DE69818983T2

DE69818983T2 - Verfahren zur herstellung optisch aktiver imidazolverbindungen, zwischenprodukte zu ihrer herstellung und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE69818983T2
Application number: DE69818983T
Authority: DE
Inventors: Kawasaki; Kobayashi; Ehara; Sato
Original assignee: Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Current assignee: Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Priority date: 1997-01-23
Filing date: 1998-01-14
Publication date: 2004-09-09
Anticipated expiration: 2018-01-15
Also published as: WO1998032740A1; CN1133623C; ES2209104T3; KR100490891B1; KR20000070362A; DE69818983D1; EP0972768B1; CA2278509C; EP1378507A3; ATE252085T1; CA2278509A1; US6066739A; EP1378507A2; EP0972768A1; EP0972768A4; ATE337306T1; US6166221A; JP2000290259A; DE69835705D1; AU5496698A

Description

Technisches Gebiet
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zum Herstellen einer optisch aktiven Imidazolverbindung und zwar einer optischen aktiven 4-[α-Hydroxy-5-(1-imidazolyl)-2-methylbenzyl]-3,5-dimethylbenzoesäure, die als Thromboxansynthetaseinhibitor und ein Mittel zur Prophylaxe und Behandlung diabetischer Komplikationen brauchbar ist, auf ein Synthesezwischenprodukt dafür und ein Herstellungsverfahren dafür.
Stand der Technik
Die geprüfte japanische Patentveröffentlichung Nr. 41143/1993 offenbart, daß 4-[α-Hydroxy-5-(1-imidazolyl)-2-methylbenzyl]-3,5-dimethylbenzoesäure und pharmazeutische Salze davon pharmakologische Wirkungen wie etwa eine starke TXA2-Biosynthesehemmwirkung, Blutplättchenaggregationshemmwirkung und gefäßerweiternde Wirkung aufweisen und daß sie zur Prophylaxe und Behandlung von Thrombose, zerebraler Apoplexie, Myokardinfarkt, akutem Herztod, Angina pectoris, Bluthochdruck, Asthma, Nephritis und dergleichen brauchbar sind. Außerdem ist von 4-[α-Hydroxy-5-(1-imidazolyl)-2-methylbenzyl]-3,5-dimethylbenzoesäure, einer optisch aktiven Verbindung davon und einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon gefunden worden, daß sie zur Prophylaxe und Behandlung diabetischer Komplikationen wie etwa diabetische Neuropathie, Nephropathie, Ophthalmopathie und Arteriosklerose (japanische Patentanmeldung Nr. 340161/1995) brauchbar sind.
Diese pharmazeutisch brauchbare 4-[α-Hydroxy-5-(1-imidazolyl)-2-methylbenzyl]-3,5-dimethylbenzoesäure weist in der Molekülstruktur ein asymmetrisches Kohlenstoffatom auf. Wenn eine Verbindung mit einem asymmetrischen Kohlenstoffatom als pharmazeutisches Mittel entwickelt wird, wird die entsprechende optisch aktive Verbindung im Hinblick auf die Bereitstellung einer chemisch reinen Verbindung, der Verstärkung der pharmakologischen Aktivität, des Beseitigens einer Nebenwirkung, Verringerns der Toxizität, Vereinfachung der Absorption, des Metabolismus, der Verteilung und Ausscheidung, Verbesserns der Löslichkeit usw. verwendet. Dies wiederum macht die Trennung eines optischen Isomers zu einer wichtigen Angelegenheit für die Entwicklung einer Verbindung mit einem asymmetrischen Kohlenstoffatom als ein pharmazeutisches Mittel.
Als ein Verfahren zum Trennen des optischen Isomers der 4-[α-Hydroxy-5-(1-i-midazolyl)-2-methylbenzyl]-3,5-dimethylbenzoesäure offenbart die ungeprüfte japanische Patentveröffentlichung Nr. 215771/1990 ein Verfahren zum Abtrennen des optischen Isomers von 4-[α-Hydroxy-5-(1-imidazolyl)-2-methylbenzyl]-3,5-dimethylbenzoesäure, dass das Verestern der an das asymmetrische Kohlenstoffatom von 4-[α-Hydroxy-5-(1-imidazolyl)-2-methylbenzyl]-3,5-dimethylbenzoat gebundenen Hydroxygruppe und einer optisch reinen, chiralen Carbonsäureverbindung unter Ergeben zweier Arten Diastereomeren, das Unterziehen der Diastereomeren der Säulenchromatographie und anschließend einer Hydrolysereaktion umfasst.
