DE69807768T2

DE69807768T2 - Rapamycin enthaltende Formulierungen zur oralen Verabreichung

Info

Publication number: DE69807768T2
Application number: DE69807768T
Authority: DE
Inventors: Arwinder S. Nagi
Original assignee: Wyeth LLC
Current assignee: Wyeth LLC
Priority date: 1997-03-14
Filing date: 1998-03-09
Publication date: 2003-02-06
Anticipated expiration: 2018-03-10
Also published as: CZ292949B6; CA2230748A1; CZ77198A3; NZ329976A; UA56143C2; IL123525A0; AU723943B2; DK0868911T3; CY2313B1; HU9800573D0; DE69807768D1; HK1015677A1; RU2220714C2; AU5838398A; SG63824A1; CA2230748C; JPH10259131A; KR19980080222A; AR012069A1; HUP9800573A2

Description

Die Erfindung betrifft Formulierungen, welche Rapamycin oder pharmazeutisch annehmbare Salze von Rapamycin enthalten, welche in oralen Verabreichungen zum Herbeiführen von Immunsuppression und zum Behandeln von Transplantationsabstoßung, Wirt gegen Transplantat-Erkrankung, Autoimmunerkrankungen, Entzündungserkrankungen, festen Tumoren, Pilzinfektionen, Erwachsenen T-Zellen-Leukämie/Lymphom und hyperproliferativen vaskulären Störungen brauchbar sind.

