweise [3.3.0]Bicyclooctan und [2.2.1]Bicycloheptan. „Fluoralkyl" bezeichnet ein soeben beschriebenes Alkyl, in welchem einige oder alle Wasserstoffe durch Fluor ersetzt wurden (z. B. -CF₃ oder -CF₂CF₃).
„Aryl" oder „Ar" bezeichnet einen aromatischen Substituenten, welcher einen einzelnen Ring oder mehrere Ringe, die miteinander kondensiert, kovalent verbunden, oder an eine gemeinsame Gruppe, wie beispielsweise einen Ethylen- oder Methylenrest, gebunden sind, darstellen kann. Der (Die) aromatische(n) Ring(e), wie beispielsweise Phenyl, Naphtyl, Biphenyl, Diphenylmethyl, 2,2-Diphenyl-1-ethyl, Thienyl, Pyridyl und Chinoxalyl, kann (können) ein Heteroatom enthalten. Der Begriff „Aryl" oder „Ar" bezieht sich sowohl auf substituierte als auch auf unsubstituierte Arylgruppen. Sofern sie substituiert ist, kann die Arylgruppe mit Halogenatomen oder anderen Gruppen, wie beispielsweise Hydroxy, Cyano, Nitro, Carboxyl, Alkoxy, Phenoxy, Fluoralkyl, und dergleichen, substituiert sein. Zusätzlich kann die Arylgruppe an einer beliebigen Position des Arylrestes, welche ansonsten mit einem Wasserstoffatom besetzt wäre (wie beispielsweise 2-Pyridyl, 3-Pyridyl und 4-Pyridyl), an andere Reste gebunden sein.
Der Begriff „Alkoxy" bezeichnet die Gruppe -OR, wobei R Niederalkyl, substituiertes Niederalkyl, Aryl, substituiertes Aryl, Aralkyl oder substituiertes Aralkyl, wie es nachstehend definiert ist, darstellt.
Der Begriff „Acyl" bezeichnet die Gruppen -C(O)R, wobei R Alkyl, substituiertes Alkyl, Alkoxy, Aryl, substituiertes Aryl, Amino und Alkylthiol darstellt.
„Carbocyclischer Rest" bezeichnet eine Ringstruktur, in welcher alle Ringecken Kohlenstoffatome darstellen. Der Begriff umfasst sowohl einzelne Ringstrukturen als auch kondensierte Ringstrukturen. Beispiele aromatischer carbocyclischer Reste sind Phenyl und Naphtyl.
„Heterocyclischer Rest" bezeichnet eine Ringstruktur, in welcher eine Ringecke oder mehrere Ringecken von Kohlenstoffatomen abweichende Atome darstellen, und der Rest Kohlenstoffatome darstellt. Beispiele für Nicht-Kohlenstoffatome sind N, O, und S. Der Begriff umfasst sowohl einzelne Ringstrukturen als auch kondensierte Ringstrukturen. Beispiele aromatischer heterocyclischer Reste sind Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Chinazolyl, Isochinazolyl, Benzofuryl, Isobenzofuryl, Benzothiofuryl, Indolyl und Indolizinyl.
Der Begriff „Amino" bezeichnet die Gruppe NRR', wobei R und R' unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl, substituiertes Niederalkyl, Aryl, substituiertes Aryl, wie es nachstehend definiert ist, oder Acyl darstellen können.
Der Begriff „Amido" bezeichnet die Gruppe -C(O)NRR', wobei R und R' unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl, substituiertes Niederalkyl, Aryl, substituiertes Aryl, wie es nachstehend definiert ist, oder Acyl darstellen können.
Der Begriff „unabhängig voneinander ausgewählt" wird hier als Bezeichnung dafür verwendet, dass die beiden R-Gruppen, R¹ und R², gleich oder verschieden sein können (z. B. können sowohl R¹ als auch R² Halogen sein, oder es kann R¹ Halogen sein und R² Wasserstoff sein, etc.).
Der Begriff „Subjekt" bezeichnet einen Säuger, insbesondere einen Menschen. Der Begriff umfasst speziell Haussäugetiere sowie übliche Laborsäugetiere, wie beispielsweise nicht-menschliche Primaten, Kühe, Pferde, Schweine, Ziegen, Schafe, Kaninchen, Ratten und Mäuse.
„α-Amino-3-hydroxy-5-methyl-isoxazol-4-propionsäure"- oder „AMPA"- oder „glutamaterge" Rezeptoren sind Moleküle oder Molekülkomplexe, welche in Zellen, insbesondere in Neuronen, üblicherweise an deren Oberflächenmembran vorliegen, und welche Glutamat oder AMPA erkennen und an diese binden. Die Bindung von AMPA oder Glutamat an einen AMPA-Rezeptor verursacht gewöhnlich eine Reihe molekularer Vorgänge oder Reaktionen, welche zu einer biologischen Antwort führen. Die biologische Antwort kann die Aktivierung oder Potenzierung eines Nervenimpulses sein, können Veränderungen der zellulären Sekretion oder des Stoffwechsels sein, oder kann Zellen dazu veranlassen, eine Differenzierung oder Bewegung zu vollziehen.
Der Begriff „zentrale Nervensystem" oder „ZNS" umfasst das Gehirn und die Wirbelsäule. Der Begriff „peripheres Nervensystem" oder „PNS" umfasst alle Teile des Nervensystem, welche nicht Teil des ZNS sind, einschließlich Hirn- und Spinalnerven sowie das autonome Nervensystem.
Der Ausdruck „wirksame Menge" bedeutet eine Dosierung, welche zum Erreichen eines gewünschten Ergebnisses ausreichend ist. Im Allgemeinen ist das gewünschte Ergebnis eine subjektive oder objektive Verringerung der Symptome von Schizophrenie, wie sie mittels der nachstehend beschriebenen Techniken gemessen werden.
B. Verbindungen, welche zur Behandlung von Schizophrenie verwendet werden
Verbindungen, welche zur Ausführung dieser Erfindung von Nutzen sind, sind im Allgemeinen jene, welche die Aktivität natürlicher Stimulatoren von AMPA-Rezeptoren, insbesondere durch Verstärkung exzitatorischer synaptischer Antworten, verstärken (hochregulieren). Wir beschreiben hier eine breite Vielfalt an verschiedenen Verbindungen, welche für eine erfindungsgemäße Verwendung geeignet sind. Verfahren zur Identifizierung anderer Verbindungen sind Routine. Sie beinhalten eine Vielzahl anerkannter Tests für die Bestimmung, ob eine vorgegebene, in Frage kommende Verbindung ein Modulator ist, welcher eine Hochregulierung des AMPA-Rezeptors bewirkt. Das wichtigste Nachweisverfahren ist die Messung der Vergrößerung des exzitatorischen synaptischen Potenzials (EPSP) in in vitro-Gehirnschnitten, wie beispielsweise in hippocampalen Gehirnschnitten von Ratten.
In Experimenten dieser Art werden Hippocampusschnitte aus einem Säuger, wie beispielsweise einer Ratte, unter Verwendung üblicher Verfahren präpariert und in einer Interfacekammer gehalten. Feld-EPSPe werden im Stratum radiatum der Region CA1b aufgenommen und durch einzelne Stimulierungspulse ausgelöst, welche alle 20 Sekunden an eine bipolare, in den kommissuralen Schaffer-Projektionen positionierte Elektrode abgegeben werden (siehe Granger et al., 1993, Synapse, 15: 326-329; Staubli et al., 1994a, Proc. Nat. Acad. Sci., 91: 777-781; und Staubli, V. et al., 1994b, Proc. Nat. Acad. Sci., 91: 11158-11162; Arai et al., 1994, Brain Res., 638: 343-346; Arai et al., „Effects of a centrally active drug on AMPA receptor kinetics").
Die Wellenform eines normalen EPSP setzt sich zusammen aus:
einem AMPA-Bestandteil, welcher in depolarisierender Richtung eine relativ schnelle Anstiegszeit besitzt (∼ 5-10 msec) und innerhalb von ∼ 20 msec abfällt;
einem NMDA-Bestandteil (langsame Anstiegszeit von ∼ 30-40 msec langsamer Abfall innerhalb von ∼ 40-70 msec) (der NMDA-Anteil tritt in normalem CSF-Medium aufgrund des Spannungsbedarfs für eine Aktivierung des NMDA-Rezeptorkanals nicht in Erscheinung; in einem Niedrig-Magnesium-Medium kann ein NMDA-Bestandteil jedoch auftreten);
einem GABA-Bestandteil, welcher in entgegen gesetzter (hyperpolarisierender) Richtung auftritt wie die glutamatergen (AMPA und NMDA) Bestandteile und einen zeitlichen Verlauf mit einer Anstiegszeit von ∼ 10-20 msec und einem sehr langsamen Abfall (∼ 50-100 msec oder mehr) aufweist.
Die unterschiedlichen Bestandteile können getrennt voneinander gemessen werden, um die Wirkung eines mutmaßlichen AMPA-Rezeptor-verstärkenden Mittels zu bestimmen. Dies wird durch Zugabe von Mitteln bewirkt, welche die unerwünschten Bestandteile blockieren, so dass die detektierbaren Antworten im Wesentlichen lediglich AMPA-Antworten sind. Um zum Beispiel AMPA-Antworten zu messen, werden dem Schnitt ein NMDA-Rezeptor-Blocker (z. B. AP-5 oder andere aus dem Stand der Technik bekannte NMDA-Blocker) und/oder ein GABA-Blocker (z. B. Picrotoxin oder andere aus dem Stand der Technik bekannte GABA-Blocker) hinzugefügt. Um eine epileptiforme Aktivität in den GABA-blockierten Schnitten zu verhindern, können bekannte Mittel wie beispielsweise Tetrodotoxin verwendet werden.
AMPA-Modulatoren, welche eine Hochregulierung bewirken und in der vorliegenden Erfindung von Nutzen sind, sind Substanzen, welche als Antwort auf eine glutamaterge Stimulierung einen erhöhten Ionenfluss durch die Kanäle des AMPA-Rezeptorkomplexes verursachen. Ein erhöhter Ionenfluss wird typischerweise mittels einem oder mehrerer der nachfolgenden nicht-beschränkenden Parameter gemessen: eine mindestens 10%ige Erhöhung der Abfallszeit, Amplitude der Wellenform und/oder Fläche unter der Kurve der Wellenform, und/oder eine mindestens 10%ige Verringerung der Anstiegszeit der Wellenform, wie zum Beispiel in Präparaten, welche zum Blockieren von NMDA- und GABA-Bestandteilen behandelt werden. Die Erhöhung oder Verringerung beträgt vorzugsweise mindestens 25-50%, am stärksten bevorzugt beträgt sie mindestens 100%. Wie der erhöhte Ionenfluss zustande kommt (z. B. eine erhöhte Amplitude oder eine erhöhte Abfallszeit), ist von sekundärer Bedeutung. Eine Hochregulierung spiegelt erhöhte Ionenflüsse durch die AMPA-Kanäle wider, wie auch immer dies bewirkt wird.
