DE69814092T2

DE69814092T2 - Wassermischbare Arzneizusammensetzung von Nimesulide

Info

Publication number: DE69814092T2
Application number: DE69814092T
Authority: DE
Inventors: Amarjit Singh; Rajesh Jain
Original assignee: Panacea Biotec Ltd
Current assignee: Panacea Biotec Ltd
Priority date: 1998-10-27
Filing date: 1998-10-27
Publication date: 2004-04-01
Anticipated expiration: 2018-10-28
Also published as: DE69814092D1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue therapeutische Analgetika, nämlich allenfalls schwach gefärbte wassermischbare injizierbare pharmazeutische Zusammensetzungen des nichtsteroidalen entzündungshemmenden Wirkstoffs Nimesulid und ein Verfahren zur Herstellung dieser Zusammensetzungen. Die analgetische injizierbare Zusammensetzung ist bei Säugern, insbesondere Menschen, besonders geeignet zur Behandlung akuter Schmerzzustände, wie einem postoperativem Trauma, Schmerz im Zusammenhang mit Krebs, Sportverletzungen, Migränekopfschmerz, neurologischem Schmerz, Schmerz in Zusammenhang mit Ischias und Spondylitis. Für diese Indikationen können auch etwas abgewandelte Verabreichungswege erdacht werden.
Nichtsteroidale entzündungshemmende Wirkstoffe wie die der Klasse der Cyclooxygenase-2-Inhibitoren, zu denen Nimesulid zählt, sind hochhydrophobe Verbindungen und sie präzipitieren sogar in Gegenwart geringer Wassermengen leicht.
Es ist daher sehr schwierig, nichtsteroidale entzündungshemmende Wirkstoffe, bei denen es sich um Cyclooxygenase-2-Inhibitoren handelt, als Injektion zur intramuskulären oder intravenösen Anwendung zu formulieren.
In der Vergangenheit sind Anstrengungen zur Herstellung einer injizierbaren Zusammensetzung von Nimesulid unternommen worden.
Eine injizierbare Formulierung von Nimesulid ist in der PCT-Anmeldung WO 95/34 533 beschrieben, die eine Salzform von Nimesulid mit L-Lysin verwendet, die ihrerseits mit Cyclodextrinen weiter komplexiert ist, und in Wasser unter Bildung einer injizierbaren Zubereitung aufgelöst werden kann. Die durch diese injizierbare Zusammensetzung erreichte maximale Löslichkeit soll 2,4 mg/ml sein, was für die intramuskuläre Verabreichung nicht ausreichend ist, da zur Verabreichung therapeutischer Dosen sehr große Volumina erforderlich wären. Darüber hinaus verkomplizieren die Bildung einer Salzform von Nimesulid und die anschließende Vereinigung mit Cyclodextrinen nicht nur das Verfahren, sondern erhöhen auch die Formulierungskosten.
Eine weitere Druckschrift (Daffonchio, L. et al. Inflammaton Research 45: 259-264; 1995) worin Nimesulid in Kochsalzlösung zur intravenösen Verabreichung zu Versuchsstudien an Tieren aufgelöst wurde, beschreibt lediglich sehr verdünnte Lösungen, mit denen bei Menschen keine therapeutischen Dosen erreicht werden können.
Die Nachteile der WO 95/34533 und die damit verbundenen Probleme wurden durch die im US-Patent 5,688,829 (und der entsprechenden koreanischen Anmeldung Nr. 96-48013, australischen Anmeldung Nr. 67993/96 und japanischen Patentanmeldung Nr. 8-290585, die sämtlich anhängig sind) durch die Erfinder der vorliegenden Erfindung überwunden.
Diese Erfindung, die sich Solubilisierungsverfahren bedient, konnte ausreichend hohe Konzentrationen an Nimesulid erreichen, die zur Verabreichung therapeutischer Dosen in zweckmäßig kleinen Volumina geeignet sind, indem man eine Formulierungsgrundlage von fettartiger Beschaffenheit verwendete, ohne Wasser und ohne eine Salzform oder Komplexierungsmittel für Nimesulid zu verwenden.
Die vorliegende Erfindung umfasst eine Zusammensetzung, worin alle Bestandteile der Formulierungsgrundlage hydrophil sind. Die hydrophile Formulierungsgrundlage dient dem Vorteil einer besseren Mischbarkeit mit Körperflüssigkeiten, schnellerer Wirkstoffresorption und besserer Kompatibilität mit der Gewebeumgebung.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine injizierbare analgetische hydrophile Zusammensetzung nichtsteroidaler entzündungshemmender Wirkstoffe bereitzustellen, die schwach gefärbt ist und eine bessere Mischbarkeit mit Körperflüssigkeiten aufweist. Derartige hier beschriebene hydrophile Zusammensetzungen können neben dem intramuskulären Verabreichungsweg auch durch intravenöse Verabreichungswege verabreicht werden.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung liegt in der Bereitstellung eines neuen Verfahrens zur Herstellung einer parenteralen hydrophilen injizierbaren Zusammensetzung von NSAIDs.
Die Erfindung umfasst eine neue injizierbare wassermischbare Zusammensetzung von Nimesulid, die umfasst:

a) Nimesulid;
b) wenigstens ein Alkylamid, Alkylsulfoxid oder Pyrrolidon;
c) wenigstens ein unter Polyethylenglycol MW 200 bis 6000, Propylenglycol, Hexylenglycol, Butylenglycol und Polyethylenglycol 660-hydroxystearat ausgewähltes Glycol;
d) 0 bis 20 Gew.-% Wasser, die geeignet ist zur intramuskulären und intravenösen Anwendung.

Das erfindungsgemäß verwendete Alkylamid, Alkylsulfoxid oder Pyrrolidon ist vorzugsweise unter Dimethylacetamid, Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid oder N-Methylpyrrolidon ausgewählt.
Die erfindungsgemäß verwendeten Glycole sind vorzugsweise unter Polyethylenglycol MW 200 bis 6000, Propylenglycol, Hexylenglycolen, Butylenglycolen und Glycolderivaten wie Polyethylenglycol 660-hydroxystearat (als Solutrol HS15 handelsüblich) ausgewählt.
Daneben kann die Zusammensetzung auch einen oder mehrere der folgenden herkömmlichen weiteren Bestandteile umfassen: oberflächenaktive Mittel, hydrophile Polymere, Löslichkeitsverbesserer, d. h. Glycerin, verschiedene Arten von Polyethylenoxiden, β-Cyclodextrine wie Sulfobutylether-β-Cyclodextrin, Transcutol und Glycofurol, Tonizitätsregulatoren, Lokalanästhetika, pH-Regulatoren und Puffer.
Vorzugsweise liegt Nimesulid in der Zusammensetzung in einer Menge von 0,1 bis 10% (Gew./Vol.) vor.
Insbesondere liegt Nimesulid in einer Menge von 0,5 bis 8% (Gew./Vol.) vor.
Besonders bevorzugt liegt Nimesulid in der Zusammensetzung in einer Menge von 1,2 bis 4,8% (Gew./Vol.) vor. Vorzugsweise umfasst die erfindungsgemäße Zusammensetzung das Alkylamid/Alkylsulfoxid oder Pyrrolidon in einer Menge von 2,0 bis 95% (Gew./Vol.).
Insbesondere umfasst die Zusammensetzung Alkylamide, Alkylsulfoxide oder Pyrrolidone in einer Menge von 5 bis 90%.
Besonders bevorzugt liegen Alkylamide, Alkylsulfoxide oder Pyrrolidone in einer Menge von 10 bis 20% (Gew./Vol.) vor.
Vorzugsweise liegen die Glycole in der Zusammensetzung in einer Menge von 0,1 bis 95% (Gew./Vol.) vor.
Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist eine injizierbare wassermischbare schwach gefärbte analgetische pharmazeutische Zusammensetzung von Nimesulid, die umfasst:
Nimesulid: 0,1 bis 10% (Gew./Vol.)
Dimethylacetamid : 2,0 bis 90% (Gew./Vol.)
Polyethylenglycol: 0,1 bis 95% (Gew./Vol.)
Wasser: 0 bis 20% (Gew./Vol.).
In einer bevorzugten Ausführungsform wird der Wirkstoff in einer Ölphase aufgelöst und unter Verwendung von oberflächenaktiven Mitteln, zu denen Lecithine zählen, in einer wässrigen Phase emulgiert, wobei man eine Mikroemulsion oder Emulsion erhält, die zur intravenösen Verwendung geeignet ist.
Erfindungsgemäß wird auch ein neues Verfahren zur Herstellung einer injizierbaren wassermischbaren analgetischen pharmazeutischen Zusammensetzung von Nimesulid beschrieben.
Das Verfahren umfasst, dass man