Hintergrund der Erfindung

Rapamycin ist ein durch Streptomyces hygroscopicus erzeugtes Makrolidantibiotikum, welches zuerst für seine Eigenschaften als Antipilzmittel entdeckt wurde. Es beeinflusst nachteilig das Wachstum von Pilzen wie Candida albicans und Microsporum gypseum. Rapamycin, seine Herstellung und seine antibiotische Wirksamkeit wurden in US-Patent Nr. 3929992, erteilt am 30. Dezember 1975 an Surendra Sehgal et al. beschrieben. In 1977 berichteten Martel, R. R. et al. von immunsuppressiven Eigenschaften von Rapamycin gegenüber experimenteller allergischer Enzephalitis und Adjuvansarthritis im Canadian Journal of Physiological Pharmacology, 55, 48-51 (1977). In 1989 berichteten Calne, R. Y. et al. in Lancet 1989, Nr. 2, p. 227 und Morris, R. E. und Meiser, B. M. in Medicinal Science Research 1989, Nr. 17, p. 609-10 getrennt voneinander von der Wirksamkeit von Rapamycin beim Hemmen von Abstoßung in vivo in der Allografttransplantation. Es folgten zahlreiche Artikel, welche die immunsuppressiven und Abstoßung hemmenden Eigenschaften von Rapamycin beschrieben und es sind klinische Studien für die Verwendung von Rapamycin beim Hemmen von Abstoßung bei Transplantation im Menschen begonnen worden.
Von Rapamycin allein (US-Patent 4885171) oder in Kombination mit Picibanil (US-Patent 4401653) ist gezeigt worden, dass es Antitumorwirksamkeit hat. R. Martel et al. [Can. J. Physiol. Pharmacol. 55, 48 (1977)] offenbarten, dass Rapamycin im experimentellen allergischen Enzephalomyelitismodell, einem Modell für Multiple Sklerose; im Adjuvansarthritismodell, einem Modell für Rheumatoidarthritis wirksam ist; und wirksam die Bildung von IgE-ähnlichen Antikörpern hemmte.
Die immunsuppressiven Wirkungen von Rapamycin sind in FASEB 3, 3411 (1989) offenbart worden. Von Cyclosporin A und FK-506, anderen makrocyclischen Molekülen, ist ebenfalls gezeigt worden, dass sie als Immunsuppressivmittel wirksam und daher brauchbar beim Verhindern von Transplantatabstoßung sind [FASEB 3, 3411 (1989); FASEB 3, 5256 (1989); R. Y. Calne et al., und Lancet 1183 (1978).
Von Rapamycin ist gezeigt worden, dass es Transplantatabstoßung in Säugern hemmt [US-Patent 5100899]. Von Rapamycin, seinen Derivaten und Proarzneien ist ebenfalls gezeigt worden, dass sie brauchbar beim Behandeln von pulmonarer Entzündung [US- Patent 5080899], systemischem Lupus erythematosis [US-Patent 5078899], immunentzündlichen Hautstörungen wie Psoriasis [US- Patent 5286730], immunentzündlichen Darmstörungen [US-Patent 5286731], okularer Entzündung [US-Patent 5387589], hyperproliferativen vaskulären Störungen wie Restenose [US-Patent 5512781 und 5288711], Karzinomen [US-Patent 5206018 und 4885171] und Herzentzündungserkrankungen [US-Patent 5496832] und beim Verhindern des Ausbruchs von Insulin-abhängiger Diabetes Mellitus [US- Patent 5321009] sind. Zusätzlich ist von Rapamycin gezeigt worden, dass es brauchbar beim Behandeln von Erwachsenen T-Zellen- Leukämie/Lymphom [Europäische Patentanmeldung 525960 A1] und beim Behandeln von okularer Entzündung [US-Patent 5387589] ist. Die Verwendung von festen Formulierungen von Rapamycin für die Behandlung von Erwachsenen T-Zellen-Leukämie/Lymphom wird im Europäischen Patent EP-A-0525960 offenbart.
Aufgrund seiner schlechten Löslichkeit in Öl und Wasser haben sich nur wenige Formulierungen von Rapamycin als zufriedenstellend erwiesen. US-Patente 5516770 und 5530006 offenbaren intravenöse Rapamycinformulierungen und US-Patente 5536729 und 5559121 offenbaren flüssige orale Rapamycinformulierungen.
Von mono- und diacylierten Derivaten von Rapamycin (verestert an den 28- und 43-Positionen) ist gezeigt worden, dass sie als Antipilzmittel brauchbar sind (US-Patent 4316885) und zur Herstellung wasserlöslicher Proarzneien von Rapamycin verwendet wurden (US-Patent 4650803). Kürzlich ist die Nummerierungskonvention für Rapamycin geändert worden; daher wären gemäß Chemical Abstracts Nomenklatur die oben beschriebenen Ester an den 31- und 42-Positionen. US-Patent 5118678 offenbart Carbamate von Rapamycin, die als Immunsuppressiv-, Antientzündungs-, Antipilz- und Antitumormittel brauchbar sind. US-Patent 5100883 offenbart fluorinierte Ester von Rapamycin. US-Patent 5118677 offenbart Amidester von Rapamycin. US-Patent 5130307 offenbart Aminoester von Rapamycin. US-Patent 5117203 offenbart Sulfonate und Sulfamate von Rapamycin. US-Patent 5194447 offenbart Sulfonylcarbamate von Rapamycin.
Das primäre Immunsuppressivmittel, welches gegenwärtig zum Hemmen von Abstoßung bei der Allografttransplantation von Organen im Menschen verwendet wird, ist SANDIMMUNE (Cyclosporin). Cyclosporin ist ein cyclisches Polypeptid, welches aus 11 Aminosäuren besteht. Die intravenös injizierbare Formulierung von SANDIMMUNE (IV) ist eine sterile Ampulle, welche pro ml 50 mg Cyclosporin, 650 mg Cremophor® EL und Alkohol Ph Helv. (32,9 Vol.-%) (unter Stickstoff) enthält. Zur Verabreichung wird dieses Gemisch weiter mit 0,9 Natriumchloridinjektion oder 5% Dextroseinjektion vor der Verwendung verdünnt (Physicians' Desk Reference, 45th ed., 1991, pp. 1962-64, Medical Economics Company, Inc.). Das als FK506 bezeichnete Makrolidmolekül, welches bestimmte strukturelle Ähnlichkeiten mit Rapamycin aufweist, wird gegenwärtig ebenfalls klinischen Studien zum Hemmen von Abstoßung in Allograft-Organtransplantation im Menschen unterzogen. FK506 wird aus Streptomyces tsuskubaensis isoliert und wird in US-Patent Nr. 4894366 an Okuhara et al., erteilt am 16. Januar 1990 beschrieben. R. Venkataramanan et al., berichten in Transplantation Proceedings, 22, Nr. 1, Suppl., 1 pp 52-56 (Februar 1990), dass die intravenös injizierbare Formulierung von FK506 als 10 mg/ml Lösung von FK506 in polyoxyethyliertem Castoröl (HCO-60, ein Surfactant) und Alkohol vorgesehen wird. Das intravenöse Präparat muss mit Kochsalzlösung oder Dextrose verdünnt und als Infusion für 1 bis 2 Stunden verabreicht werden.
Die Physicians' Desk Reference (45th ed., 1991, p. 2119, Medical Economics Company, Inc.) führt SANDIMMUNE (Cyclosporin) als in 25 mg und 100 mg starken Kapseln und als orale Lösung in 50 ml Flaschen erhältlich auf. Die 25 mg Kapseln enthalten 25 mg Cyclosporin, USP, und Alkohol, USP, dehydratisiert, bei maximal 12,7 Vol.-%. Die 100 mg Kapseln enthalten Cyclosporin, USP, 100 mg und Alkohol, USP dehydratisiert, bei maximal 12,7 Vol.-%. Unwirksame Inhaltsstoffe in den oralen Kapseln sind Maisöl, Gelatine, Glycerol, Labrafil M 2125 CS (polyoxyethylierte, glycolysierte Glyceride), rotes Eisenoxid, Sorbitol, Titandioxid und andere Inhaltsstoffe. Die orale Lösung ist in 50 mg Flaschen erhältlich, welche Cyclosporin, ASP, 100 mg und Ph. Helv. Alkohol bei 12,5 Vol.-% in Olivenöl gelöst, Ph. Helv./Labrafil M 1944 CS (polyoxyethylierte Oleinglyceride) Träger enthalten, was mit Milch, Schokoladenmilch oder Orangensaft vor der oralen Verabreichung weiter verdünnt werden muss.
IMURAN (Azathioprine, erhältlich von Burroughs Wellcome Co., Research Triangle Park, N. C.) ist ein weiteres, oral verabreichtes Immunsuppressivmittel, welches allein oder in Verbindung mit anderen Immunsuppressivmitteln verschrieben wird. Die Physicians' Desk Reference (45th ed., 1991, pp. 785-787, Medical Economics Company, Inc.) führt Azathioprine als 6-[1-Methyl-4- nitroimidazol-5-yl)thio]purin auf, welches zur oralen Verabreichung in eingeritzten Tabletten vorgesehen wird, welche 50 mg Azathioprine und die unwirksamen Inhaltsstoffe Lactose, Magnesiumstearat, Kartoffelstärke, Povidone und Stearinsäure enthalten.