Ein zusätzliches und genaueres Nachweisverfahren ist jenes der exzidierten Flecken, d. h. Membranflecken, welche aus kultivierten hippocampalen Schnitten exzidiert wurden. Die Verfahren sind in Arai et al., 1994 beschrieben. Flecken in der Außenseite-Außen-Konfiguration (Outside-Out-Patches) werden aus hippocampalen Pyramidenneuronen erhalten und an eine Aufzeichnungskammer übertragen. Es werden Glutamatpulse zugeführt, und die Daten mittels eines Fleckklemmenverstärkers (Patch-Clamp-Verstärkers) gesammelt und digitalisiert (Arai et al., 1994).
Da diese Membranflecken ausschließlich glutamaterge Rezeptoren enthalten sollten, werden keine GABAergen Ströme beobachtet. Beliebige NMDA-Ströme können wie oben beschrieben blockiert werden (z. B. mittels AP-5).
Die zentrale Wirkung eines Arzneimittels kann durch Messung von Feld-EPSPe in Tieren mit einem bestimmten Verhalten (siehe Staubli et al., 1994a) überprüft werden, wobei der zeitliche Verlauf der Biodistribution mittels Injektion und PET-Messung eines radioaktiv markierten Arzneimittels (siehe Staubli et al., 1994b) ermittelt werden kann.
Eine derartige Klasse von Verbindungen wird durch Formel I definiert:
In dieser Formel:
ist R¹ entweder N oder CH;
ist m entweder 0 oder 1;
ist R² entweder (CR⁸ ₂)_n-m oder C_n-mR⁸ _2(n-m)-2, wobei:
n 4, 5, 6 oder 7 ist, und
die R⁸-Reste in jeder einzelnen Verbindung entweder gleich oder verschieden sind, wobei jedes R⁸ entweder H oder C₁-C₆ Alkyl darstellt, oder ein R⁸ entweder mit R³ oder mit R⁷ unter Ausbildung einer Einfachbindung, welche die Ringecke Nr. 3' entweder mit der Ringecke Nr. 2 oder mit der Ringecke Nr. 6 verbindet, oder unter Ausbildung einer einzelnen divalenten Verbindungseinheit, welche die Ringecke Nr. 3' entweder mit der Ringecke Nr. 2 oder mit der Ringecke Nr. 6 verbindet, kombiniert ist. Beispiele einzelner divalenter Verbindungseinheiten sind CH₂, CH₂, CH₂-CH₂, CH=CH, O, NH, N(C₁-C₆ Alkyl), N=CH, N=C(C₁-C₆ Alkyl), C(O), O-C(O), C(O)-O, CH(OH), NH-C(O) und N(C₁-C₆ Alkyl)-C(O);
ist R³, wenn nicht mit irgendeinem R⁸ kombiniert, entweder H, C₁-C₆ Alkyl oder C₁-C₆ Alkoxy;
ist R⁴ entweder H, OH, oder C₁-C₆ Alkoxy, oder ist mit R⁵ kombiniert;
ist R⁵ entweder mit R⁴ kombiniert, oder H, OH, C₁-C₆ Alkoxy, Amino, Mono(C₁-C₆ alkyl)amino, Di(C₁-C₆ alkyl)amino, oder CH₂OR⁹, wobei: R⁹ H, C₁-C₆ Alkyl, ein aromatischer carbocyclischer Rest, ein aromatischer heterocyclischer Rest, ein aromatischer carbocyclischer Alkylrest, ein aromatischer heterocyclischer Alkylrest, oder ein solcher Rest ist, welcher mit einem oder mehreren Elementen aus der Gruppe bestehend aus C₁-C₃ Alkyl, C₁-C₃ Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Amino, Alkylamino, Dialkylamino und Methylendioxy substituiert ist;
ist R⁶ entweder H oder CH₂OR⁹;
bilden R⁴ und R⁵, wenn miteinander kombiniert, ein Element aus, welches aus der Gruppe bestehend aus
ausgewählt ist, wobei:
R¹⁰ entweder O, NH oder N(C₁-C₆ Alkyl) ist;
R¹¹ entweder O, NH oder N(C₁-C₆ Alkyl) ist;
R¹² entweder H oder C₁-C₆ Alkyl ist, und wenn zwei oder mehrere R¹²-Reste in einer einzelnen Verbindung vorhanden sind, sind derartige R¹²-Reste gleich oder verschieden;
p 1, 2, oder 3 ist; und
q 1 oder 2 ist; und
ist R⁷, wenn nicht mit irgendeinem R⁸ kombiniert, entweder H, C₁-C₆ Alkyl oder C₁-C₆ Alkoxy.
Innerhalb des Umfangs der Formel I sind bestimmte Unterklassen bevorzugt. Eine von diesen ist die Unterklasse, in welcher R² (CHR⁸)_n-m oder C_n-mHR⁸ _2(n-m)-3 ist, und R³ H, C₁-C₆ Alkyl oder C₁-C₆ Alkoxy ist. Eine weitere ist die Unterklasse, in welcher R² (CHR⁸)_n-m oder C_n-mHR⁸ _2(n-m)-3 ist, und ein R⁸ entweder mit R³ oder mit R⁷ unter Ausbildung einer Einfachbindung, welche die Ringecken 2 und 3' verbindet, oder unter Ausbildung einer einzelnen divalenten Verbindungseinheit, welche die Ringecken 2 und 3' verbindet, kombiniert ist, wobei CH₂, CH₂-CH₂, CH=CH, O, NH, N(C₁-C₆ Alkyl), N=CH, N=C(C₁-C₆ Alkyl), C(O), O-C(O), C(O)-O, CH(OH), NH-C(O) und N(C₁-C₆ Alkyl)-C(O) die Verbindungseinheit darstellen. Eine bevorzugte Unterklasse von R² stellen CHR⁸-CH₂-CH₂-CH₂ und CHR⁸-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂ dar. Eine bevorzugte Unterklasse von Verbindungseinheiten stellen CH₂, CH₂-CH₂, CH=CH, O, NH, C(O) und CH(OH) dar. Eine weitere bevorzugte Unterklasse stellen CH₂, O, NH, C(O) und CH(OH) dar.
Werden R⁴ und R⁵ miteinander kombiniert, so stellen H und CH₃ eine bevorzugte Unterklasse für R¹² dar, und bevorzugte Gruppen, welche die Kombination von R⁴ und R⁵ darstellen, sind:
In diesen Gruppen sind R¹⁰ und R¹¹ beide bevorzugt O, und p ist 1 oder 2. Weiterhin sind auch jene Unterklassen bevorzugt, in welchen m null ist.
Eine weitere Klasse von Verbindungen, welche zur Ausführung der Erfindung von Nutzen sind, sind jene der Formel II:
In Formel II:
ist R²¹ entweder H, Halogen oder CF₃;
sind R²² und R²³ entweder beide H, oder sind unter Ausbildung einer Doppelbindung, welche die Ringecken 3 und 4 verbrückt, miteinander kombiniert;
ist R²⁴ entweder H, C₁-C₆ Alkyl, C₅-C₇ Cycloalkyl, C₅-C₇ Cycloalkenyl, Ph, CH₂Ph, CH₂SCH₂Ph, CH₂X, CHX₂, CH₂SCH₂CF₃, CH₂SCH₂CH-CH₂, oder
und ist R²⁵ ein Element, welches aus der Gruppe bestehend aus H und C₁-C₆ Alkyl ausgewählt ist.
Innerhalb des Umfangs der Formel II sind bestimmte Unterklassen bevorzugt. Eine von diesen ist die Unterklasse, in welcher R²¹ Cl oder CF₃ ist, wobei Cl bevorzugt ist. Eine weitere ist die Unterklasse, in welcher alle X-Reste Cl sind. Noch eine weitere ist die Unterklasse, in welcher R²² und R²³ beide H sind. Eine bevorzugte Unterklasse von R²⁴ ist jene, welche CH₂Ph, CH₂SCH₂Ph und
umfasst.
Bevorzugte Verbindungen innerhalb des Umfangs der Formel II sind jene, in welchen R²⁴ entweder C₅-C₇ Cycloalkyl, C₅-C₇ Cycloalkenyl oder Ph („Ph" bezeichnet eine Phenylgruppe) ist. Andere bevorzugte Verbindungen dieser Gruppe sind jene, in welchen R²¹ Halogen ist, R²² H ist, R²³ H ist und R²⁵ H ist. Bevorzugte Substituenten für R²⁴ sind Cyclohexyl, Cyclohexenyl und Phenyl.
Die nachstehenden Verbindungen 1 bis 25 stellen Beispiele für Verbindungen dar, welche innerhalb des Umfangs der Formel I liegen:
Die nachstehenden Verbindungen 26 bis 40 stellen Verbindungen dar, welche innerhalb des Umfangs der Formel II liegen:
Eine besonders bevorzugte Verbindung ist Verbindung CX516, 1-(Chinoxalin-6-ylcarbonyl)piperidin, welche die nachfolgende Struktur besitzt:
In einer anderen Ausführungsform ist das Ampakin eine Verbindung der Formel III:
wobei:
R¹ Sauerstoff oder Schwefel ist;
R² und R³ unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus -N=, -CR= und -CX= ausgewählt sind;
M =N oder =CR⁴- ist, wobei R⁴ und R⁸ unabhängig voneinander R sind, oder gemeinsam eine einzelne Verbindungseinheit, welche M und die Ringecke 2' verbindet, ausbilden, und die Verbindungseinheit ein Element darstellt, welches aus der Gruppe bestehend aus einer Einfachbindung, -CR₂-, -CR=CR-, -C(O)-, -O-, -S(O)_y, -NR- und -N= ausgewählt ist;
R⁵ und R⁷ unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus -(C₂)_n-, -C(O)-, -CR=CR-, -CR=CX-, -C(RX)-, -CX₂-, -S- und -O- ausgewählt sind; und
R⁶ aus der Gruppe bestehend aus -(CR₂)_m-, -C(O)-, -CR=CR-, -C(RX)-, -CR₂-, -S- und -O- ausgewählt ist, wobei
X -Br, -Cl, -F, -CN, -NO₂, -OR, -SR, -NR₂, -C(O)R-, -CO₂R oder -CONR₂ ist; und
R Wasserstoff, ein verzweigtes oder unverzweigtes C₁-C₆ Alkyl, welches unsubstituiert oder mit einer oder mehreren oben als X definierten funktionellen Gruppen substituiert sein kann, oder Aryl ist, welches unsubstituiert oder mit einer oder mehreren oben als X definierten funktionellen Gruppen substituiert sein kann;
m und p unabhängig voneinander 0 oder 1 sind;
n und y unabhängig voneinander 0, 1 oder 2 sind.