a) 0,1 bis 10% (Gew./Vol.) Nimesulid in 2 bis 90% wenigstens eines Alkylamids, Alkylsulfoxids oder Pyrrolidons auflöst und unter Rühren mit 0 bis 4% frisch destilliertem Benzylalkohol versetzt;
b) die erhaltene Lösung mit 0,1 bis 60% wenigstens eines Glycols versetzt und mischt;
c) die Lösung langsam mit Salzsäure versetzt und darauf mit wenigstens einem Glycol versetzt, um das Volumen auf 95% der Ansatzgröße aufzufüllen;
d) die erhaltene Lösung mit Natriumhydroxid/Salzsäure versetzt, um den pH auf einen Wert zwischen 1,5 bis 5,5 einzustellen, und mit wenigstens einem Glycol versetzt, um das endgültige Volumen einzustellen.

Vorzugsweise wird der pH auf einen Wert von 2,0 bis 3,0 eingestellt.
Vorzugsweise führt man das Verfahren bei einer Temperatur von 10 bis 60°C und bei Atmosphärendruck durch.
Die erhaltene Lösung kann ferner über ein 0,45-μm-Nylonmembranfilter mit einem 6-μm-Glasfaservorfilter filtriert werden. Man sammelt die filtrierte Lösung in einem sauberen faserfreien Gefäß. Die Lösung kann dann in faserfreie sterile braune Glasampullen vom Typ USP1 mit einem Fassungsvermögen von 2 oder 3 ml abgefüllt werden, wobei vor und nach dem Füllen mit Stickstoff gespült wird.
Die Ampullen werden durch Autoklavieren sterilisiert. Alle Ampullen werden optisch überprüft, und nach Freigabe durch die Qualitätskontrolle werden die einwandfreien Ampullen etikettiert.
Die Erfindung wird nun durch die folgenden Beispiele einer injizierbaren analgetischen Zusammensetzung von Nimesulid näher beschrieben. Beispiel 1
Vergleichsbeispiel
Beispiel 2
Beispiel 3 Teil A
Teil B
Diese Zusammensetzung liegt in Form eines Kits vor, dessen Bestandteile vor der Verabreichung gemischt werden. Beispiel 4
Beim Durchführen von Studien zur akuten Toxizität an Balb/C-Mäusen durch intraperitoneale Verabreichung ermittelte man eine LD₅₀ von 160 mg/kg, ED₅₀ = 3 mg/kg mit einem therapeutischen Index = 53,3 bei Mäusen. Dies zeigt die hohe Sicherheit der vorliegenden Erfindung. Die erfindungsgemäße injizierbare analgetische Zusammensetzung zeigte bei vorläufigen Tier- und vorklinischen Untersuchungen ausgeprägte analgetische Aktivität. Sie erwies sich außerdem als nicht toxisch, sogar bei wiederholter Verabreichung an derselben Stelle.
Man beobachtete keinen Hinweis auf Gewebenekrose oder andere Nebenwirkungen. Die analgetische Dosis reicht von 0,1 mg/kg bis 8,4 mg/kg.