Beschreibung der Erfindung

Verfahren der Arzneimittelabgabe werden konzipiert, eine annehmbare Dosierung der Medikation an den Patienten abzugeben. Im Fall von oralen Formulierungen ist es hochgradig wünschenswert, eine Dosierung vorzusehen, welches dieses Kriterium erfüllt, und welches in entweder klinischen oder nicht klinischen Situationen wirksam verabreicht, vorzugsweise selbst verabreicht werden kann.
Die vorliegende Erfindung betrifft Formulierungen, welche bei der oralen Verabreichung von Rapamycin brauchbar sind. Von Rapamycin ist gezeigt worden, dass es Immunsuppressiv-, Antiabstoßungs-, Antipilz- und Antientzündungswirksamkeit in vivo besitzt und Thymocytenproliferation in vitro hemmt. Daher sind diese Formulierungen brauchbar bei der Behandlung oder Hemmung von Transplantationsabstoßung wie Nieren-, Herz-, Leber-, Lungen-, Knochenmark-, Bauchspeicheldrüsen- (Inselzellen), Kornea-, Dünndarm- und Hautallografts und Herzklappenxenografts; bei der Behandlung oder Hemmung von Transplantat gegen Wirt-Erkrankung; bei der Behandlung oder Hemmung von Autoimmunerkrankungen wie Lupus, Rheumatoidarthritis, Diabetes mellitus, Myasthenia gravis und Multiple Sklerose; und Entzündungserkrankungen wie Psoriasis, Dermatitis, Ekzem, Seborrhöe, entzündlicher Darmerkrankung, pulmonarer Entzündung (einschließlich Asthma, chronischer obstruktiver pulmonarer Erkrankung, Emphysem, akuter Atemnot, Bronchitis und ähnlichem) und Augen-Uveitis.
Von Rapamycin ist ebenfalls gezeigt worden, dass es Antitumor-, Antipilz- und Antiproliferativwirksamkeiten hat. Die Formulierungen dieser Erfindung sind daher beim Behandeln fester Tumore, einschließlich Sarkom und Karzinom wie Astrocytomen, Prostatakrebs, Brustkrebs, kleinzelligem Lungenkrebs und Eierstockkrebs; Erwachsenen T-Zellen-Leukämie/Lymphom; Pilzinfektionen und hyperproliferativen vaskulären Erkrankungen wie Restenose und Atherosklerose brauchbar.
Die vorliegende Erfindung sieht ebenfalls Formulierungen zur Verwendung zum Herbeiführen von Immunsuppression in einem Säuger vor, der daran Bedarf hat.
Im Allgemeinen sehen die Formulierungen dieser Erfindung eine orale Tablettendosierungsform von Rapamycin vor, welche einen Kern umfasst, welcher mit Rapamycin und einem Zuckerüberzug überzogen ist, welcher einen oder mehrere Oberflächenmodifizierungsmittel und einen oder mehrere Zucker umfasst. Es wird bevorzugt, dass der Zuckerüberzug auch einen oder mehrere Bindemittel enthält. Es wird bevorzugt, dass solche Dosierungstabletten 0,05-20 mg Rapamycin enthalten, wobei es mehr bevorzugt wird, dass solche Tabletten 0,5-10 mg Rapamycin enthalten werden.
Beim Herstellen von oralen Dosierungstabletten von Rapamycin gemäß dieser Erfindung sind eine Anzahl an Oberflächenmodifizierungsmitteln geeignet, eine Dispersion mit Rapamycin zu bilden, welche in dem Überzug verwendet wird. Diese können ausgewählt werden aus bekannten pharmazeutischen Arzneimittelträgern, einschließlich verschiedenen Polymeren, Oligomeren mit niedrigem Molekulargewicht, neutralen Produkten und anderen Oberflächenmodifizierungsmitteln. Bevorzugte Oberflächenmodifizierungsmittel schließen nicht ionische und anionische Oberflächenmodifizierungsmittel ein. Repräsentative Beispiele für Oberflächenmodifizierungsmittel schließen ein, aber sind nicht begrenzt auf Pluronic F68, Benzalkoniumchlorid, Calciumstearat, Cetostearylalkohol, Cetomacrogol-Emulgatorwachs, Sorbitanester, Colloidolsilicondioxid, Phosphate, Natriumdodecylsulfat, Magnesiumaluminiumsilicat und Triethanolamin. Es wird mehr bevorzugt, dass Pluronic F68 (erhältlich von BASF Corp.) als Oberflächenmodifizierungsmittel verwendet wird.
Der bei der Herstellung des in dieser Erfindung beschriebenen Zuckerüberzugs verwendete Zucker ist ein Zuckerprodukt wie Sucrose, abgeleitet aus Rüben- oder Rohrquellen oder Stärke, Saccharid oder Polysaccharid umgewandelten Quellen, welche zum Herstellen des Zuckerüberzugs als geeignet angesehen werden.
Wenn es beim Herstellen der festen Dosierungsform dieser Erfindung verwendet wird, wird es bevorzugt, dass der Zucker Sucrose ist.
Wenn Bindemittel beim Herstellen der oralen Rapamycin-Dosierungstabletten verwendet wird, können diese Akaziengummi, Cholesterin, Tragant, Stearinsäure, Gelatine, Kasein, Lecithin (Phosphatide), Carboxymethylcellulosecalcium, Carboxymethylcellulosenatrium, Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, mikrokristalline Cellulose, nicht kristalline Cellulose, Polyvinylpyrrolidon (Povidone, PVP), Cetostearylalkohol, Cetylalkohol, Cetylesterwachs, Dextrate, Dextrin, Lactose, Dextrose, Glycerylmonooleat, Glycerylmonostearat, Glycerylpalmitostearat, Polyoxyethylenalkylether, Polyethylenglycole, Polyoxyethylen-Castorölderivate, Polyoxyethylenstearate und Polyvinylalkohol einschließen.
Die hierin beschriebenen Dosierungstabletten sehen Rapamycin vor, welches in einem Zuckerüberzug enthalten ist, der auf einen Kern übergezogen worden ist. Der Kern kann entweder pharmazeutisch inert sein, oder er kann einen pharmazeutischen Wirkstoff enthalten. Wie er beim Beschreiben dieser Erfindung verwendet wird, betrifft der Begriff "Zuckerüberzug" das Rapamycin, ein oder mehrere Oberflächenmodifizierungsmittel und einen oder mehrere Zucker, welche den Kern überziehen. Falls ein oder mehrere Bindemittel in die Formulierung eingeschlossen sind, werden sie ebenfalls als Teil des Zuckerüberzugs angesehen.
Das Folgende sieht eine bevorzugte Formulierung für den Zuckerüberzug einer festen Dosierungstablette vor, welche 0,05- 20 mg Rapamycin enthält:
(a) Rapamycin in einer Menge von 0,05-20 mg,
(b) Pluronic F-68 in einer Menge von 0,008-10 mg und
(c) Sucrose in einer Menge, umfassend bis zu 99 Gew.-%, z. B. in einem Bereich von 40-99 Gew.-% des Zuckerüberzugs.
In den in dieser Erfindung beschriebenen Formulierungen werden die Mengen der als Prozentsätze spezifizierten Inhaltsstoffe gemäß dem Gewicht des Zuckerüberzugs variieren. Der in dieser Erfindung beschriebene Zuckerüberzug wird typischerweise etwa 50-200 mg wiegen. Daher wäre in der obigen Formulierung die Menge für Sucrose etwa 20 mg (etwa 40 Gew.-% des Zuckerüberzugs) für einen 50 mg Zuckerüberzug, der 20 mg Rapamycin und 10 mg Pluronic F68 enthält. Ähnlich kann das prozentuale Gewicht von Sucrose in dem Zuckerüberzug mehr als 99% (z. B. 99,97%) des Zuckerüberzugs umfassen, wenn ein 200 mg Zuckerüberzug 0,05 mg Rapamycin und 0,008 mg Pluronic F68 enthält.
Das Folgende sieht eine bevorzugtere Formulierung für den Zuckerüberzug einer festen Dosierungstablette vor, welche 0,05- 20 mg Rapamycin enthält, worin der Zuckerüberzug Povidone und mikrokristalline Cellulose enthält.
(a) Rapamycin in einer Menge von 0,05-20 mg,
(b) Pluronic F68 in einer Menge von 0,008-10 mg,
(c) Povidone in einem Bereich von 0,2-1,0 Gew.-%, z. B. 0,5 Gew.-% des Endüberzugs,
(d) mikrokristalline Cellulose in einem Bereich von 0,1- 3,0 Gew.-%, z. B. 1 Gew.-% des Endüberzugs und
(e) Sucrose in einem Bereich von 35-99 Gew.-% des Endüberzugs.
Pluronic F68 kann zum Beispiel in einer Menge von 0,25-10 mg vorhanden sein.
Beispiele für Formulierungen dieser Erfindung sind:
1) eine Dosierungseinheit, welche umfasst:
(a) Rapamycin, was in einer Menge von 1 mg enthalten ist,
(b) Pluronic F68, was in einer Menge von 0,5 mg enthalten ist,
(c) Povidone, was als 0,5 Gew.-% von besagtem Zuckerüberzug enthalten ist,
(d) mikrokristalline Cellulose, was als 1 Gew.-% von besagtem Zuckerüberzug enthalten ist und
(e) Sucrose, was in einem Bereich von 95-99 Gew.-% von besagtem Zuckerüberzug enthalten ist.
2) eine Dosierungseinheit, welche umfasst:
(a) Rapamycin, was in einer Menge von 0,5 mg enthalten ist,
(b) Pluronic F68, was in einer Menge von 0,25 mg enthalten ist,
(c) Povidone, was als 0,5 Gew.-% von besagtem Zuckerüberzug enthalten ist,
(d) mikrokristalline Cellulose, was als 1 Gew.-% von besagtem Zuckerüberzug enthalten ist und
(e) Sucrose, was in einem Bereich von 96-99 Gew.-% von besagtem Zuckerüberzug enthalten ist.
3) eine Dosierungseinheit, welche umfasst:
(a) Rapamycin, was in einer Menge von 3 mg enthalten ist,
(b) Pluronic F68, was in einer Menge von 1,5 mg enthalten ist,
(c) Povidone, was als 0,5 Gew.-% von besagtem Zuckerüberzug enthalten ist,
(d) mikrokristalline Cellulose, was als 1 Gew.-% von besagtem Zuckerüberzug enthalten ist und
(e) Sucrose, was in einem Bereich von 90-96 Gew.-% von besagtem Zuckerüberzug enthalten ist.
4) eine Dosierungseinheit, welche umfasst:
(a) Rapamycin, was ist in einer Menge von 5 mg enthalten ist,
(b) Pluronic F68, was in einer Menge von 2,5 mg enthalten ist,
(c) Povidone, was als 0,5 Gew.-% von besagtem Zuckerüberzug enthalten ist,
(d) mikrokristalline Cellulose, was als 1 Gew.-% von besagtem Zuckerüberzug enthalten ist und
(e) Sucrose, was in einem Bereich von 80-96 Gew.-% von besagtem Zuckerüberzug enthalten ist.
5) eine Dosierungseinheit, welche umfasst:
(a) Rapamycin, was in einer Menge von 7,5 mg enthalten ist,
(b) Pluronic F68, was in einer Menge von 3,75 mg enthalten ist,
(c) Povidone, was als 0,5 Gew.-% von besagtem Zuckerüberzug enthalten ist,
(d) mikrokristalline Cellulose, was als 1 Gew.-% von besagtem Zuckerüberzug enthalten ist und
(e) Sucrose, was in einem Bereich von 75-90 Gew.-% von besagtem Zuckerüberzug enthalten ist.
6) eine Dosierungseinheit, welche umfasst:
(a) Rapamycin, was in einer Menge von 10 mg enthalten ist,
(b) Pluronic F68, was in einer Menge von 5 mg enthalten ist,
(c) Povidone, was als 0,5 Gew.-% von besagtem Zuckerüberzug enthalten ist,
(d) mikrokristalline Cellulose, was als 1 Gew.-% von besagtem Zuckerüberzug enthalten ist und
(e) Sucrose, was in einem Bereich von 65-90 Gew.-% von besagtem Zuckerüberzug enthalten ist.
Eine Rapamycin enthaltende, orale Dosierungstablette kann zum Beispiel gemäß dem folgenden Verfahren hergestellt werden.
(a) Herstellen einer Rapamycin-Dispersion in einem oder mehreren Oberfächenmodifizierungsmitteln, z. B. Pluronic F68,
(b) Zugeben von einem oder mehreren Zuckern, z. B. Sucrose, zum Beispiel in einer Menge von 35-99 Gew.-% des getrockneten Überzugs, zu der Dispersion und Rühren, bis er sich gelöst hat,
(c) Zugeben von Wasser zu dem Gemisch und Rühren, bis es sich gelöst hat, und
Sprühen des Überzugs auf einen Kern und Trocknen, bis die gewünschte Menge an Rapamycin auf den Kern gesprüht worden ist.
Das obige Verfahren kann ferner Zugeben von einem oder mehreren Bindemittel, z. B. Povidone, zum Beispiel in einer Menge von etwa 0,2-1 Gew.-% des getrockneten Überzugs, mikrokristalline Cellulose, zum Beispiel in einer Menge von etwa 0,1-3 Gew.-% des getrockneten Überzugs, zu der Dispersion umfassen, entweder bevor oder nachdem der Zucker zu der Dispersion zugegeben worden ist.