Bevorzugte Ausführungsformen umfassen:
1. Herstellung von Verbindungen der Formel I
Die oben beschriebenen Verbindungen werden mittels herkömmlicher Verfahren hergestellt, welche einem Fachmann der synthetisch-organischen Chemie bekannt sind. Bestimmte Verbindungen der Formel I werden zum Beispiel aus einer entsprechend substituierten Benzoesäure hergestellt, indem die Säure unter Bedingungen, welche zur Aktivierung der Carboxygruppe für die Bildung eines Amids geeignet sind, umgesetzt wird. Dies wird zum Beispiel durch Aktivierung der Säure mittels Carbonyldiimidazol, oder mittels eines Chlorierungsmittels wie beispielsweise Thionylchlorid oder Oxalylchlorid, mit welchem das korrespondierende Benzoylchlorid erhalten wird, bewirkt. Die aktivierte Säure wird anschließend unter Bedingungen, welche zur Herstellung des gewünschten Imids oder Amids geeignet sind, mit einer stickstoffhaltigen heterocyclischen Verbindung in Kontakt gebracht. Alternativ wird die substituierte Benzoesäure durch Inkontaktbringen mit mindestens zwei Äquivalenten einer Base, wie beispielsweise Triethylamin, in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Methylenchlorid oder alkoholfreiem Chloroform, ionisiert, und die ionisierte Benzoesäure kann anschließend mit Pivaloylchlorid oder einem reaktiven Carbonsäureanhydrid, wie beispielsweise Trifluoressigsäureanhydrid oder Trichloressigsäureanhydrid, umgesetzt werden, um ein gemischtes Anhydrid zu bilden. Zur Herstellung des gewünschten Imids oder Amids wird das gemischte Anhydrid anschließend mit einer stickstoffhaltigen heterocyclischen Verbindung in Kontakt gebracht.
Eine weitere Alternative zu diesen Verfahren, welche für einige der Verbindungen der Formel I geeignet sind, ist das Inkontaktbringen des entsprechend ausgewählten 3,4-(Alkylendihetero)benzaldehyds mit Ammoniak, um ein Imin zu bilden, und anschließendes Inkontaktbringen des Imins mit Benzoyloxycarbonylchlorid, um das Benzoyloxycarbonylimin zu bilden. Geeignete 3,4-(Alkylendihetero)-benzaldehyde umfassen 3,4-(Methylendioxy)benzaldehyd, 3,4-(Ethylendioxy)-benzaldehyd, 3,4-(Propylendioxy)benzaldehyd, 3,4-(Ethylidendioxy)benzaldehyd, 3,4-(Propylendithio)benzaldehyd, 3,4-(Ethylidendithio)benzaldehyd, 5-Benzimidazolcarboxaldehyd und 6-Chinoxalincarboxaldehyd. Das Benzoyloxycarbonylimin wird anschließend mit einem einfachen konjugierten Dien, wie beispielsweise Butadien, unter den Bedingungen einer Cycloadditionsreaktion, und anschließend mit einer Lewis-Säure unter Bedingungen, welche für eine Friedel-Crafts-Acylierung geeignet sind, in Kontakt gebracht. Beispiele geeigneter konjugierter Diene umfassen Butadien, 1,3-Pentadien und Isopren, und Beispiele geeigneter Lewis-Säuren umfassen AlCl₃ und ZnCl₂.
Wiederum weitere, unter Formel I fallende Verbindungen werden ausgehend von 2,3-Dihydroxynaphthalin hergestellt. Dieses Ausgangsmaterial wird mit 1,2-Dibromethan in Gegenwart einer Base umgesetzt, um ein Ethylendioxyderivat von Naphthalin zu erzeugen, welches anschließend mit einem Oxidationsmittel, wie beispielsweise Kaliumpermanganat, umgesetzt wird, um 4,5-Ethylendioxyphthaldehydsäure zu erzeugen. Letztere wird mit wasserfreiem Ammoniak in Kontakt gebracht, um ein Imin zu bilden, welches anschließend mit einem geeigneten Carbonyl-aktivierenden Mittel, wie beispielsweise Dicyclohexylcarbodiimid, unter Cyclisierungsbedingungen behandelt wird, um ein Acylimin zu bilden. Das Acylimin wird anschließend mit einem einfachen konjugierten Dien umgesetzt, um eine Cycloaddition zu bewirken.
Wiederum weitere, unter Formel I fallende Verbindungen werden zur Bildung einer Etherbindung durch Inkontaktbringen einer α-Halogentoluolsäure mit mindestens zwei Äquivalenten eines Alkalisalzes eines niedrigen Alkohols gemäß der Williamson'schen Ethersynthese hergestellt. Um eine Carboxamidbindung zu erhalten, wird die resultierende Alkoxymethylbenzoesäure mittels Carbonyldiimidazol, Thionylchlorid, Dicyclohexylcarbodiimid, oder einem beliebigen anderen geeigneten Aktivierungsmittel aktiviert und mit einem geeigneten Amin umgesetzt.
Alternativ zum Schema des vorhergehenden Abschnittes wird ein formylsubstituiertes aromatisches Carboxamid durch Aktivierung einer entsprechenden Ausgangssäure mit einem tertiären Amin (zum Beispiel Triethylamin) plus einem Säurechlorid (zum Beispiel Pivaloylchlorid) hergestellt, um ein für die Kupplung an ein geeignetes Amin gemischtes Anhydrid zu erzeugen. Die Formylgruppe wird anschließend mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie beispielsweise Natriumborhydrid, zu einem Alkohol reduziert. Der Alkohol wird anschließend in eine Abgangsgruppe umgewandelt, welche mit dem Alkalisalz eines Alkohols austauschbar ist. Die Abgangsgruppe kann durch Reagenzien wie beispielsweise Thionylchlorid, Thionylbromid, Mineralsäuren wie beispielsweise Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff- oder Iodwasserstoffsäuren, oder durch gemeinsames Einwirken eines tertiären Amins plus eines entweder geeigneten Sulfonsäureanhydrids oder eines geeigneten Sulfonylhalogenids erzeugt werden. Alternativ wird der Alkohol durch Entfernen des Protons aktiviert. Dies wird durch Einwirken einer starken Base, wie beispielsweise Natriumhydrid, in einem aprotischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Dimethylformamid, erzielt. Zur Erzeugung der gewünschten Etherbindung wird das resultierende Alkoxid anschließend mit einem geeigneten Alkylhalogenid oder mit einer anderen Alkylverbindung mit geeigneter Abgangsgruppe umgesetzt.
Kondensierte Ringstrukturen wie beispielsweise jene, in welchen R³ und einer der R⁸-Reste der Formel I unter Ausbildung einer einzelnen Verbindungsgruppe, welche die Kohlenstoffatome 2 und 3' verbrückt, kombiniert sind, können auf folgende Art und Weise synthetisiert werden. Die Carboxylgruppe einer entsprechend substituierten Salicylsäure wird mit Carbonyldiimidazol in Dichlormethan, Chloroform, Tetrahydrofuran, oder einem anderen wasserfreien Lösungsmittel aktiviert. Anschließend wird ein Aminoalkylacetal, wie beispielsweise H₂N(CH₂)₃CH(OCH₂CH₃)₂, hinzugefügt. Das resultierende Amid wird mit einer Aryl- oder Alkylsulfonsäure, Trifluoressigsäure, oder einer anderen starken Säure in einem Lösungsmittel geringer Basizität, wie beispielsweise Chloroform oder Dichlormethan, behandelt, um das Acetal zu spalten und die aldehydische Zwischenstufe mit dem Amid-Stickstoff sowie dem phenolischen Sauerstoff zu cyclisieren.
Die Verfahren und Reaktionsbedingungen für jede der einzelnen Reaktionen in all diesen Reaktionsschemata liegen klar innerhalb der routinemäßigen Fertigkeiten des Synthesechemikers, und sind für diesen leicht ersichtlich.
2. Herstellung von Verbindungen der Formel II
Verbindungen der Formel II und Verfahren zu deren Herstellung sind in der Literatur beschrieben. Diese Verfahren liegen innerhalb der routinemäßigen Fertigkeiten des Synthesechemikers. Die Herstellung von Verbindungen wie beispielsweise Bendroflumethiazid ist zum Beispiel von Goldberg (Squibb) in U.S. Patent Nr. 3,265,573 (1966) beschrieben. Die Herstellung von Verbindungen wie beispielsweise Benzthiazid, Epithiazid, Methalthiazid und Polythiazid ist von McManus (Pfizer), U.S.
Patent Nr. 3,009,911 (1961), beschrieben. Die Herstellung von Buthiazid ist in den U.K. Patenten Nr. 861,367 und 885,078 (Ciba, 1961) beschrieben. Die Herstellung von Chlorthiazid ist von Hinkley (Merck & Co.), U.S. Patente Nr. 2,809,194 (1957) und 2,937,169 (1960), beschrieben. Die Herstellung von Hydrochlorthiazid ist von Novello (Merck & Co.), U.S. Patent Nr. 3,025,292 (1962), von de Stevens und Werner (Ciba), U.S. Patent Nr. 3,163,645 (1964), sowie von Irons et al. (Merck & Co.), U.S. Patent Nr. 3,164,588 (1965), beschrieben. Die Herstellung von Hydroflumethiazid ist von Lund et al. (Lövens), U.S. Patent Nr. 3,254,076 (1966), beschrieben. Die Herstellung von Methylclothiazid ist von Close et al., 1960, J. Am. Chem. Soc., 82: 1132, beschrieben. Die Herstellung von Trichlormethiazid ist von de Stevens et al., 1960, Experientia, 16: 113, beschrieben.