Diese optische Trennung durch Säulenchromatographie erfordert jedoch eine große Menge eines Füllmaterials, eine große Lösungsmittelmenge und eine große Trennvorrichtung für eine kleine Menge aufzutrennender Substanz. Dieses Verfahren ist zur Trennung einer Spurenmenge wirkungsvoll, wenn jedoch der Betrieb und die Kosten in Betracht gezogen werden, ist es für eine industrielle Massenproduktion ungeeignet.
Es besteht daher ein Bedarf nach einem praktischen und brauchbaren Verfahren zur Trennung der optischen Isomeren von 4-[α-Hydroxy-5-(1-imidazolyl)-2-methylbenzyl]-3,5-dimethylbenzoesäure.
Offenbarung der Erfindung
Zum Lösen der vorstehenden Probleme haben die Erfinder verschiedene Untersuchungen zur optischen Trennung durch fraktionierende Kristallisation unter Ausnützen der Unterschiede bei den physikalischen Eigenschaften zwischen zwei Arten von Diastereomeren, die durch das Verestern der an das asymmetrische Kohlenstoffatom gebundenen Hydroxygruppe und einer optisch reinen, chiralen Carbonsäureverbindung erzeugt werden, bei dem Versuch ausgeführt, ein Verfahren zur industriellen Herstellung einer optisch aktiven 4-[α-Hydroxy-5-(1- imidazolyl)-2-methylbenzyl)-3,5-dimethylbenzoesäure in großer Menge bereitzustellen und vervollständigten die vorliegende Erfindung.
Demgemäß stellt die vorliegende Erfindung folgendes bereit:

(1) eine Verbindung der Formel (I)
worin R¹ Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenylalkyl, wobei die Alkylstruktureinheit 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, oder substituiertes Phenylalkyl ist, wobei die Alkylstruktureinheit 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist; R² Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist; Ar Phenyl, substituiertes Phenyl, Naphthyl oder substituiertes Naphthyl ist, wobei die 1 bis 3 Substituenten des substituierten Phenylalkyl, des substituierten Phenyl und des substituierten Naphthyl aus der aus Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bestehenden Gruppe ausgewählt sind, und ein mit * markiertes Kohlenstoffatom (S)- oder (R)- darstellt, eine optische aktive Verbindung davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
(2) ein Verfahren zum Herstellen einer optisch aktiven 4-[α-Hydroxy-5-(1-imidazolyl)-2-methylbenzyl]-3,5-dimethylbenzoesäure der Formel (II)
worin ein mit * markiertes Kohlenstoffatom (S)- oder (R)- darstellt, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, das das Unterziehen der Verbindung des Anspruchs 1 einer optischen Trennung durch eine fraktionierende Kristallisation, die in einem Lösungsmittel zum Ergeben einer optisch aktiven Verbindung davon ausgeführt wird, und das Unterziehen der erhaltenen, optisch aktiven Verbindung einer Hydrolysereaktion umfaßt, und
(3) ein Verfahren zum Herstellen der Verbindung aus (1), das das Umsetzen einer Verbindung der Formel (III)
worin R¹ Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenylalkyl, wobei die Alkylstruktureinheit 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, oder substituiertes Phenylalkyl ist, wobei die Alkylstruktureinheit 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist und die 1 bis 3 Substituenten aus der aus Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bestehenden Gruppe ausgewählt sind, und einer Verbindung der Formel (IV)
umfaßt, worin R² Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist; Ar Phenyl, substituiertes Phenyl, Naphthyl oder substituiertes Naphthyl ist, wobei die 1 bis 3 Substituenten des substituierten Phenyl und des substituierten Naphthyl aus der aus Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bestehenden Gruppe ausgewählt sind, und ein mit * markiertes Kohlenstoffatom (S)- oder (R)- darstellt oder eines reaktionsfähigen Derivats davon.