Eine Rapamycin enthaltende, orale Dosierungstablette, welche die obigen Bestandteile enthält, kann gemäß dem folgenden Verfahren hergestellt werden. Kurz: eine Dispersion aus Rapamycin in Oberflächenmodifizierungsmittel, wie Pluronic F68, wird gemäß US-Patent 5145684 hergestellt. Die Dispersion wird typischerweise eine effektive, durchschnittliche Partikelgröße von weniger als etwa 400 nm haben. Ein Verhältnis zwischen 6 : 1 bis 2 : 1 Rapamycin : Pluronic F68 wird typischerweise gewünscht, wobei 2 : 1 bevorzugt wird. Wenn ein 2 : 1 Verhältnis verwendet wird, wird eine Dispersion hergestellt, welche typischerweise 150 mg/ml enthält, und verwendet wird, um 0,05-20 mg orale, feste Dosierungstabletten mit Rapamycin herzustellen. Für die Tabletten mit höheren Stärken (also 15-20 mg Rapamycin) kann es wünschenswert sein, die Konzentration der Dispersion zu erhöhen, wie bis zu etwa 300 mg/ml. Sucrose wird zu der Rapamycin/Pluronic F68 Dispersion zugegeben und gemischt, bis es sich gelöst hat. Povidone wird zugegeben und gemischt, bis es gut benetzt ist. Das Gemisch wird kräftig gemischt, um sich zu lösen. Mikrokristalline Cellulose wird zugegeben und gemischt, bis es gut benetzt ist. Wasser wird zugegeben (etwa 2-55 mg) gut gemischt und das Gemisch wird auf einen pharmazeutisch inerten Kern in kleinen Portionen sprüh-überzogen und zwischen Portionen luftgetrocknet, bis die gewünschte Tablettenstärke gebildet ist. Während des Herstellungsverfahrens wird der größte Teil des Wassers entfernt, so dass etwas weniger als 5% Wasser in jeder Tablette verbleibt. Typischerweise sind weniger als 2% Restwasser in jeder Tablette vorhanden. Die Rapamycin enthaltenden, oralen Dosierungstabletten können gegebenenfalls mit einem Farbüberzug überzogen werden, gefolgt von einem Politurüberzug, falls wünschenswert. Der Farbüberzug enthält typischerweise einen Zucker, wie Sucrose, und ein Pigment wie Titandioxid und der Politurüberzug enthält Carnubawachs, welches als Dispersion in einem Lösungsmittel wie Mineralspirituosen aufgetragen werden kann.
Wenn der Kern ein pharmazeutisch inerter Kern ist, ist er typischerweise ein Placebo-Kern, welcher Lactose, mikrokristalline Cellulose, PEG-6000 und andere Bindemittel und Füllstoffe enthalten kann. Dieser Kern kann mit Schellack versiegelt werden, um das Auftreten von Zersetzung während des Überziehungsverfahrens zu verhindern. Ein Sucroseüberzug kann auch vor dem Überziehungsverfahren auf den Schellack-Überzug platziert werden.
Der in dieser Erfindung beschriebene Zuckerüberzug kann mit einem typischen Gewicht von etwa 50-200 mg hergestellt werden. Unter Verwendung des hierin beschriebenen Verfahrens würde ein 100 mg Zuckerüberzug, welcher 0,05-20 mg Rapamycin enthält, aus den folgenden Inhaltsstoffen gemäß dem oben beschriebenen Verfahren hergestellt:
a) Rapamycin in einer Menge von etwa 0,05-20 mg
b) Pluronic F68 in einer Menge von etwa 0,008-10 mg
b) Sucrose in einer Menge von etwa 35-99 mg
c) Povidone in einer Menge von etwa 0,2-1,0 mg
d) Mikrokristalline Cellulose in einer Menge von etwa 0,1-3,0 mg
e) Wasser in einer Menge von 2-55 mg (das meiste wird während des Verfahrens entfernt)
Es wird in Betracht gezogen, dass wenn die Formulierungen dieser Erfindung als Immunsuppressiv- oder Antientzündungsmittel verwendet werden, sie in Verbindung mit einem oder mehreren immunregulativen Mitteln verabreicht werden können. Solche anderen chemotherapeutischen Antiabstoßungsmittel schließen ein, aber sind nicht begrenzt auf Azathioprine, Corticosteroide wie Prednisone und Methylprednisolone, Cyclophosphamid, Cyclosporin A, FK-506, OKT-3 und ATG. Durch Kombinieren von einer der mehreren der Formulierungen der vorliegenden Erfindung mit solchen anderen Arzneimitteln oder Wirkstoffen zum Herbeiführen von Immunsuppression oder Behandeln von Entzündungszuständen können geringere Mengen von jedem der Mittel erforderlich sein, um die gewünschte Wirkung zu erreichen. Die Basis für solch eine Kombinationstherapie wurde durch Stepkowski begründet, dessen Ergebnisse zeigten, dass die Verwendung einer Kombination aus Rapamycin und Cyclosporin A bei subtherapeutischen Dosen die Herzallograft-Überlebenszeit deutlich verlängerte. [Transplantation Proc. 23: 507 (1991)].
Die Dosierungsanforderungen können entsprechend der Schwere der gezeigten Symptome und der speziellen behandelten Person variieren. Die geplanten täglichen Dosierungen von Rapamycin wären 0,05-25 mg, wobei bevorzugte geplante Dosen 0,5-10 mg sind, wenn Rapamycin in einer Kombinationstherapie verwendet wird, und 1-25 mg, wenn Rapamycin als Monotherapie verwendet wird. Bevorzugtere geplante tägliche Dosen sind 2-5 mg, wenn Rapamycin in einer Kombinationstherapie verwendet wird, und 5-15 mg, wenn Rapamycin als Monotherapie verwendet wird.
Die Behandlung wird im Allgemeinen mit kleinen Dosierungen begonnen, welche geringer sind, als die optimale Dosis der Verbindung. Danach wird die Dosierung erhöht, bis die optimale Wirkung unter den Umständen erreicht ist. Genaue Dosierungen werden durch den verabreichenden Arzt, basierend auf der Erfahrung mit der einzelnen behandelten Person bestimmt werden. Im Allgemeinen werden die Formulierungen dieser Erfindung am liebsten bei einer Konzentration verabreicht, die wirksame Ergebnisse allgemein erzielen wird, ohne irgendwelche nachteiligen oder schädlichen Nebenwirkungen zu verursachen.
Die Formulierung der oralen Dosierungstablette dieser Erfindung kann auch verwendet werden, um orale Dosierungstabletten herzustellen, welche Derivate von Rapamycin enthalten, einschließlich, aber nicht begrenzt auf Rapamycin-Ester, -Carbamate, -Sulfate, -Ether, -Oxime, -Carbonate und ähnliche, welche alle in der Patentliteratur gut beschrieben sind.
Das Folgende sieht die Herstellung und Bewertung repräsentativer Beispiele für feste Dosierungstabletten mit Rapamycin vor.