Claims

Parenterale wassermischbare injizierbare Zusammensetzung nichtsteroidaler entzündungshemmender Arzneimittel der Klasse der Cyclooxygenase-2-Inhibitoren, umfassend: a) Nimesulid; b) wenigstens ein Alkylamid, Alkylsulfoxid oder Pyrrolidon; c) wenigstens ein unter Polyethylenglycol MW 200 bis 6000, Propylenglycol, Hexylenglycol, Butylenglycol und Polyethylenglycol 660-hydroxystearat ausgewähltes Glycol; d) 0 bis 20% Wasser, die geeignet ist zur intramuskulären und intravenösen Anwendung.
Injizierbare Zusammensetzung nach Anspruach 1, wobei das Nimesulid in der Zusammensetzung in einer Menge von 0,1 bis 10% Gew./Vol. vorliegt.
Injizierbare Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Alkylsulfoxid, Alkylamid oder Pyrrolidon unter Dimethylacetamid, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und N-Methylpyrrolidon ausgewählt ist.
Injizierbare Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Alkylamid Dimethylacetamid ist.
Injizierbare Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Alkylsulfoxid, Alkylamid oder Pyrrolidon in der Zusammensetzung in einer Menge von 2 bis 90% vorliegt.
Injizierbare Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Glycol Polyethylenglycol 300 ist.
Injizierbare Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Glycol in der Zusammensetzung in einer Menge von 0,1 bis 95% vorliegt.
Parenterale wassermischbare injizierbare Zusammensetzung nach Anspruch 1, umfassend: Nimesulid: 0,1 bis 10% Gew./Vol. Dimethylacetamid: 2,0 bis 90% Gew./Vol. Polyethylenglycol 300 0,1 bis 95% Gew./Vol. Wasser 0 bis 20% Gew./Vol.
Zusammensetzung nach Anspruch 8, umfassend 0 bis 4% Benzylalkohol.
Verfahren zur Herstellung einer parenteralen wassermischbaren injizierbaren Zusammensetzung von Nimesulid, bei dem man a) 0,1 bis 10% Gew./Vol. Nimesulid in 2 bis 90% wenigstens eines Alkylamids, Alkylsulfoxids oder Pyrrolidons auflöst und unter Rühren mit 0 bis 4% frisch destilliertem Benzylalkohol versetzt; b) die erhaltene Lösung mit 0,1 bis 60% wenigstens eines unter Polyethylenglycol MW 200 bis 6000, Propylenglycol, Hexylenglycol, Butylenglycol und Polyethylenglycol 660-hydroxystearat ausgewählten Glycols versetzt und mischt; c) die Lösung langsam mit Salzsäure versetzt und darauf mit wenigstens einem unter Polyethylenglycol MW 200 bis 6000, Propylenglycol, Hexylenglycol, Butylenglycol und Polyethylenglycol 660-hydroxystearat ausgewählten Glycol versetzt, um das Volumen auf 95% der Ansatzgröße aufzufüllen; d) die erhaltene Lösung mit Natriumhydroxid/Salzsäure versetzt, um den pH auf einen Wert zwischen 1,5 bis 5,5 einzustellen, und mit wenigstens einem unter Polyethylenglycol MW 200 bis 6000, Propylenglycol, Hexylenglycol, Butylenglycol und Polyethylenglycol 660-hydroxystearat ausgewählten Glycol versetzt, um das endgültige Volumen einzustellen.
Verfahren nach Anspruch 10, bei dem man die im Schritt d) erhaltene Lösung filtriert.
Verfahren nach Anspruch 11, bei dem man die filtrierte Lösung in geeignete Behälter füllt und diese Behälter dann einer abschließenden Sterilisation unterzieht.
Verfahren nach Anspruch 10, wobei man das Verfahren bei einer Temperatur von 10 bis 60°C und bei Atmosphärendruck durchführt.
Kit mit mehreren Teilen, umfassend (i) Nimesulid 10%, Dimethylsulfoxid (auf 100%); und (ii) Benzylalkohol 2%, Wasser auf 10%, Polyethylenglycol 30% und Propylenglycol 50 in geeigneter Form, um die Komponenten vor der Verabreichung zu mischen.
Zusammensetzung zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung eines Krankheitsbildes oder Symtoms, bei dem ein nichtsteroidales entzündungshemmendes Arzneimittel angezeigt ist, mit weniger oder im Wesentlichen ohne Nebenwirkungen und bei geringerer Dosis durch intravenöse Verabreichung, bei dem man eine wirksame Menge einer parenteralen wassermischbaren injizierbaren Zusammensetzung eines nichtsteroidalen entzündungshemmenden Arzneimittels der Klasse der Cyclooxygenase-2-Inhibitoren verabreicht, die umfasst: a) Nimesulid; b) wenigstens ein Alkylamid, Alkylsulfoxid oder Pyrrolidon; c) wenigstens ein unter Polyethylenglycolen MW 200 bis 6000, Propylenglycol, Hexylenglycol, Butylenglycol und Polyethylenglycol 660-hydroxystearat ausgewähltes Glycol; d) 0 bis 20% Wasser.
Verwendung von a) Nimesulid; b) wenigstens einem Alkylamid, Alkylsulfoxid oder Pyrrolidon; c) wenigstens einem unter Polyethylenglycolen MW 200 bis 6000, Propylen glycol, Hexylenglycol, Butylenglycol und Polyethylenglycol 660-hydroxystearat ausgewählten Glycol; d) 0 bis 20% Wasser zur Herstellung einer analgetischen Zusammensetzung zur Behandlung eines Krankheitsbildes oder Symtoms, bei dem ein nichtsteroidales entzündungshemmendes Arzneimittel angezeigt ist, mit weniger oder im Wesentlichen ohne Nebenwirkungen und bei geringerer Dosis durch intravenöse Verabreichung.