Von den Verbindungen der Formel (I) in der vorliegenden Erfindung ist 0 eine Verbindung, bei der R¹ Nieder-C_1-4-alkyl ist, ➁ eine Verbindung, bei der Ar Phenyl, substituiertes Phenyl, Naphthyl oder substituiertes Naphthyl ist, insbesondere ➂ eine Verbindung, bei der R¹ Nieder-C_1-4-alkyl ist, R² Nieder-C_1-4-alkyl, Phenylalkyl oder substituiertes Phenylalkyl ist, Ar Phenyl, substituiertes Phenyl, Naphthyl oder substituiertes Naphthyl ist, bevorzugt.
Insbesondere bezieht sich die vorliegende Erfindung auf die vorstehende Verbindung (1), eine optisch aktive Verbindung davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und das vorstehende Herstellungsverfahren (2)–(3), wobei die Verbindung der Formel (I)
Methyl-(±)-4-[5-(1-imidazolyl)-α-{(5)-2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionyloxy}-2-methylbenzyl]-3,5-dimethylbenzoat,
Methyl-(S)-4-[5-(1-imidazolyl)-α-{(5)-2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionyloxy}-2-methylbenzyl]-3,5-dimethylbenzoat und
Methyl-(R)-4-[5-(1-imidazolyl)-α-{(5)-2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionyloxy}-2-methylbenzyl]-3,5-dimethylbenzoat ist.
In der vorliegenden Beschreibung ist Niederalkyl als R¹ Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl und tert-Butyl, wobei Methyl der Vorzug gegeben wird.
Phenylalkyl als R¹ ist Phenylalkyl, wobei die Alkylstruktureinheit 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, wie etwa Benzyl, 2-Phenylethyl, 3-Phenylpropyl und 4-Phenylbutyl.
Das substituierte Phenylalkyl als R¹ ist Phenylalkyl mit denselben oder verschiedenen 1 bis 3 aus Halogen (z. B. Fluor, Chlor, Brom, Iod), Niederalkyl (dasselbe wie das vorstehende Niederalkyl als R¹) und Niederalkoxy (z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy und tert-Butoxy) ausgewählten Substituenten am Benzolring, wobei 2-Chlorbenzyl der Vorzug gegeben wird.
Niederalkyl als R² ist Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl und tert-Butyl, wobei Methyl der Vorzug gegeben wird.
Das substituierte Phenyl als Ar ist Phenyl mit denselben oder verschiedenen 1 bis 3 aus Halogen (z. B. Fluor, Chlor, Brom, Iod), Niederalkyl (dasselbe wie das vorstehende Niederalkyl als R¹) und Niederalkoxy (z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy und tert-Butoxy) ausgewählten Substituenten am Benzolring, das durch 4-Chlorphenyl und 4-Methylphenyl veranschaulicht wird, wobei 4-Chlorphenyl und 4-Methylphenyl besonderer Vorzug gegeben wird.
Naphthyl als Ar ist 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl, wobei 2-Naphthyl der Vorzug gegeben wird.
Das substituierte Naphthyl als Ar ist Naphthyl mit denselben oder verschiedenen 1 bis 3 aus Halogen (z. B. Fluor, Chlor, Brom, Iod), Niederalkyl (dasselbe wie das vorstehende Niederalkyl als R¹) und Niederalkoxy (z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy und tert-Butoxy) ausgewählten Substituenten am Naphthalinring, wobei 6-Methoxy-2-naphthyl der Vorzug gegeben wird.
Das pharmazeutisch annehmbare Salz der Verbindung der vorliegenden Efindung wird durch Salze mit anorganischen Säuren wie etwa Salzsäure, Bromwasserstoffsäure und Schwefelsäure oder organischen Säuren wie etwa Fumarsäure, Maleinsäure, Mandelsäure, Citronensäure, Weinsäure und Salicylsäure, Salze mit Metallen wie etwa Natrium, Kalium, Lithium, Calcium, Magnesium, Zink und Aluminium und Salze mit Aminosäuren wie etwa Lysin und Ornithin veranschaulicht. Außerdem sind auch Hydrate davon (1/2-Hydrat, Monohydrat und Dihydrat) umfaßt.