Beispiel 1

Das Folgende zeigt die Herstellung und Bewertung einer oralen Dosierungstablette mit 1 mg Rapamycin, welche einen 100 mg Zuckerüberzug enthält.

Formel:

Inhaltsstoffe* Menge
Rapamycin 1 mg
Pluronic F68 0,5 mg
Sucrose 98,940 mg
Povidone 0,510 mg
Mikrokristalline Cellulose 1,020 mg
Wasser 49,653 mg
*In diesen Mengen ist ein 2% Übermaß eingeschlossen, um Herstellungsverluste auszugleichen.

Herstellungsanleitung:

1. Eine Dispersion von weniger als etwa 400 nm Partikelgröße aus Rapamycin und Pluronic F68 wurde gemäß US-Patent 5145684 unter Verwendung eines 2 : 1 Verhältnisses von Rapamycin : Pluronic F68 hergestellt. Es wurde eine Dispersionskonzentration von 150 mg Rapamycin/ml verwendet.
2. Sucrose wurde zugegeben und gemischt, bis die Sucrose gelöst war.
3. Povidone wurde zugegeben und gemischt, bis sie gut benetzt war. Das Mischen wurde kräftig fortgesetzt, bis das Povidone gelöst war.
4. Mikrokristalline Cellulose wurde zugegeben und gemischt, bis sie gut benetzt war.
5. Wasser wurde zugegeben und gut gemischt.
6. Die sich ergebende Lösung wurde portionsweise auf einen pharmazeutisch inerten Kern sprüh-aufgezogen und zwischen den Portionen luftgetrocknet.

Bewertung

Sechs Cynomolgus-Affen, unten als A-F aufgeführt, wurde die obige Formulierung bei einer Dosis von 3 mg Rapamycin pro Affe verabreicht und die folgenden Serumkonzentrationen von Rapamycin wurden bei der angezeigten Zeit nach Dosierung bestimmt.
Die erhaltenen Ergebnisse zeigen, dass Serumkonzentrationen von Rapamycin nach der Verabreichung einer repräsentativen oralen Dosierungstablette dieser Erfindung beobachtet wurden.