3. Durchmustern von Verbindungen
Es hat sich gezeigt, dass eine Reihe von Verbindungen, welche der oben beschriebenen Klasse angehören, eine Hochregulierung der glutamatergen Übertragung bewirken, indem sie das Liganden-AMPA-Rezeptorkomplex-aktivierte Öffnen und Schließen von Ionenkanälen (Ionen-Gating) erhöhen. Staubli, U. et al., 1994a, Proc. Nat. Acad. Sci. U.S.A., 91: 777-781; Staubli, U. et al., 1994b, Proc. Nat. Acad. Sci. U.S.A., 91: 11158-11162; Arai, A. et al., 1994, Brain Res., 638: 343-346; Granger, R. et al., 1993, Synapse, 15: 326-329; auf welche allesamt Bezug genommen wird. Diese Verbindungen überwinden die Blut-Hirn-Schranke schnell (Staubli, U. et al., 1994b) und erhöhen die EPSPe in sich frei bewegenden Ratten (Staubli, U. et al., 1994a). Experimente an Tieren zeigen, dass diese zentral wirkenden Modulatoren das Gedächtnis sowohl in Rattenmodellen (Granger, R. et al., 1993; Staubli, U. et al., 1994a) als auch in menschlichen Modellen (Lynch et al., 1996, Internat. Clinical Psychopharmacology 11: 13; Ingvar et al., 1997, Exp. Neurol. 146: 553-559) verbessern.
Sobald sie einmal hergestellt sind, werden die erfindungsgemäßen Verbindungen auf ihre Fähigkeit hin, die Aktivität der natürlichen Stimulatoren von AMPA-Rezeptoren, insbesondere durch Verstärkung exzitatorischer synaptischer Antworten, zu verstärken (hochzuregulieren), durchmustert. Eine Vielzahl anerkannter Tests wird für die Bestimmung verwendet, ob eine vorgegebene Verbindung einen Modulator darstellt, welcher eine Hochregulierung des AMPA-Rezeptors bewirkt. Das wichtigste Nachweisverfahren ist die Messung der Vergrößerung des exzitatorischen postsynaptischen Potenzials (EPSP) in in vitro-Gehirnschnitten, wie beispielsweise in hippocampalen Gehirnschnitten von Ratten.
In Experimenten dieser Art werden Hippocampusschnitte aus einem Säuger, wie beispielsweise einer Ratte, unter Verwendung üblicher Verfahren präpariert und in einer Interfacekammer gehalten. Feld-EPSPe werden im Stratum radiatum der Region CA1b aufgenommen und durch einzelne Stimulierungspulse ausgelöst, welche alle 20 Sekunden an eine bipolare, in den kommissuralen Schaffer-Projektionen positionierte Elektrode abgegeben werden (siehe Granger, R. et al., Synapse, 15: 326-329, 1993; Staubli, U. et al., 1994a, Proc. Nat. Acad. Sci., 91: 777-781; und Staubli, V. et al., 1994b, Proc. Nat. Acad. Sci., 91: 11158-11162; Arai, A. et al., 1994, Brain Res., 638: 343-346; Arai, A. of al., „Effects of a centrally active drug on AMPA receptor kinetics", eingereicht). Die Wellenform eines normalen EPSP setzt sich zusammen aus einem AMPA-Bestandteil, welcher in depolarisierender Richtung eine relativ schnelle Anstiegszeit besitzt (∼ 5-10 msec) und innerhalb von 20 msec abfällt, einem NMDA-Bestandteil (langsame Anstiegszeit von 30-40 msec und langsamer Abfall innerhalb von ∼ 40-70 msec) (der NMDA-Anteil tritt in normalem oder künstlichem CSF (cerebrospinale Flüssigkeit)-Medium aufgrund des Spannungsbedarfs für eine Aktivierung des NMDA-Rezeptorkanals nicht in Erscheinung; in einem Niedrig-Magnesium-Medium kann ein NMDA-Bestandteil jedoch auftreten), und einem GABA (Gamma-Aminobuttersäure)-Bestandteil, welcher in entgegen gesetzter (hyperpolarisierender) Richtung auftritt wie die glutamatergen (AMPA und NMDA) Bestandteile und einen zeitlichen Verlauf mit einer Anstiegszeit von ∼ 10-20 msec und einem sehr langsamen Abfall (∼ 50-100 msec oder mehr) aufweist.
Die unterschiedlichen Bestandteile werden getrennt voneinander gemessen, um die Wirkung eines mutmaßlichen AMPA-Rezeptor-verstärkenden Mittels zu bestimmen. Dies wird durch Zugabe von Mitteln bewirkt, welche die unerwünschten Bestandteile blockieren, so dass die detektierbaren Antworten im Wesentlichen lediglich AMPA-Antworten sind. Um zum Beispiel AMPA-Antworten zu messen, werden dem Schnitt ein NMDA-Rezeptor-Blocker (z. B. AP-5 oder andere aus dem Stand der Technik bekannte NMDA-Blocker) und/oder ein GABA-Blocker (z. B. Picrotoxin oder andere aus dem Stand der Technik bekannte GABA-Blocker) hinzugefügt. Um eine epileptiforme Aktivität in den GABA-blockierten Schnitten zu verhindern, können bekannte Mittel wie beispielsweise Tetrodotoxin verwendet werden.
AMPA-Modulatoren, welche eine Hochregulierung bewirken und in der vorliegenden Erfindung von Nutzen sind, sind Substanzen, welche als Antwort auf eine glutamaterge Stimulierung einen erhöhten Ionenfluss durch die Kanäle des AMPA-Rezeptorkomplexes verursachen. Ein erhöhter Ionenfluss wird typischerweise mittels einem oder mehrerer der nachfolgenden nicht-beschränkenden Parameter gemessen: eine mindestens 10%ige Erhöhung der Abfallszeit, Amplitude der Wellenform und/oder Fläche unter der Kurve der Wellenform, und/oder eine mindestens 10%ige Verringerung der Anstiegszeit der Wellenform, wie zum Beispiel in Präparaten, welche zum Blockieren von NMDA- und GABA-Bestandteilen behandelt werden. Die Erhöhung oder Verringerung beträgt vorzugsweise mindestens 25-50%, am stärksten bevorzugt beträgt sie mindestens 100%. Wie der erhöhte Ionenfluss zustande kommt (z. B. eine erhöhte Amplitude oder eine erhöhte Abfallszeit), ist von sekundärer Bedeutung. Eine Hochregulierung spiegelt erhöhte Ionenflüsse durch die AMPA-Kanäle wider, wie auch immer dies bewirkt wird.
Ein zusätzliches und genaueres Nachweisverfahren ist jenes der exzidierten Flecken, d. h. Membranflecken, welche aus kultivierten hippocampalen Schnitten exzidiert werden. Die Verfahren sind in Arai et al., 1994 beschrieben. Flecken in der Außenseite-Außen-Konfiguration (Outside-Out-Patches) werden aus hippocampalen Pyramidenneuronen erhalten und an eine Aufzeichnungskammer übertragen. Es werden Glutamatpulse zugeführt, und die Daten mittels eines Fleckklemmenverstärkers (Patch-Clamp-Verstärkers) gesammelt und digitalisiert (Arai et al., 1994). Da dem Fleck kein GABA zugeführt wird, werden keine GABAergen Ströme ausgelöst. Beliebige NMDA-Ströme werden wie oben beschrieben blockiert (z. B. mittels AP-5).
Die zentrale Wirkung eines Arzneimittels kann durch Messung von Feld-EPSPe in Tieren mit einem bestimmten Verhalten (siehe Staubli et al., 1994a) überprüft werden, wobei der zeitliche Verlauf der Biodistribution mittels Injektion und anschließender Quantifizierung der Arzneimittelspiegel in verschiedenen Gewebeproben ermittelt werden kann. Die Quantifizierung erfolgt mittels Verfahren, welche dem Fachmann bekannt sind und in Abhängigkeit von der chemischen Beschaffenheit des Arzneimittels variieren.
C. Andere Verbindungen
Die oben beschriebenen Klassen und Arten von Verbindungen repräsentieren lediglich ein Beispiel für glutamaterge Verbindungen, welche gemäß der vorliegenden Erfindung zur Behandlung von Schizophrenie verwendet werden können. Die durch die vorliegende Erfindung bereitgestellten Behandlungen sind nicht auf die oben beschriebenen Verbindungen beschränkt. Die vorliegende Erfindung umfasst auch die Verabreichung anderer Verbindungen, welche die Stimulierung von α-Amino-3-hydroxy-5-methyl-isoxazol-4-propionsäure („AMPA")-Rezeptoren in einem Subjekt verstärken, wobei die Verstärkung ausreichend ist, um die Symptome von Schizophrenie abzuschwächen. Beispiele für derartige andere AMPA-selektive Verbindungen umfassen 7-Chlor-3-methyl-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazin-S,S-dioxid, wie von Zivkovic et al., 1995, J. Pharmacol. Exp. Therap., 272: 300-309; Thompson et al., 1995, Proc. Nat. Acad. Sci. U.S.A., 92: 7667-7671, beschrieben.
Die Verfahren der vorliegenden Erfindung umfassen auch die Verabreichung antipsychotischer Medikationen. Antipsychotische Medikationen (dieser Begriff und der Begriff Neuroleptika werden austauschbar verwendet) stellen eine Klasse von Verbindungen dar, welche Haloperidol und atypische Mitglieder, wie beispielsweise Clozapin, Olanzapin und Risperidon, umfassen. Chiodo et al. (1983), „Typical and atypical neuroleptics: differential effects of chronic administration on the activity of A-9 and A-10 midbrain dopaminergic neurons", J. Neurosci. 3: 1607-1609; Ljungberg et al. (1978), „Classification of neuroleptic drugs according to their ability to inhibit apomorphine-induced locomotion and gnawing: evidence for two different mechanisms of action", Psychopharmacology 56: 239-247; Lynch et al. (1988), „Sensitization of chronic neuroleptic behavioral effects", Biol. Psychiatry 24: 950-951; Rupniak et al. (1985), „Mesolimbic dopamine function is not altered during continuous chronic treatment of rats with typical or atypical neuroleptic drugs", J. Neural.
Transm. 62: 249-266; Sayers et al. (1975), „Neuroleptic-induced hypersensitivity of striatal dopamine receptors in the rat as a model of tardive dyskinesia. Effects of clozapine, haloperidol, loxapine and chloropromazine", Psychopharmacologia 41: 97-104; Titeler et al. (1980), „Radioreceptor labeling of pre- and post-synaptic receptors", in Cattabeni et al. (Hrgs.), „Long-term effects of neuroleptics", Raven Press, New York, Adv. Biochem. Psychopharmacol. 24: 159166; Wyatt, R.J. (1976), Biochemistry and schizophrenia (part IV): the neuroleptics – their mechanism of action: A review of the biochemical literature, Psychopharmacol. Bull. 12: 5-50.