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung wird im folgenden genau erläutert.
Das Diastereomer der Formel (I) kann durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (III)
worin R¹ wie vorstehend definiert ist, die durch das in zum Beispiel der geprüften japanischen Patentveröffentlichung Nr. 41143/1993 offenbarte Verfahren synthetisiert werden kann, und einer Verbindung der Formel (IV)
worin R² und Ar wie vorstehend definiert sind, oder einem reaktionsfähigen Derivat davon (z. B. Säurehalogenid, Säureanhydrid, gemischtes Säureanhydrid, aktiver Ester) synthetisiert werden.
Das erhaltene Diastereomer der Formel (I) wird durch fraktionierende Kristallisation in jedes optische Isomer der Formel (I) getrennt und der Hydrolyse unter Ergeben der optisch aktiven 4-[α-Hydroxy-5-(1-imidazolyl)-2-methylbenzyl]-3,5-dimethylbenzoesäure der Formel (II) unterzogen.
Die Reaktion der Verbindung der Formel (III) und der Verbindung der Formel (IV) kann durch Verwenden eines zur Estersynthese verwendeten Dehydratisierungsmittels wie etwa Dicyclohexylcarbodiimid (nötigenfalls werden N-Hydroxysuccinimid, 1-Hydroxybenzotriazol, N-Hydroxy-5-norbornen-2,3-dicarboximid und dergleichen zugesetzt), Carbonyldiimidazol, Vilsmeier-Reagenz, Tosylchlorid-Pyridin, Phosphoroxychlorid, Polyphosphorsäure, Dimethylformamid-diethylacetal, Mukaiyama-Reagenz und die Mitsunobu-Reaktion durchgeführt werden. Unter dem industriellen Aspekt wird die Verbindung der Formel (IV) vorteilhafterweise mit Thionylchlorid unter Ergeben eines Carbonsäurechlorids davon umgesetzt und mit der Verbindung der Formel (III) umgesetzt. Die Verbindung der Formel (IV) kann durch Umsetzen mit Thionylchlorid bei Raumtemperatur oder unter Rückfluß ohne Lösungsmittel oder in Gegenwart eines Lösungsmittels wie etwa Halogenalkane (z. B. Chloroform, Methylenchlorid und Dichlorethan), Benzol und Toluol in das entsprechende Carbonsäurechlorid überführt werden. Wenn die Verbindung der Formel (IV) ein Säurehalogenid ist, verläuft die Reaktion zwischen der Verbindung der Formel (III) und der Verbindung der Formel (IV) in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. Benzol, Toluol, Methylenchlorid, Dichlorethan und Dimethylformamid oder einem Lösungsmittelgemisch daraus) in Gegenwart einer Base (z. B. Kaliumcarbonat, Triethylamin und Pyridin) 1–24 Stunden bei 0–40°C ab.
Das erhaltene Diastereomer der Formel (I) wird durch fraktionierende Kristallisation in jedes optische Isomer der Formel (I) getrennt. Die fraktionierende Kristal lisation kann in Abhängigkeit von dem angestrebten Isomer und der Art dessen Substituenten in einem geeigneten Lösungsmittel wie etwa Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol, Toluol, Ethylacetat, Hexan, Isopropylether, Acetonitril, Dioxan und Aceton oder einem Lösungsmittelgemisch daraus ausgeführt werden. Die Hydrolyse jedes optischen Isomers der Formel (I), das durch die vorstehend angeführte fraktionierende Kristallisation erhalten wurde, verläuft unter allen Bedingungen, solange keine Epimerisierung auftritt. Sie verläuft vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. Wasser, Methanol, Ethanol und Dioxan oder einem Lösungsmittelgemisch daraus) in Gegenwart eines Alkalimetallhydroxids (z. B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Lithiumhydroxid) oder eines Alkalimetallsalzes (z. B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat) bei Raumtemperatur bis zu einer Temperatur ab, die nicht höher als der Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels ist. Sie verläuft auch unter sauren Bedingungen unter Verwenden von Salzsäure, Bromwasserstoffsäure und Schwefelsäure.