Beispiel 2

Eine 0,5 mg Rapamycin enthaltende, orale Dosierungstablette, welche einen 100 mg Zuckerüberzug enthält, wurde gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt. Die Dispersion enthielt ein 2 : 1 Verhältnis von Rapamycin : Pluronic F68 und wurde bei einer Konzentration von 150 mg Rapamycin/ml verwendet. Das Folgende führt die Mengen an verwendeten Inhaltsstoffen auf.

Formel:

Inhaltsstoffe* Menge
Rapamycin 0,5 mg
Pluronic F68 0,25 mg
Sucrose 99,705 mg
Povidone 0,510 mg
Mikrokristalline Cellulose 1,020 mg
Wasser 52,288 mg
*In diesen Mengen ist ein 2% Übermaß eingeschlossen, um Herstellungsverluste auszugleichen.

Beispiel 3

Eine 3,0 mg Rapamycin enthaltende, orale Dosierungstablette, welche einen 100 mg Zuckerüberzug enthält, wurde gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt. Die Dispersion enthielt ein 2 : 1 Verhältnis von Rapamycin : Pluronic F68 und wurde bei einer Konzentration von 150 mg Rapamycin/ml verwendet. Das Folgende führt die Mengen an verwendeten Inhaltsstoffen auf.

Formel:

Inhaltsstoffe* Menge
Rapamycin 3,0 mg
Pluronic F68 1,5 mg
Sucrose 95,880 mg
Povidone 0,510 mg
Mikrokristalline Cellulose 1,020 mg
Wasser 39,113 mg
*In diesen Mengen ist ein 2% Übermaß eingeschlossen, um Herstellungsverluste auszugleichen.

Beispiel 4

Eine 5,0 mg Rapamycin enthaltende, orale Dosierungstablette, welche einen 100 mg Zuckerüberzug enthält, wurde gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt. Die Dispersion enthielt ein 2 : 1 Verhältnis von Rapamycin : Pluronic F68 und wurde bei einer Konzentration von 150 mg Rapamycin/ml verwendet. Das Folgende führt die Mengen an verwendeten Inhaltsstoffen auf.

Formel:

Inhaltsstoffe* Menge
Rapamycin 5,0 mg
Pluronic F68 2,5 mg
Sucrose 92,820 mg
Povidone 0,510 mg
Mikrokristalline Cellulose 1,020 mg
Wasser 28,573 mg
*In diesen Mengen ist ein 2% Übermaß eingeschlossen, um Herstellungsverluste auszugleichen.

Beispiel 5

Eine 7,5 mg Rapamycin enthaltende, orale Dosierungstablette, welche einen 100 mg Zuckerüberzug enthält, wurde gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt. Die Dispersion enthielt ein 2 : 1 Verhältnis von Rapamycin : Pluronic F68 und wurde bei einer Konzentration von 150 mg Rapamycin/ml verwendet. Das Folgende führt die Mengen an verwendeten Inhaltsstoffen auf.

Formel:

Inhaltsstoffe* Menge
Rapamycin 7,5 mg
Pluronic F68 3,75 mg
Sucrose 88,995 mg
Povidone 0,510 mg
Mikrokristalline Cellulose 1,020 mg
Wasser 15,398 mg
*In diesen Mengen ist ein 2% Übermaß eingeschlossen, um Herstellungsverluste auszugleichen.

Beispiel 6

Eine 10 mg Rapamycin enthaltende, orale Dosierungstablette, welche einen 100 mg Zuckerüberzug enthält, wurde gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt. Die Dispersion enthielt ein 2 : 1 Verhältnis von Rapamycin : Pluronic F68 und wurde bei einer Konzentration von 150 mg Rapamycin/ml verwendet. Das Folgende führt die Mengen an verwendeten Inhaltsstoffen auf.

Formel:

Inhaltsstoffe* Menge
Rapamycin 10 mg
Pluronic F68 5 mg
Sucrose 85,170 mg
Povidone 0,510 mg
Mikrokristalline Cellulose 1,020 mg
Wasser 2,223 mg
*In diesen Mengen ist ein 2% Übermaß eingeschlossen, um Herstellungsverluste auszugleichen.

Claims

1. Feste Rapamycin-Dosierungseinheit, welche einen Kern und einen Zuckerüberzug umfasst, wobei besagter Zuckerüberzug

(a) Rapamycin,

(b) einen oder mehrere Oberflächenmodifizierungsmittel und

(c) einen oder mehrere Zucker umfasst.

2. Feste Rapamycin-Dosierungseinheit, welche einen Kern und einen Zuckerüberzug umfasst, wobei besagter Zuckerüberzug

(a) Rapamycin in einer Menge von 0,05-20 mg,

(b) Pluronic F68 in einer Menge von 0,008-10 mg und

(c) Sucrose in einer Menge umfassend bis zu 99 Gew.-% des Zuckerüberzugs, umfasst.

3. Dosierungseinheit gemäß Anspruch 2, worin die Sucrose in einem Bereich von 40-99 Gew.-% des Zuckerüberzugs ist.

4. Dosierungseinheit gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, welche ferner einen oder mehrere Bindemittel umfasst.

5. Dosierungseinheit wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 beansprucht, worin das Oberflächenmodifizierungsmittel Pluronic F68 ist.

6. Feste Rapamycin-Dosierungseinheit, wie in Anspruch 1 beansprucht, welches einen Kern und einen Zuckerüberzug umfasst; wobei besagter Zuckerüberzug

(a) Rapamycin in einer Menge von 0,05-20 mg,

(b) Pluronic F68 in einer Menge von 0,008-10 mg,

(c) Povidon in einem Bereich von 0,2-1,0 Gew.-% von besagtem Zuckerüberzug,

(d) mikrokristalline Cellulose in einem Bereich von 0,1- 3,0 Gew.-% von besagtem Zuckerüberzug und

(e) Sucrose in einem Bereich von 35-99 Gew.-% von besagtem Zuckerüberzug umfasst.