D. Subjektauswahl
Subjekte, welche in Übereinstimmung mit dieser Erfindung für eine Behandlung vorgesehen sind, umfassen Menschen, Labortiere und Haustiere. Insbesondere sind menschliche Subjekte Individuen, welche Symptome von Schizophrenie oder schizophreniformer Störungen oder schizoaffektiver Störungen oder wahnhafter Störungen oder kurzer psychotischer Störungen oder psychotischer Störungen infolge eines allgemeinen medizinischen Zustandes oder psychotischer Störungen, welche nicht anderweitig spezifiziert sind, aufweisen, wie sie im Diagnostischen und Statistischen Handbuch Psychischer Störungen, dritte Ausgabe (DSMIV), definiert sind.
E. Verabreichung von Verbindungen
Die Verbindungen dieser Erfindung werden für eine therapeutische Verabreichung in eine Vielzahl von Formulierungen eingebracht. Beispiele sind Kapseln, Tabletten, Sirups, Zäpfchen, sowie verschiedene injizierbare Formen. Die Verabreichung der Verbindungen wird auf verschiedene Arten bewirkt, umfassend orale, bukkale, rektale, parenterale, intraperitoneale, intradermale, transdermale, etc. Verabreichung. Bevorzugte Formulierungen der Verbindungen sind orale Zubereitungen, insbesondere Kapseln oder Tabletten.
F. Dosierung
Die oben beschriebenen Verbindungen und/oder Zusammensetzungen werden in einer Dosierung verabreicht, welche die Symptome von Schizophrenie und damit in Beziehung stehender Störungen (siehe oben) in Subjekten, die an diesen Störungen leiden, abschwächen, während gleichzeitig jegliche Nebenwirkungen minimiert werden. Es ist vorgesehen, dass die Zusammensetzung unter Aufsicht eines Arztes erhalten und verwendet wird.
Typische Dosierungen für eine systemische Ampakin-Verabreichung liegen pro Verabreichung im Bereich von etwa 0.1 bis etwa 1000 Milligramm pro kg Körpergewicht des Subjektes. Eine typische Dosierung kann eine 10-500 mg Tablette sein, welche einmal pro Tag eingenommen wird, oder kann eine Kapsel oder Tablette mit verzögerter Freisetzung sein, welche einmal pro Tag eingenommen wird und einen anteilsmäßig höheren Gehalt an Wirkstoff enthält. Die Wirkung mit verzögerter Freisetzung kann mittels Kapselmaterialien, welche sich bei verschiedenen pH-Werten auflösen, mittels Kapseln, welche unter osmotischem Druck eine langsame Freisetzung bewirken, oder mittels beliebigen anderen bekannten Mitteln für eine kontrollierte Freisetzung erzielt werden.
Die Dosierungen können als Funktion der spezifischen Verbindung, der Schwere der Symptome, sowie der Anfälligkeit des Subjekts für Nebenwirkungen variieren. Einige der spezifischen Verbindungen, welche glutamaterge Rezeptoren stimulieren, sind stärker wirksam als andere. Bevorzugte Dosierungen für eine vorgegebene Verbindung sind von einem Fachmann durch eine Vielzahl an Mitteln leicht bestimmbar. Ein bevorzugtes Mittel ist die Messung der physiologischen Wirksamkeit einer vorgegebenen, für die Verabreichung in Frage kommenden Verbindung mittels des Verfahrens von Davis et al. (1996), welches bei Behavioral Neuroscience eingereicht wurde. Kurz gesagt werden exzidierte Flecken und exzitatorische synaptische Antworten in Gegenwart verschiedener Konzentrationen von Testverbindungen gemessen, und die Unterschiede im Ansprechverhalten auf die Dosierungsstärke aufgenommen und verglichen. Davis et al. fanden heraus, dass eine spezifische, als BDP-20 bezeichnete Verbindung in einer Vielzahl von Verhaltenstests (exploratorische Aktivität, Leistungsgeschwindigkeit) und physischen Tests (exzidierte Flecken und exzitatorische synaptische Antworten) eine etwa zehnmal stärkere Wirkung besaß als eine andere, als BDP-12 bezeichnete Verbindung. Die relative physiologische Wirksamkeit stellte ein genaues Maß für deren Verhaltenswirksamkeit dar. Somit können exzidierte Flecken und exzitatorische synaptische Antworten dazu verwendet werden, die relative physiologische Wirksamkeit (und Verhaltenswirksamkeit) einer vorgegebenen Verbindung bezüglich eines bekannten Standards zu messen.
Glutamaterge Verbindungen für die Behandlung von Schizophrenie können eine Halbwertszeit von weniger als 10 Minuten bis hin zu mehr als 2 Stunden aufweisen. In einigen Ausführungsformen weist die Verbindung vorzugsweise einen schnellen Wirkungseintritt und eine kurze Eliminationshalbwertszeit (≤ 90 min) auf.

In der vorliegenden Erfindung werden die Ampakine typischerweise zusammen mit antipsychotischen Verbindungen verabreicht. Obwohl die antipsychotischen Arzneimittel in ihrem normalen therapeutischen Bereich wirksam sind, werden die Verbindungen vorzugsweise nahe an oder in subtherapeutischen Dosen verabreicht, d. h. in Dosen, welche geringer sind als die Dosen, die typischerweise für eine Verabreichung des Antipsychotikums an sich zur Behandlung von Störungen wie beispielsweise Schizophrenie verwendet werden. Siehe z. B. U.S. Patent Nr. 5,602,150. Der Bereich therapeutisch wirksamer Dosen für Säugersubjekte kann in Abhängigkeit vom jeweils verabreichten Neuroleptikum, dem Weg der Verabreichung, dem Dosierungsschema und der Dosierungsform, sowie allgemeinem und spezifischem Ansprechen auf das Arzneimittel von etwa 0.1 bis etwa 2000 mg pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag reichen, oder bevorzugt zwischen etwa 1 mg/kg und etwa 500 mg/kg Körpergewicht pro Tag, stärker bevorzugt zwischen etwa 10 mg/kg und etwa 250 mg/kg liegen. Der Einfachheit halber kann, sofern dies erwünscht ist, die tägliche Gesamtdosis unterteilt und über den Tag hinweg in Anteilen verabreicht werden. Die therapeutisch wirksame Dosis der an erwachsene menschliche Patienten verabreichten antipsychotischen Arzneimittel hängt auch vom Weg der Verabreichung, dem Alter, dem Gewicht und dem Zustand des Individuums ab. Einige Patienten, welche nicht auf ein Arzneimittel ansprechen, können auf ein anderes ansprechen, und aus diesem Grund müssen möglicherweise mehrere Arzneimittel erprobt werden, um das für einen einzelnen Patienten am stärksten wirksame Arzneimittel zu ermitteln. Einige therapeutische Dosen sind nachstehend dargestellt:

ANTIPSYCHOTIKUM	EMPFOHLENER THERAPEUTISCHER
	DOSIERUNGSBEREICH
	(mg/kg Körpergewicht)
Chlorpromazin (Thorazin)	100-1000
Thioridazin (Mellaril)	100-800
Mesoridazin (Lidanar, Serentil)	50-400
Piperacetazin (Quide)	20-160
Trifluoperazin (Stelazin)	5-60
Perphenazin (Trilafon)	8-64
Fluphenazin (Permitil, Prolixin)	2-20
Thiothixen (Navan)	2-120
Haloperidol (Haldol)	2-20
Loxapin (Loxitan)	20-160
Molindon (Lidon, Moban)	20-200
Clozapin (Clozaril)	25-400

BEISPIELE
Die nachfolgenden Beispiele werden lediglich für veranschaulichende Zwecke vorgelegt und sollten nicht dahingehend interpretiert werden, dass sie die Erfindung auf irgendeine Weise beschränken. Ein Durchschnittsfachmann in Kenntnis dieser Erfindung und dem Stand der Technik wird auf einfache Weise andere Subjekte, andere Störungen und andere glutamaterge Substanzen in Erwägung ziehen, welche in den nachfolgenden Beispielen auf einfache Weise substituiert werden. Die in dieser Offenbarung zitierten Patente und Publikationen spiegeln auch die Höhe des Standes der Technik wider, den diese Erfindung betrifft. Der Fachmann wird auf einfache Weise wahrnehmen, dass das vorangehende Protokoll mit lediglich geringfügigen Veränderungen dazu verwendet werden kann, die anderen Verbindungen der vorliegenden Erfindung herzustellen.
Beispiel 1
Physiologische in vitro-Untersuchungen
Die physiologischen Wirkungen von Ampakinen können in vitro an Hippocampusschnitten von Ratten gemäß dem nachfolgenden Verfahren untersucht werden. Exzitatorische Antworten (Feld-EPSPe) werden in hippocampalen Schnitten gemessen, welche in einer Aufzeichnungskammer, die kontinuierlich mit künstlicher cerebrospinaler Flüssigkeit (ACSF) perfundiert wird, gehalten werden. Während eines 15-30 minütigen Intervalls erfolgt ein Wechsel des Perfusionsmediums zu einem Perfusionsmedium, welches verschiedene Konzentrationen der Testverbindungen enthält. Antworten, welche unmittelbar vor und am Ende der Arzneimittelperfusion gesammelt wurden, wurden übereinander gelegt, um sowohl die prozentuale Erhöhung der EPSP-Amplitude als auch die prozentuale Erhöhung der Breite der Antwort bei halber Peakhöhe (Halbwertsbreite) zu berechnen.
Um diese Tests durchzuführen, wurde der Hippocampus von anästhesierten, zwei Monate alten Sprague-Dawley-Ratten entfernt, und es wurden unter Verwendung üblicher Verfahren in-vitro-Schnitte (400 Mikrometer dick) präpariert und in einer Interfacekammer bei 35°C gehalten [siehe zum Beispiel Dunwiddie und Lynch, J. Physiol. 276: 353-367 (1978)]. Die Kammer wurde bei 0.5 ml/min gleichmäßig mit ACSF, welches (in mM) NaCl 124, KCl 3, KH₂PO₄ 1.25, MgSO₄ 2.5, CaCl₂ 3.4, NaHCO₃ 26, Glucose 10 und L-Ascorbat 2 enthielt, perfundiert. Eine bipolare, stimulierende Nichromelektrode wurde in der dendritischen Schicht (Stratum Radiatum) des hippocampalen CA1-Feldes in der Nähe der Grenze des CA3-Feldes positioniert.