Die so erhaltene Verbindung der Formel (I) und eine optisch aktive 4-[α-Hydroxy-5-(1-imidazolyl)-2-methylbenzyl]-3,5-dimethylbenzoesäure können durch ein herkömmliches Verfahren wie etwa Umkristallisation und dergleichen isoliert und gereinigt werden. Weiter können die entsprechenden Salze durch Behandeln mit einer anorganischen Säure wie etwa Salzsäure, Bromwasserstoffsäure und Schwefelsäure, einer organischen Säure wie etwa Fumarsäure, Maleinsäure, Mandelsäure, Citronensäure, Weinsäure und Salicylsäure, einem Metallhydroxid wie etwa Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Lithiumhydroxid, Calciumhydroxid, Magnesiumhydroxid, Zinkhydroxid und Aluminiumhydroxid oder einer Aminosäure wie etwa Lysin und Ornithin erhalten werden.
Insbesondere wenn ein Calciumsalz, Magnesiumsalz, Zinksalz oder Aluminiumsalz hergestellt werden soll, wird die Verbindung durch Behandlung mit Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid zuerst in das entsprechende Salz umgewandelt und dem Salzaustausch unter Verwenden eines Metallchlorids wie etwa Calciumchlorid, Magnesiumchlorid, Zinkchlorid und Aluminiumchlorid und dergleichen unter Ergeben des entsprechenden Salzes unterzogen.
Die so erhaltene Verbindung der Formel (I) wird durch die folgenden Verbindungen veranschaulicht. Die vorliegende Erfindung umfaßt jedes dieser Diastereomeren und Diastereomerengemische daraus.
(1) Methyl-4-[5-(1-imidazolyl)-α-{(S)-2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionyloxy}-2-methylbenzyl]-3,5-dimethylbenzoat [Beispiel 1 und 5: (S)-Verbindung und Diastereomerengemisch daraus, Beispiel 3: (R)-Verbindung]
(2) Methyl-4-[5-(1-imidazolyl)-2-methyl-α-{(S)-2-phenylpropionyloxy}benzyl]-3,5-dimethylbenzoat
(3) 2-Chlorbenzyl-4-[5-(1-imidazolyl)-α-{(5)-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionyloxy}-2-methylbenzyl]-3,5-dimethylbenzoat
Gemäß dem im Voranstehenden beschriebenen Verfahren der vorliegenden Erfindung kann die angestrebte optisch aktive 4-[α-Hydroxy-5-(1-imidazolyl)-2-methylbenzyl]-3,5-dimethylbenzoesäure wirkungsvoll und in großen Mengen hergestellt werden, ohne an den Problemen herkömmlicher Verfahren zu leiden.
Die vorliegende Erfindung wird im Folgenden durch Beispiele, auf die die vorliegende Erfindung nicht eingeschränkt ist, genau erläutert.
Beispiel 1
Methyl-(±)-4-[a-hydroxy-5-(1-imidazolyl)-2-methylbenzyl]-3,5-dimethylbenzoat (70 g) wurde in Dimethylformamid (350 ml) und Pyridin (23,7 ml) suspendiert und eine Lösung von (S)-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propionylchlorid (59,7 g) in Toluol (250 ml) wurde der Suspension tropfenweise während 10 Minuten unter Rühren unter Eiskühlen zugefügt. Das Gemisch wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und in Wasser (1400 ml) gegossen. Die ausgeschiedene ölige Substanz wurde mit Toluol extrahiert und nacheinander mit 5%iger Citronensäure, 5%igem Kaliumcarbonat und Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft, um 113 g Methyl-(±)-4-[5-(1-imidazolyl)-α-{(S)-2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionyloxy}-2-methylbenzyl]-3,5-dimethylbenzoat als blaßgelbes Öl zu ergeben. Dieses wurde aus Ethylacetat (330 ml) und Isopropylether (1300 ml) kristallisiert und die erhaltenen Kristalle wurden aus Isopropylalkohol (300 ml) kristallisiert, um 47 g Methyl-(S)-4-[5-(1-imidazolyl)-α-{(S)-2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionyloxy}-2-methylbenzyl]-3,5-dimethylbenzoat als weiße Kristalle zu ergeben; Schmelzpunkt 156–158°C; optische Drehung [α] 24 / D +87,3° (c = 1, Chloroform)
IR (KBr, cm^–1): 3436, 3118, 1714, 1508, 1307