7. Dosierungseinheit gemäß Anspruch 6, worin das Povidon als 0,5 Gew.-% von besagtem Zuckerüberzug enthalten ist.

8. Dosierungseinheit gemäß Anspruch 6 oder Anspruch 7, worin die mikrokristalline Cellulose als 1 Gew.-% von besagtem Zuckerüberzug enthalten ist.

9. Dosierungseinheit gemäß einem der Ansprüche 5 bis 8, worin das Pluronic F68 in einer Menge von 0,25-10 mg enthalten ist.

10. Dosierungseinheit gemäß Anspruch 6, worin

(a) Rapamycin in einer Menge von 1 mg enthalten ist,

(b) Pluronic F68 in einer Menge von 0,5 mg enthalten ist,

(c) Povidon als 0,5 Gew.-% von besagtem Zuckerüberzug enthalten ist,

(d) mikrokristalline Cellulose als 1 Gew.-% von besagtem Zuckerüberzug enthalten ist und

(e) Sucrose in einem Bereich von 95-99 Gew.-% von besagtem Zuckerüberzug enthalten ist.

11. Dosierungseinheit gemäß Anspruch 6, worin

(a) Rapamycin in einer Menge von 0,5 mg enthalten ist,

(b) Pluronic F68 in einer Menge von 0,25 mg enthalten ist,

(c) Povidon als 0,5 Gew.-% von besagtem Zuckerüberzug enthalten ist,

(e) Sucrose in einem Bereich von 96-99 Gew.-% von besagtem Zuckerüberzug enthalten ist.

12. Dosierungseinheit gemäß Anspruch 6, worin

(a) Rapamycin in einer Menge von 3 mg enthalten ist,

(b) Pluronic F68 in einer Menge von 1,5 mg enthalten ist,

(c) Povidon als 0,5 Gew.-% von besagtem Zuckerüberzug enthalten ist,

(e) Sucrose in einem Bereich von 90-96 Gew.-% von besagtem Zuckerüberzug enthalten ist.

13. Dosierungseinheit gemäß Anspruch 6, worin

(a) Rapamycin in einer Menge von 5 mg enthalten ist,

(b) Pluronic F68 in einer Menge von 2,5 mg enthalten ist,

(c) Povidon als 0,5 Gew.-% von besagtem Zuckerüberzug enthalten ist,

(e) Sucrose in einem Bereich von 80-96 Gew.-% von besagtem Zuckerüberzug enthalten ist.

14. Dosierungseinheit gemäß Anspruch 6, worin

(a) Rapamycin in einer Menge von 7,5 mg enthalten ist,

(b) Pluronic F68 in einer Menge von 3,75 mg enthalten ist,

(c) Povidon als 0,5 Gew.-% von besagtem Zuckerüberzug enthalten ist,

(e) Sucrose in einem Bereich von 75-90 Gew.-% von besagtem Zuckerüberzug enthalten ist.

15. Dosierungseinheit gemäß Anspruch 6, worin

(a) Rapamycin in einer Menge von 10 mg enthalten ist,

(b) Pluronic F68 in einer Menge von 5 mg enthalten ist,

(c) Povidon als 0,5 Gew.-% von besagtem Zuckerüberzug enthalten ist,

(e) Sucrose in einem Bereich von 65-90 Gew.-% von besagtem Zuckerüberzug enthalten ist.

16. Verfahren zum Herstellen einer oralen Rapamycin-Dosierungstablette, welches umfasst: Herstellen eines Zuckerüberzugs durch Anwenden der folgenden Schritte:

(a) Herstellen einer Rapamycin-Dispersion in einem oder mehreren Oberfächenmodifizierungsmitteln,

(b) Zugeben von einem oder mehreren Zuckern zu der Dispersion und Rühren, bis er sich gelöst hat,

(c) Zugeben von Wasser zu dem Gemisch und Rühren, bis es sich gelöst hat, und Sprühen des Überzugs auf einen Kern und Trocknen, bis die gewünschte Menge an Rapamycin auf den Kern gesprüht worden ist.

17. Verfahren gemäß Anspruch 16, welches ferner Zugeben von einem oder mehreren Bindemitteln zu der Dispersion umfasst, entweder bevor oder nachdem der Zucker zu der Dispersion zugegeben worden ist.

18. Verfahren gemäß Anspruch 16 oder Anspruch 17, wobei das Oberflächenmodifizierungsmittel Pluronic F68 ist.

19. Verfahren gemäß Anspruch 18, wobei das Gewichts-Verhältnis von Rapamycin zu Pluronic F68 zwischen 2 : 1 und 6 : 1 beträgt.

20. Verfahren gemäß Anspruch 19, wobei das Gewichts-Verhältnis von Rapamycin zu Pluronic F68 2 : 1 beträgt.

21. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 16 bis 20, wobei der Zucker Sucrose ist.

22. Verfahren gemäß Anspruch 21, wobei die Menge an Sucrose 35- 99 Gew.-% des getrockneten Überzugs beträgt.

23. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 17 bis 22, wobei die Bindemittel Povidon und mikrokristalline Cellulose sind.

24. Verfahren gemäß Anspruch 23, wobei die Menge an Povidon 0,2-1 Gew.-% des getrockneten Überzugs ist.

25. Verfahren gemäß Anspruch 23, wobei die Menge an mikrokristalliner Cellulose 0,1-3% des getrockneten Überzugs ist.

26. Orale Rapamycin-Dosierungstablette, erhalten durch ein Verfahren, wie in einem der Ansprüche 16 bis 25 beansprucht.