Strompulse (0.1 ms) der stimulierenden Elektrode aktivieren eine Population der kommissuralen Schaffer (SC)-Fasern, welche aus Neuronen im CA3-Feld hervorgehen und in Synapsen auf den Dendriten von CA1-Neuronen enden. Die Aktivierung dieser Synapsen bewirkt, dass diese den Transmitter Glutamat freisetzen. Glutamat bindet an die postsynaptischen AMPA-Rezeptoren, welche anschließend vorübergehend einen zugehörigen Ionenkanal öffnen und einem Natriumstrom den Eintritt in die postsynaptische Zelle gestatten. Dieser Strom führt zu einer Spannung im extrazellulären Raum (das exzitatorische postsynaptische Feldpotenzial oder Feld-„EPSP"), welche mittels einer Messelektrode hoher Impedanz, die in der Mitte des Stratum Radiatum von CA1 positioniert ist, aufgezeichnet wird.
Für Experimente, welche dazu konzipiert sind, die Fähigkeit von Verbindungen zur Verstärkung von AMPA-Rezeptorströmen zu untersuchen, wurde die Intensität des stimulierenden Stroms derart angepasst, dass halbmaximale EPSPe (typischerweise etwa 1.5-2.0 mV) erzeugt werden. Es wurden alle 40 s gepaarte Stimulierungspulse mit einem Zwischenpulsintervall von 200 ms (siehe unten) abgegeben. Die Feld-EPSPe der zweiten Antwort wurden digitalisiert und zur Bestimmung der Amplitude, der Halbwertsbreite und des Antwortbereichs analysiert. Waren die Antworten für 15-30 Minuten stabil (Grundlinie), so wurden den Perfusionsleitungen für einen Zeitraum von etwa 15 Minuten Testverbindungen hinzugefügt. Die Perfusion wurde anschließend auf normales ACSF zurückgestellt.
Es wurde eine gepaarte Pulsstimulierung verwendet, da die Stimulierung der SC-Fasern teilweise eine Aktivierung von Interneuronen bewirkt, welche ein inhibitorisches postsynaptisches Potenzial (IPSP) in den Pyramidenzellen von CA1 erzeugen. Dieses Vorwärts-IPSP (Feed Forward-IPSP) setzt typischerweise ein, nachdem das EPSP seinen Höchstwert erreicht hat. Es beschleunigt die Repolarisation und verkürzt die Phase des Abfalls des EPSP, und könnte somit teilweise die Wirkungen der Testverbindungen überdecken. Eines der bedeutenden Merkmale des Vorwärts-IPSP (Feed Forward-IPSP) ist, dass es im Anschluss an einen Stimulierungspuls für mehrere hundert Millisekunden nicht reaktiviert werden kann. Dieses Phänomen kann zur Eliminierung des IPSP vorteilhaft eingesetzt werden, indem gepaarte Pulse, welche durch 200 Millisekunden voneinander getrennt sind, abgegeben werden, und die zweite („vorbereitete") Antwort für die Datenanalyse verwendet wird.
Das Feld-EPSP, welches nach Stimulierung von CA3-Axonen im CA1-Feld aufgezeichnet wird, wird bekanntermaßen durch AMPA-Rezeptoren vermittelt: die Rezeptoren liegen in den Synapsen vor [Kessler et al., Brain Res. 560: 337-341 (1991)], wobei Arzneimittel, welche eine selektive Blockierung des Rezeptors bewirken, eine selektive Blockierung des Feld-EPSP bewirken [Muller et al., Science, siehe oben]. Aniracetam erhöht die mittlere Öffnungszeit des AMPA-Rezeptorkanals, und erhöht damit erwartungsgemäß die Amplitude des synaptischen Stroms und verlängert dessen Dauer [Tang et al., Science, siehe oben]. Diese Wirkungen spiegeln sich im Feld-EPSP wider, wie in der Literatur berichtet wird [siehe zum Beispiel Staubli et al., Psychobiology siehe oben; Xiao et al., Hippocampus, siehe oben; Staubli et al., Hippocampus 2: 49-58 (1992)]. Ähnliche Ergebnisse wurden für die vor kurzem offenbarten stabilen Benzamidderivate von Aniracetam berichtet [Internationale Patentanmeldung mit der Veröffentlichungs-Nr. WO 94/02475 (PCT/US93/06916) (Lynch und Rogers, Mitglieder des Verwaltungsrats der Universität von Kalifornien)].
Die Eigenschaft einer Verbindung, eine Erhöhung der EPSP-Antwort zu bewirken, stellt eine verlässliche Vorhersage für die Fähigkeit dar, das Gedächtnis im 8-armigen radialen Labyrinth (8-Arm Radial Maze)-Test zu verbessern. Darüber hinaus stellt eine verlässliche Erhöhung der Amplitude, nicht jedoch der Halbwertsbreite, der EPSP-Antwort das Markenzeichen einer Verbindung dar, welche in Tiermodellen für Schizophrenie wirksam ist. Als nicht-beschränkendes Beispiel seien die EC₅₀-Werte der durch CX516 und CX691 bewirkten Erhöhung der Amplitude des Feld-EPSP angeführt, welche 180 μM bzw. 3 μM betragen. Die erhöhte Wirksamkeit im in vitro-Schnittmodell spiegelt sich in den vergleichbaren Wirksamkeiten bei der Invertierung der Wirkungen von Methamphetamin in einem Tiermodell für Schizophrenie wider, wie nachfolgend erörtert wird.
Beispiel 2
Synergie zwischen einem allosterischen Verstärker von AMPA-Rezeptoren und Clozapin in einem Tiermodell für Schizophrenie
Die durch Amphetamin bewirkte Induktion des stereotypen Verhaltens ist ein wohl bekanntes und weit verbreitetes Tiermodell für Schizophrenie. Die Logik hierfür basiert in erster Linie auf zwei miteinander in Beziehung stehenden Reihen von Befunden:

1) Der Missbrauch von Amphetamin ruft in Menschen bekanntermaßen psychotische Symptome hervor, umfassend paranoide Gedanken, Wahnvorstellungen, Halluzinationen, sowie stereotypes zwanghaftes Verhalten;
2) Antipsychotische Arzneimittel, welche in der Behandlung menschlicher Schizophrenie wirksam sind, bewirken : bekanntermaßen auch eine Abschwächung des durch Amphetamine induzierten stereotypen Verhaltens in Ratten

Befund Nr. (2) deutet darauf hin, dass ein Amphetamin-induziertes stereotypes Verhalten in Ratten ein nützliches Modell für das Durchmustern potentieller antischizophrener Arzneimittel ist. Beide Befunde waren maßgeblich an der Bestätigung der Hypothese beteiligt, dass psychotische Symptome teilweise auf eine hyperaktive dopaminerge Übertragung zurückzuführen sind, da Amphetamine die Freisetzung von Dopamin verstärken, und typische neuroleptische Arzneimittel wirksame Dopaminrezeptor-Antagonisten darstellen. Die nachstehend beschriebenen Experimente verwendeten eine durch Amphetamine induzierte verstärkte Bewegungsaktivität und stereotype Aufrichtaktivität in Ratten als Modell. Eine veröffentlichte Quelle für die Verwendung und Verlässlichkeit dieses Modells findet sich in: Janssen et al., „Is it possible to predict the clinical effects of neuroleptic drugs (major tranquilizers) from animal data? IV. An improved experimental design for measuring the inhibitory effects of neuroleptic drugs on amphetamine- or apomorphine-induced 'Cheroing' and 'agitation' in rats", Arzneimittel-Forschung 17: 841-854 (1967); Bentall, A.C.C. et al., „Blockade of amphetamine-induced locomotor activity and stereotypy in rats by spiroperidol but not by an atypical neuroleptic, thioridazine", Neuropharmacology 19: 699-703 (1980); Niemegeers, C.J.E. et al., „A systematic study of the pharmacological activities of dopamine antagonists", Life Science 24: 2201-2216 (1979); und Hornykiewicz, O., „Psychopharmacological implications of dopamine and dopamine antagonists: a critical evaluation of current evidence", Neuroscience 3: 773-783 (1978).
In den vorliegenden Experimenten wurde männlichen Sprague-Dawley-Ratten (250-300 g; Charles River Laboratories) ad libitum Nahrung und Wasser verabreicht, und die Ratten wurden bei einem 12:12 h Licht:Dunkelheit-Zyklus gehalten, wobei das Licht um 6:00 AM anging. Die Verhaltensuntersuchungen nutzten ein computergestütztes Lichtstrahl-Aktivitätssystem (San Diego Instruments, San Diego, CA), wobei jeder von zehn Testkäfigen (Standardtierkäfig aus Polycarbonat; 26 cm × 48 cm × 20 cm; W × L × H) von zwei Lichtstrahlanordnungen umgeben war, welche auf eine Weise positioniert waren, um mit einer unteren Anordnung das Bewegungsverhalten und mit einer oberen Anordnung das Aufrichtverhalten zu detektieren. Die Bewegungs- und Aufrichtaktivitäten wurden für alle zehn Testkäfige kontinuierlich mittels eines Computers überwacht. Die Testkäfige (mit Lichtstrahlanordnungen) wurden in einen teilweise abgedunkelten Raum mit Raumlüftung als Hintergrundgeräusch platziert. Am Tag des Tests wurden naive Ratten zunächst in die Testkäfige platziert, und die Grundlinie der Verhaltensaktivität in der neuen Umgebung wurde während eines 30-minütigen Akklimatisierungszeitraums überwacht. Den Ratten wurde anschließend Vehikel oder Arzneimittel, welches) in dem Vehikel gelöst war(en), injiziert (i.p.), und die Ratten wurden unverzüglich in den Testkäfig zurückgeführt und ungestört für 90 Minuten überwacht.
Die experimentellen Gruppen (n = 10-12, mit Ausnahme Vehikel, n = 6) waren: 1) Vehikel (Kochsalz oder 1 %ige Milchsäure, pH 5.0); 2) S-(+)-Methamphetamin HCl (METH: 2.0 mg/kg); 3) METH (2 mg/kg) + CX516 (10 mg/kg); 4) METH (2 mg/kg) + Clozapin (1.0 mg/kg); und 5) METH (2 mg/kg) + CX516 (10 mg/kg) + Clozapin (1.0 mg/kg). Verhaltensexperimente wurden bei jeder Bedingung mindestens zweimal wiederholt. Für die Analyse wurden Unterbrechungen des Lichtstrahls vom Computer in 10-Minuten-Bereichen zusammengefasst. Gruppenmittel und Standardfehler sind in den Figuren angegeben; Mittelwerte und Standardabweichungen gemäß ungepaartem, zweiseitigem t-Test unter Annahme einer ungleichen Varianz wurden für die statistische Analyse verwendet.