¹H-NMR (CDCl₃) δ (ppm): 1.59 (3H, d), 2.11 (6H, s), 2.25 (3H, s), 3.90 (3H, s),
3.92 (3H, s), 3.85–4.00 (1H, m), 6.80–7.70 (15H, m)
Beispiel 2
In Beispiel 1 erhaltenes Methyl-(5)-4-[5-(1-imidazolyl)-α-{(S)-2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionyloxy}-2-methylbenzyl]-3,5-dimethylbenzoat (47 g) wurde in Methanol (376 ml) suspendiert und eine Natriumhydroxid (8 g) enthaltende wäßrige Lösung (95 ml) wurde zugefügt, was von 2 Stunden Rühren bei 60°C gefolgt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und dem Rückstand wurde Dimethylformamid (300 ml) und Wasser (300 ml) zugefügt, was von der Neutralisierung mit Eisessig (23 ml) gefolgt wurde. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser und Aceton gewaschen und aus Dimethylformamid umkristallisiert, um 25,3 g (5)-4-[α-Hydroxy-5-(1-imidazolyl)-2-methylbenzyl]-3,5-dimethylbenzoesäure zu ergeben; Schmelzpunkt 286–288°C (Zersetzung): optische Drehung [α] 21 / D –261,5° (c = 1,0, Dimethylformamid).
IR (KBr, cm^–1): 3530, 2400, 1700, 1505
¹H-NMR (D₂O + NaOH) δ (ppm): 1.73 (3H, s), 2.12 (6H, s), 6.10 (1H, s), 6.90–7.80 (8H, m)
Die so erhaltene Verbindung wurde in Wasser (150 ml) suspendiert. Es wurde Natriumhydroxid (3 g) zugefügt und das Gemisch wurde gerührt. Das unlösliche Material wurde abfiltriert und eine wasserfreies Calciumchlorid (4,2 g) enthaltende wäßrige Lösung (40 ml) wurde zugefügt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und unter Ergeben des entsprechenden Calciumsalzes als weißes Pulver getrocknet; optische Drehung [α] 24 / D –136,7° (c = 0,3, H₂O).
IR (KBr, cm^–1): 3394, 1594, 1544, 1508
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 1.89 (3H, s), 2.18 (6H, s), 5.94 (1H, s), 6.09 (1H, s), 7,08–8,09 (8H, m)
Beispiel 3
Methyl-(S)-4-[5-(1-imidazolyl)-α-{(5)-2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionyloxy}-2-methylbenzyl]-3,5-dimethylbenzoat wurde gemäß dem in Beispiel 1 offenbarten Verfahren aus Methyl-(±)-4-[5-(1-imidazolyl)-α-{(S)-2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionyloxy}-2-methylbenzyl]-3,5-dimethylbenzoat kristallisiert. Die erhaltene Mutterlauge ließ man 2 Tage im Kühlschrank stehen und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt. Die erhaltenen Kristalle wurden aus Isopropylalkohol (200 ml) umkristallisiert, um 35 g Methyl-(R)-4-[5-(1-imidazolyl)-α-{(S)-2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionyloxy}-2-methylbenzyl]-3,5-dimethylbenzoat als weiße Kristalle zu ergeben; Schmelzpunkt 115–117°C, optische Drehung [α] 25 / D –57,7° (c = 1, Chloroform).
IR (KBr, cm^–1): 2966, 1720, 1606, 1506, 1307
¹H-NMR (CDCl₃) δ (ppm): 1.57 (3H, d), 1.85 (3H, s), 2.35 (6H, s), 3.92 (3H, s),
3.94 (3H, s), 3.89–3.97 (1H, m), 6.66–7.73 (15H, m)
Beispiel 4
In Beispiel 3 erhaltenes Methyl-(R)-4-[5-(1-imidazolyl)-α-{(S)-2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionyloxy}-2-methylbenzyl]-3,5-dimethylbenzoat wurde in Methanol (280 ml) suspendiert und eine Natriumhydroxid (6,2 g) enthaltende wäßrige Lösung (70 ml) wurde zugefügt, was von 2 Stunden Rühren bei 60°C gefolgt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und dem Rückstand wurde Dimethylformamid (210 ml) und Wasser (210 ml) zugefügt, was von der Neutralisierung mit Eisessig (17,5 ml) gefolgt wurde. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser und Aceton gewaschen und aus Dimethylformamid umkristallisiert, um 17,8 g (R)-4-[α-Hydroxy-5-(1-imidazolyl)-2-methylbenzyl]-3,5-dimethylbenzoesäure zu ergeben; Schmelzpunkt 286–288°C (Zersetzung), optische Drehung [α] 21 / D +260,5° (c = 1,0, Dimethylformamid).