Die in den 1 und 2 dargestellten Aktivitätsmessungen zeigen, dass CX516 in dem oben beschriebenen Methamphetamin-Tiermodell die antagonistische Aktivität von Clozapin (1.0 mg/kg), einem häufig verwendeten atypischen Antipsychotikum, auf synergistische Weise verstärkte. Clozapin (1.0 mg/kg) für sich allein genommen hatte keinerlei Auswirkung (–5%) auf die METH-induzierte Aufrichtaktivität, während CX516 (10 mg/kg) einen mäßigen (34%), statistisch jedoch unbedeutenden Antagonismus des METH-induzierten stereotypen Aufrichtens hervorrief. Zusammen wirkte die Kombination von Clozapin und CX516 jedoch synergistisch und reduzierte die METH-induzierte Aufrichtaktivität während des 90-minütigen Testzeitraums außerordentlich. Nach Berichtigung um die Aufrichtaktivität der Vehikel-behandelten Kontrollratten reduzierte die Clozapin/CX516-Kombination die METH-Aufrichtaktivität um 90%.
In einem zusätzlichen Experiment erschien die Kombination von CX516 (10 mg/kg) und einem anderen atypischen Antipsychotikum, Risperidon (0.1 mg/kg), infolge einer vollständigen Verringerung des METH-induzierten Aufrichtens auf das Niveau des Vehikels (100% Verringerung) synergistisch zu sein, während jedes Mittel für sich allein genommen das Aufrichten um 28% bzw. 51 % reduzierte (p < 0.01 im Vergleich zu METH + RISP) (siehe Tabelle 1 für eine tabellarische Aufstellung repräsentativer synergistischer Wechselwirkungen zwischen Ampakinen und Antipsychotika).
Beispiel 3
Synergie zwischen einem Ampakin und Haloperidol im Methamphetamin-Hyperaktivitäts-Tiermodell für Schizophrenie
Unter Verwendung der gleichen Verfahren, wie sie im vorhergehenden Beispiel beschrieben sind, wurde das zu untersuchende Arzneimittel mit dem häufig verwendeten typischen Neuroleptikum Haloperidol kombiniert. Wie in den 3 und 4 dargestellt ist, riefen Haloperidol (0.06 mg/kg) oder CX516 (30 mg/kg) jeweils einen mäßigen, unbedeutenden Antagonismus der METH-induzierten stereotypen Aufrichtaktivität von 15% bzw. 22% hervor. Die Kombination gleicher Dosen an Haloperidol und CX516 wirkte jedoch synergistisch, wobei die METH-induzierte Aufrichtaktivität in stärkerem Maß reduziert wurde als die Summe der Wirkungen jedes Arzneimittels für sich allein genommen: 67% im Vergleich zu 37%. Die Analyse des Unterschieds zwischen der Wirkung der Haloperidol/CX516-Kombination und Haloperidol für sich allein genommen gemäß zweiseitigem, ungepaartem t-Test war hochsignifikant (p < 0.0005). Diese gleiche Dosiskombination rief auch eine synergistische Wirkung hervor, wenn die Bewegungsaktivität (LMA) gemessen wurde: eine 9%ige bzw. 10%ige Verringerung der METH LMA für Haloperidol (0.06 mg/kg) bzw. CX516 (30 mg/kg), während die Arzneimittelkombination METH LMA um 56% reduzierte (p < 0.005 im Vergleich zu METH + HAL 0.06 mg/kg). Tabelle 1: Prozentuale Verringerung der Methamphetamin-induzierten Aktivität

¹Die Dosis an CX516 betrug in allen Experimenten 10 mg/kg, außer in diesem Fall 30 mg/kg

Beispiel 4
Rezegtorwechselwirkungen
Die klassischen typischen Antipsychotika, wie beispielsweise Haloperidol, Chlorpromazin und Fluphenazin, haben allesamt die Fähigkeit gemeinsam, den D2-Dopaminrezeptor wirksam zu antagonisieren und die dopaminerge Übertragung zu blockieren. Frühe Untersuchungen korrelierten die klinische Wirksamkeit typischer Antipsychotika mit deren Wirksamkeit als Dopaminrezeptor-Antagonisten, was zur Dopamin-Hypothese der Schizophrenie führte: z. B. Creese et al., Science 192: 481-482, (1976). Neuere atypische Antipsychotika, wie beispielsweise Clozapin, Risperidon und Olanzapin, stellen im Allgemeinen wirksame Antagonisten von Serotoninrezeptoren dar, können jedoch nach wie vor relativ wirksame Antagonisten von Dopaminrezeptoren sein.
Andererseits sind Ampakine, welche hier durch CX516 und CX691 verkörpert werden, für Glutamatrezeptoren vom AMPA-Typ ziemlich spezifisch. Tabelle 2 präsentiert die Ergebnisse von Radioliganden-Bindungsuntersuchungen, welche eine mangelnde Wechselwirkung zwischen Ampakinen und dopaminergen oder serotonergen Rezeptoren zeigen. Somit würde ein Fachmann nicht erwarten, dass die gemeinsame Verabreichung eines Ampakins und eines typischen oder atypischen Antipsychotikums entweder eine additive oder eine synergistische Wirkung zur Folge haben würde.
Tabelle 2: Radioliganden-Bindungsanalyse potenzieller Wechselwirkungen zwischen ausgewählten Ampakinen und ausgewählten Neurotransmitter-Rezeptoren
Beispiel 5
Verabreichung an Menschen
Ein erster Schritt in der Behandlung von Menschen ist im Allgemeinen die Bestimmung, wonach ein bestimmter Patient die Symptome eines psychotischen Verhaltens, wie beispielsweise Schizophrenie oder schizophreniformer Störungen oder schizoaffektiver Störungen oder wahnhafter Störungen oder kurzer psychotischer Störungen oder psychotischer Störungen infolge eines allgemeinen medizinischen Zustandes oder psychotischer Störungen, welche nicht anderweitig spezifiziert sind, aufweisen. Diese Bestimmung wird von einem Fachmann unter Verwendung einer Reihe leicht verfügbarer diagnostischer Verfahren durchgeführt. Im Allgemeinen kann die Anwesenheit typischer psychotischer Störungen gemäß DSMIV in Menschen durch Beobachtung, Diagnose, Familienanamnese, Fragebögen oder mündliche Gespräche ermittelt werden. Der Behandlungserfolg wird durch Überwachen und Erfassen der Verminderung der Symptome der behandelten Verhaltensstörung gemessen.
Zusätzlich sieht die vorliegende Erfindung Kits mit Dosiseinheiten von AMPA-hochregulierenden Arzneimitteln und Neuroleptika entweder in oralen oder injizierbaren Dosen vor. Den die Dosiseinheiten enthaltenden Behältern wird ein der Information dienender Beipackzettel beigefügt, welcher die Verwendung sowie die damit verbundenen Vorteile der Arzneimittel bei der Behandlung neurodegenerativer Pathologien, die das Gedächtnis oder das Lernen nicht signifikant beeinflussen, beschreibt. Bevorzugte Verbindungen und Dosiseinheiten umfassen jene, welche hier oben stehend beschrieben sind.

Claims

Verwendung einer Zusammensetzung, umfassend eine erste Verbindung, welche die Stimulierung von α-Amino-3-hydroxy-5-methyl-isoxazol-4-propionsäure („AMPA")-Rezeptoren in einem Subjekt erhöht, und eine zweite antipsychotische Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Schizophrenie.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Medikament oral verabreicht werden kann.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Medikament mittels Injektion verabreicht werden kann.
Kit, umfassend einen Behälter, welcher eine Zusammensetzung enthält, die eine erste Verbindung, welche die Stimulierung von α-Amino-3-hydroxy-5-methyl-isoxazol-4-propionsäure („AMPA")-Rezeptoren in einem Subjekt erhöht, und eine zweite antipsychotische Verbindung sowie Anweisungen zur Verwendung der Zusammensetzung zur Behandlung von Schizophrenie in einem Subjekt umfasst.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei die erste Verbindung die nachfolgende Formel besitzt, deren Ringecken wie dargestellt nummeriert sind:
wobei: R¹ ein Element darstellt, welches aus der Gruppe bestehend aus N und CH ausgewählt ist; m 0 oder 1 ist; R² ein Element darstellt, welches aus der Gruppe bestehend aus (CR⁸ ₂)_n-m und C_n-mR⁸ _2(n-m)-2 ausgewählt ist, wobei n 4, 5, 6 oder 7 ist und die R⁸-Reste in jeder einzelnen Verbindung gleich oder verschieden sind, jedes R⁸ ein Element darstellt, welches aus der Gruppe bestehend aus H und C₁-C₆ Alkyl ausgewählt ist, oder ein R⁸ entweder mit R³ oder mit R⁷ unter Ausbildung einer Einfachbindung, welche die Ringecke Nr. 3' entweder mit der Ringecke Nr. 2 oder mit der Ringecke Nr. 6 verbindet, oder unter Ausbildung einer einzelnen divalenten Verbindungseinheit, welche die Ringecke Nr. 3' entweder mit der Ringecke Nr. 2 oder mit der Ringecke Nr. 6 verbindet, kombiniert ist, und die Verbindungseinheit ein Element darstellt, welches aus der Gruppe bestehend aus CH₂, CH₂-CH₂, CH=CH, O, NH, N(C₁-C₆ Alkyl), N=CH, N=C(C₁-C₆ Alkyl), C(O), O-C(O), C(O)-O, CH(OH), NH-C(O) und N(C₁-C₆ Alkyl)-C(O) ausgewählt ist; R³, wenn nicht mit irgendeinem R⁸ kombiniert, ein Element darstellt, welches aus der Gruppe bestehend aus H, C₁-C₆ Alkyl und C₁-C₆ Alkoxy ausgewählt ist; R⁴ entweder mit R⁵ kombiniert ist oder ein Element darstellt, welches aus der Gruppe bestehend aus H, OH, und C₁-C₆ Alkoxy ausgewählt ist; R⁵ entweder mit R⁴ kombiniert ist oder ein Element darstellt, welches aus der Gruppe bestehend aus H, OH, C₁-C₆ Alkoxy, Amino, Mono(C₁-C₆ alkyl)amino, Di(C₁-C₆ alkyl)amino, und CH₂OR⁹ ausgewählt ist, wobei R⁹ ein Element darstellt, welches aus der Gruppe bestehend aus H, C₁-C₆ Alkyl, einem aromatischen carbocyclischen Rest, einem aromatischen heterocyclischen Rest, einem aromatischen carbocyclischen Alkylrest, einem aromatischen heterocyclischen Alkylrest und einem solchen Rest ausgewählt ist, der mit einem oder mehreren Elementen substituiert ist, welche aus der Gruppe bestehend aus C₁-C₃ Alkyl, C₁-C₃ Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Amino, Alkylamino, Dialkylamino und Methylendioxy ausgewählt sind; R⁶ entweder H oder CH₂OR⁹ ist; R⁴ und R⁵, wenn kombiniert, ein Element ausbilden, welches aus der Gruppe bestehend aus
ausgewählt ist; wobei: R¹⁰ ein Element darstellt, welches aus der Gruppe bestehend aus O, NH und N(C₁-C₆ Alkyl) ausgewählt ist; R¹¹ ein Element darstellt, welches aus der Gruppe bestehend aus O, NH und N(C₁-C₆ Alkyl) ausgewählt ist; R¹² ein Element darstellt, welches aus der Gruppe bestehend aus H und C₁-C₆ Alkyl ausgewählt ist, wobei derartige R¹²-Reste gleich oder verschieden sind, wenn zwei oder mehrere R¹²-Reste in einer einzelnen Verbindung vorhanden sind: p 1, 2, oder 3 ist; und q 1 oder 2 ist; und R⁷, wenn nicht mit irgendeinem R⁸ kombiniert, ein Element darstellt, welches aus der Gruppe bestehend aus H, C₁-C₆ Alkyl und C₁-C₆ Alkoxy ausgewählt ist.
Verwendung nach Anspruch 5, wobei R² ein Element darstellt, welches aus der Gruppe bestehend aus (CHR⁸)_n-m und C_n-mHR⁸ _2(n-m)-3 ausgewählt ist, und ein R³ ein Element darstellt, welches aus der Gruppe bestehend aus H, C₁-C₆ Alkyl und C₁-C₆ Alkoxy ausgewählt ist.
Verwendung nach Anspruch 5, wobei R² ein Element darstellt, welches aus der Gruppe bestehend aus (CHR⁸)_n-m und C_n-mHR⁸ _2(n-m)-3 ausgewählt ist, und ein R⁸ entweder mit R³ oder mit R⁷ unter Ausbildung einer Einfachbindung, welche die Ringecke Nr. 3' entweder mit der Ringecke Nr. 2 oder mit der Ringecke Nr. 6 verbindet, oder unter Ausbildung einer einzelnen divalenten Verbindungseinheit, welche die Ringecke Nr. 3' entweder mit der Ringecke Nr. 2 oder mit der Ringecke Nr. 6 verbindet, kombiniert ist, und die Verbindungseinheit ein Element darstellt, welches aus der Gruppe bestehend aus CH₂, CH₂-CH₂, CH=CH, O, NH, N(C₁-C₆ Alkyl), N=CH, N=C(C₁-C₆ Alkyl), C(O), O-C(O), C(O)-O, CH(OH), NH-C(O) und N(C₁-C₆ Alkyl)-C(O) ausgewählt ist.
Verwendung nach Anspruch 5, wobei R² ein Element darstellt, welches aus der Gruppe bestehend aus (CHR⁸)_n-m und C_n-mHR⁸ _2(n-m)-3 ausgewählt ist, und ein R⁸ entweder mit R³ oder mit R⁷ unter Ausbildung einer einzelnen divalenten Verbindungseinheit, welche die Ringecke Nr. 3' entweder mit der Ringecke Nr. 2 oder mit der Ringecke Nr. 6 verbindet, kombiniert ist, und die Verbindungseinheit ein Element darstellt, welches aus der Gruppe bestehend aus CH₂, O, NH, C(O) und CH(OH) ausgewählt ist.
Verwendung nach Anspruch 5, wobei m null ist, R² ein Element darstellt, welches aus der Gruppe bestehend aus CHR⁸-CH₂-CH₂-CH₂ und CHR⁸-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂ ausgewählt ist, wobei R⁸ mit R⁷ unter Ausbildung einer einzelnen divalenten Verbindungseinheit, welche die Ringecken 2 und 3' verbindet, kombiniert ist, und die Verbindungseinheit ein Element darstellt, welches aus der Gruppe bestehend aus CH₂, O, NH, C(O), und CH(OH) ausgewählt ist.
Verwendung nach Anspruch 5, wobei R⁴ und R⁵ unter Ausbildung eines Elements, welches aus der Gruppe bestehend aus
ausgewählt ist, kombiniert sind.
Verwendung nach Anspruch 10, wobei R¹² ein Element darstellt, welches aus der Gruppe bestehend aus H und CH₃ ausgewählt ist.
Verwendung nach Anspruch 5, wobei R⁴ und R⁵ unter Ausbildung eines Elements, welches aus der Gruppe bestehend aus
ausgewählt ist, kombiniert sind, wobei R¹² ein Element darstellt, welches aus der Gruppe bestehend aus H und CH₃ ausgewählt ist.
Verwendung nach Anspruch 5, wobei: m null ist; R² ein Element darstellt, welches aus der Gruppe bestehend aus CH^R-CH₂-CH₂-CH₂ und CHR⁸-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂ ausgewählt ist, wobei R⁸ mit R⁷ unter Ausbildung einer einzelnen divalenten Verbindungseinheit, welche die Ringecken 2 und 3' verbindet, kombiniert ist, und die Verbindungseinheit ein Element darstellt, welches aus der Gruppe bestehend aus CH₂, O, NH, C(O) und CH(OH) ausgewählt ist; R⁴ und R⁵ unter Ausbildung eines Elements, welches aus der Gruppe bestehend aus
ausgewählt ist, kombiniert sind; und R¹⁰ O ist; R¹¹ O ist; R¹² ein Element darstellt, welches aus der Gruppe bestehend aus H und CH₃ ausgewählt ist.
Verwendung nach Anspruch 5, wobei R⁴ und R⁵ unter Ausbildung eines Elements, welches aus der Gruppe bestehend aus
ausgewählt ist, kombiniert sind, wobei R¹⁰ O ist, R¹¹ O ist, und R¹² ein Element darstellt, welches aus der Gruppe bestehend aus H und CH₃ ausgewählt ist.
Verwendung nach Anspruch 5, wobei: m null ist; R¹ N ist; R² CHR⁸-CH₂-CN₂-CH₂ ist; R³ H ist; R⁴ und R⁵ unter Ausbildung von
kombiniert sind; R⁶ H ist; R⁸ mit R⁷ unter Ausbildung eines einzelnen O-Atoms, welches die Ringecken 2 und 3' verbindet, kombiniert ist; und R¹² H ist.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei die erste Verbindung die nachfolgende Struktur besitzt:
wobei: R²¹ entweder H, Halogen oder CF₃ ist; R²² und R²³ entweder beide H sind, oder unter Ausbildung einer Doppelbindung, welche die Ringecken 3 und 4 verbrückt, kombiniert sind; R²⁴ entweder H, C₁-C₆ Alkyl, C₅-C₇ Cycloalkyl, C₅-C₇ Cycloalkenyl, Ph, CH₂Ph, CH₂SCH₂Ph, CH₂X, CHX₂, CH₂SCH₂CF₂CF₃, CH₂SCH₂CH-CH₂ oder
ist; und R²⁵ ein Element darstellt, welches aus der Gruppe bestehend aus H und C₁-C₆ Alkyl ausgewählt ist.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei die erste Verbindung die nachfolgende Struktur besitzt:
wobei: R¹ Sauerstoff oder Schwefel ist; R² und R³ unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus -N=, -CR= und -CX= ausgewählt sind; M =N oder =CR⁴- ist, wobei R⁴ und R⁸ unabhängig voneinander R sind, oder gemeinsam eine einzelne Verbindungseinheit, welche M und die Ringecke 2' verbindet, ausbilden, und die Verbindungseinheit ein Element darstellt, welches aus der Gruppe bestehend aus einer Einfachbindung, -CR₂-, -CR=CR-, -C(O)-, -O-, -S(O)_y-, -NR- und -N= ausgewählt ist; R⁵ und R⁷ unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus -(C₂)_n-, -C(O)-, -CR=CR-, -CR=CX-, -C(RX)-, -CX₂-, -S- und -O- ausgewählt sind; und R⁶ aus der Gruppe bestehend aus -(CR₂)_m-, -C(O)-, -CR=CR-, -C(RX)-, -CR₂-, -S- und -O- ausgewählt ist, wobei X -Br, -Cl, -F, -CN, -NO₂, -OR, -SR, -NR₂, -C(O)R-, -CO₂R oder -CONR₂ ist; und R Wasserstoff, ein verzweigtes oder unverzweigtes C₁-C₆ Alkyl, welches unsubstituiert oder mit einer oder mehreren oben als X definierten funktionellen Gruppen substituiert sein kann, oder Aryl ist, welches unsubstituiert oder mit einer oder mehreren oben als X definierten funktionellen Gruppen substituiert sein kann; m und p unabhängig voneinander 0 oder 1 sind; n und y unabhängig voneinander 0, 1 oder 2 sind.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei die zweite antipsychotische Verbindung aus der Gruppe bestehend aus typischen und atypischen antipsychotischen Verbindungen ausgewählt ist.
Verwendung nach Anspruch 18, wobei die typische antipsychotische Verbindung aus der Gruppe bestehend aus Haloperidol, Chlorpromazin, Fluphenazin, Perphenazin, Molindon, Pimozid, Trifluoperazin und Thioridazin ausgewählt ist.
Verwendung nach Anspruch 18, wobei die atypische antipsychotische Verbindung aus der Gruppe bestehend aus Clozapin, Risperidon, Olanzapin, Sertindol, M100907, Ziprasidon, Seroquel, Zotepin, Amisulprid und Iloperidon ausgewählt ist.
Verwendung nach Anspruch 5, wobei die erste Verbindung die nachfolgende Struktur besitzt:
Verwendung nach Anspruch 17, wobei die erste Verbindung aus der Gruppe bestehend aus den nachfolgenden Verbindungen ausgewählt ist:
Zusammensetzung, umfassend eine erste Verbindung, welche die Stimulierung von α-Amino-3-hydroxy-5-methyl-isoxazol-4-propionsäure („AMPA")-Rezeptoren in einem Subjekt erhöht, und eine zweite antipsychotische Verbindung.
Zusammensetzung, umfassend eine erste Verbindung, welche die Stimulierung von α-Amino-3-hydroxy-5-methyl-isoxazol-4-propionsäure („AMPA")-Rezeptoren in einem Subjekt erhöht, und eine zweite antipsychotische Verbindung zur Verwendung als Medikament.