IR (KBr, cm ¹): 3530, 2400, 1700, 1505
¹H-NMR (D₂O + NaOH) δ (ppm): 1.73 (3H, s), 2.12 (6H, s), 6.10 (1H, s), 6.90–7.80 (8H, m)
Beispiel 5
Methyl-(±)-4-[α-hydroxy-5-(1-imidazolyl)-2-methylbenzyl]-3,5-dimethylbenzoat (70 g) wurde in Dimethylformamid (350 ml) und Pyridin (23,7 ml) suspendiert und eine Lösung von (S)-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propionylchlorid (59,7 g) in Toluol (250 ml) wurde der Suspension tropfenweise während 10 Minuten unter Rühren unter Eiskühlen zugefügt. Das Gemisch wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, in Wasser (1400 ml) gegossen und die ausgeschiedene ölige Substanz wurde mit Toluol extrahiert und nacheinander mit 5%iger Citronensäure, 5%igem Kaliumcarbonat und Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft, um 113 g Methyl-(±)-4-[5-(1-imidazolyl)-α-{(S)-2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionyloxy}-2-methylbenzyl]-3,5-dimethylbenzoat als blaßgelbes Öl zu ergeben. Dieses wurde aus Isopropylalkohol (560 ml) kristallisiert und die erhaltenen Kristalle wurden aus Isopropylalkohol (300 ml) umkristallisiert, um 42 g Methyl-(S)-4-[5-(1-imidazolyl)-α-{(S)-2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionyloxy}-2-methylbenzyl]-3,5-dimethylbenzoat als weiße Kristalle zu ergeben; Schmelzpunkt 156–158°C; optische Drehung [α] 24 / D +87,3° (c = 1, Chloroform).
IR (KBr, cm^–1): 3436, 3118, 1714, 1508, 1307
¹H-NMR (CDCl₃) δ (ppm): 1.59 (3H, d), 2.11 (6H, s), 2.25 (3H, s), 3.90(3H, s),
3.92 (3H, s), 3.85–4.00 (1H, m), 6.80–7.70 (15H, m)

Claims

Verbindung der Formel (I)
worin R¹ Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenylalkyl, wobei die Alkylstruktureinheit 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, oder substituiertes Phenylalkyl ist, wobei die Alkylstruktureinheit 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist; R² Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist; Ar Phenyl, substituiertes Phenyl, Naphthyl oder substituiertes Naphthyl ist, wobei die 1 bis 3 Substituenten des substituierten Phenylalkyl, des substituierten Phenyl und des substituierten Naphthyl aus der aus Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bestehenden Gruppe ausgewählt sind, und ein mit * markiertes Kohlenstoffatom (S)- oder (R)- darstellt, eine optisch aktive Verbindung davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung des Anspruchs 1, wobei in der Formel (I) R¹ Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, eine optisch aktive Verbindung davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung des Anspruchs 1, wobei in der Formel (I) R¹ Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, R² Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist und Ar Phenyl, substituiertes Phenyl, Naphthyl oder substituiertes Naphthyl ist, wobei die 1 bis 3 Substituenten des substituierten Phenyl und des substituierten Naphthyl aus der aus Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlen stoffatomen bestehenden Gruppe ausgewählt sind, eine optisch aktive Verbindung davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung des Anspruchs 1, die ein aus der aus Methyl-(±)-4-[5-(1-imidazolyl)-α-{(5)-2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionyloxy}-2-methylbenzyl]-3,5-dimethylbenzoat, Methyl-(5)-4-[5-(1-imidazolyl)-α-{(5)-2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionyloxy}-2-methylbenzyl]-3,5-dimethylbenzoat und Methyl-(R)-4-[5-(1-imidazolyl)-α-{(5)-2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionyloxy}-2-methylbenzyl]-3,5-dimethylbenzoat bestehenden Gruppe ausgewählter Vertreter, eine optisch aktive Verbindung davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.
Verfahren zum Herstellen einer optisch aktiven 4-[α-Hydroxy-5-(1-imidazolyl)-2-methylbenzyl]-3,5-dimethylbenzoesäure der Formel (II)
worin ein mit * markiertes Kohlenstoffatom (S)- oder (R)- darstellt, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, das das Unterziehen der Verbindung des Anspruchs 1 einer optischen Trennung durch eine fraktionierende Kristallisation, die in einem Lösungsmittel zum Ergeben einer optisch aktiven Verbindung davon ausgeführt wird, und das Unterziehen der erhaltenen, optisch aktiven Verbindung einer Hydrolysereaktion umfaßt.
Verfahren des Anspruchs 5, wobei in der Formel (I) R¹ Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist.
Verfahren des Anspruchs 5, wobei in der Formel (I) R¹ Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, R² Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist und Ar Phenyl, substituiertes Phenyl, Naphthyl oder substituiertes Naphthyl ist, wobei die 1 bis 3 Substituenten des substituierten Phenyl und des substituierten Naphthyl aus der aus Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bestehenden Gruppe ausgewählt sind.
Verfahren des Anspruchs 5, wobei die Verbindung der Formel (I) ein aus der aus Methyl-(±)-4-[5-(1-imidazolyl)-α-{(5)-2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionyloxy}-2-methylbenzyl]-3,5-dimethylbenzoat, Methyl-(5)-4-[5-(1-imidazolyl)-α-{(5)-2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionyloxy}-2-methylbenzyl]-3,5-dimethylbenzoat und Methyl-(R)-4-[5-(1-imidazolyl)-α-{(5)-2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionyloxy}-2-methylbenzyl]-3,5-dimethylbenzoat bestehenden Gruppe ausgewählter Vertreter ist.
Verfahren zum Herstellen der Verbindung des Anspruchs 1, das das Umsetzen einer Verbindung der Formel (III)
worin R¹ Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenylalkyl, wobei die Alkylstruktureinheit 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, oder substituiertes Phenylalkyl ist, wobei die Alkylstruktureinheit 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist und die 1 bis 3 Substituenten aus der aus Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bestehenden Gruppe ausgewählt sind, und einer Verbindung der Formel (IV)
umfaßt, worin R² Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist; Ar Phenyl, substituiertes Phenyl, Naphthyl oder substituiertes Naphthyl ist, wobei die 1 bis 3 Substituenten des substituierten Phenyl und des substituierten Naphthyl aus der aus Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bestehenden Gruppe ausgewählt sind, und ein mit * markiertes Kohlenstoffatom (S)- oder (R)- darstellt oder eines reaktionsfähigen Derivats davon.
Verfahren des Anspruchs 9, wobei in der Formel (I) R¹ Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist.
Verfahren des Anspruchs 9, wobei in der Formel (I) R¹ Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, R² Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist und Ar Phenyl, substituiertes Phenyl, Naphthyl oder substituiertes Naphthyl ist, worin die 1 bis 3 Substituenten des substituierten Phenylalkyl, des substituierten Phenyl und des substituierten Naphthyl aus der aus Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bestehenden Gruppe ausgewählt sind.
Verfahren des Anspruchs 9, wobei die Verbindung der Formel (I) ein aus der aus Methyl-(±)-4-[5-(1-imidazolyl)-α-{(5)-2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionyloxy}-2-methylbenzyl]-3,5-dimethylbenzoat, Methyl-(S)-4-[5-(1-imidazolyl)-α-{(5)-2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionyloxy}-2-methylbenzyl]-3,5-dimethylbenzoat und Methyl-(R)-4-[5-(1-imidazolyl)-α-{(5)-2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionyloxy}-2-methylbenzyl]-3,5-dimethylbenzoat bestehenden Gruppe ausgewählter Vertreter ist.