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DE69803750T2 - Thiazolidinedione- und oxazolidinedione-derivate mit antidiabetischen, hypolipidämischen und anti hypertensiven eigenschaften - Google Patents

Thiazolidinedione- und oxazolidinedione-derivate mit antidiabetischen, hypolipidämischen und anti hypertensiven eigenschaften

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Publication number
DE69803750T2
DE69803750T2 DE69803750T DE69803750T DE69803750T2 DE 69803750 T2 DE69803750 T2 DE 69803750T2 DE 69803750 T DE69803750 T DE 69803750T DE 69803750 T DE69803750 T DE 69803750T DE 69803750 T2 DE69803750 T2 DE 69803750T2
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DE
Germany
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compound
group
formula
salts
oxo
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DE69803750T
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Ranjan Chakrabarti
Madhavan Gurram
Bhushan Lohray
Rajagopalan Ramanujam
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
REDDY S RES FOUNDATION ANDHRA
Dr Reddys Research Foundation
Reddy Cheminor Inc
Original Assignee
REDDY S RES FOUNDATION ANDHRA
Dr Reddys Research Foundation
Reddy Cheminor Inc
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Publication date
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Description

    Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige antidiabetische Verbindungen, ihre tautomeren Formen, ihre Analoga, ihre Derivate, ihre Stereoisomere, ihre Polymorphe, ihre pharmazeutisch duldbaren Salze, ihre pharmazeutisch duldbaren Solvate und pharmazeutisch duldbaren Zusammensetzungen, die diese enthalten. Die vorliegende Erfindung betrifft speziell neuartige Azolidindion-Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre Analoga, ihre Derivate, ihre tautomeren Formen, ihre Stereoisomere, ihre Polymorphe, ihre pharmazeutisch duldbaren Salze, pharmazeutisch duldbaren Solvate und pharmazeutischen Zusammensetzungen, die diese enthalten.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft außerdem ein Verfahren für die Herstellung der vorgenannten neuartigen Azolidindion-Verbindungen, ihrer Analoga, ihrer Derivate, ihrer tautomeren Formen, ihrer Stereoisomere, ihrer Polymorphen, ihrer pharmazeutisch duldbaren Salze, pharmazeutisch duldbaren Solvate und pharmazeutischen Zusammensetzungen, die diese enthalten.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft außerdem neuartige Intermediate, Verfahren zur Herstellung der Intermediate und Verfahren zur Verwendung der Intermediate.
  • Die vorstehend festgelegten Azolidindione der allgemeinen Formel (I) der vorliegenden Erfindung sind für die Behandlung und/oder Prophylaxe von Hyperlipidämie, Hypercholosterinämie, Hyperglykämie, Osteoporose, Obesitas, Glucoseintoleranz, Insulinresistenz und auch Erkrankungen und Krankheiten, bei denen Insulinresistenz der zugrunde liegende pathophysiologische Mechanismus ist. Beispiele für diese Erkrankungen und Krankheiten sind Diabetes Typ II, beeinträchtigte Glucosetongen, einschließlich Atherosklerose.
  • Die Azolidindione der Formel (I) sind zur Behandlung von Insulinresistenz im Zusammenhang mit Obesitas und Psoriasis verwendbar. Die Azolidindione der Formel (I) können auch zur Behandlung diabetischer Komplikationen verwendet werden und können für die Behandlung und/oder Prophylaxe anderer Erkrankungen und Krankheiten verwendet werden, wie beispielsweise polyzystisches Ovar-Syndrom (PCOS), bestimmte Nierenerkrankungen, einschließlich diabetische Nephropathie, Glomerulonephritis, Glomerulosklerose, nephrotisches Syndrom, hypertensive Nephrosklerose, Endstadium-Nierenerkrankungen und Mikroalbuminurie sowie bestimmte Essstörungen, wie beispielsweise Aldosereductase- Inhibitoren, sowie zur Verbesserung kognitiver Funktionen in Dementia.
    • Hintergrund der Erfindung
  • Insulinresistenz ist eine herabgesetzte Fähigkeit des Insulins zur Ausübung seiner biologischen Wirkung über einen breiten Konzentrationsbereich. Bei der Insulinresistenz scheidet der Körper übernormal hohe Menge an Insulin ab, um diesen Mangel zu kompensieren; versagt er dabei, steigt die Plasmaglukose- Konzentration unvermeidlich an und entwickelt sich zum Diabetes. Unter den entwickelten Ländern ist der Diabetes mellitus ein häufiges Problem und steht im Zusammenhang mit einer Vielzahl von Anomalitäten, einschließlich Obesitas, Hypertension, Hyperlipidämie (J. Clin. Invest, (1985) 75: 809-817; N, Engl. J. Med. (1987) 317: 350-357; J. Clin. Endocrinol. Metab., (1988) 66: 580-583; J. Clin. Invest., (1975) 68: 957-969) sowie anderer Nierenkomplikationen (siehe die Patentanmeldung WO 95/21608). Es wird heute im zunehmenden Maße anerkannt, dass Insulinresistenz und relativ Hyperinsulinämie eine zur Obesitas, Hypertension, Atherosklerose und Diabetes mellitus Typ II beitragende Rolle spielen. Der Zusammenhang von Insulinresistenz mit Obesitas, Hypertension und Angina ist als ein Syndrom beschrieben worden, bei dem die Insulinresistenz das zentrale pathogene Link-Syndrom-X ist. Darüber hinaus können auch das polyzystische Ovar-Syndrom (Patentanmeldung WO 95/07697), Psoriasis (Patentanmeldung WO 95/35108), Dementia (Behavioral Brain Research (1996) 75: 1-11) usw. Insulinresistenz als ein zentrales pathogenes Merkmal haben. Neuerdings ist auch berichtet worden, dass Insulin-Sensibilisatoren die Knochenmineraliendichte verbessern und somit für die Behandlung von Osteoporose verwendbar sind (EP-A-783 888).
  • Mit Insulinresistenz sind eine Reihe von Molekulardefekten in Verbindung gebracht worden. Diese schließen die verringerte Expression von Insulinrezeptoren auf der Plasmamembran der auf Insulin ansprechenden Zellen und Veränderungen in den Signalübertragungswegen ein, die aktiviert werden, nachdem sich Insulin an seinen Rezeptor bindet, einschließlich Glukosetransport und Glykogensynthese.
  • Da mangelhafte Insulinwirkung für wichtiger gehalten wird als ein Versagen der Insulinausscheidung bei der Entwicklung von Insulin unabhängigem Diabetes mellitus und anderen damit zusammenhängenden Komplikationen, führt dieses zu Zweifeln an der inneren Stabilität der antidiabetischen Behandlung, die gänzlich auf eine Stimulation der Insulinabgabe beruht. Vor kurzem ist von Takeda eine neue Klasse von Verbindungen entwickelt worden, bei denen es sich um Derivate von 5-(4-Alkoxybenzyl)-2,4-thiazolidindionen der Formel (II) handelt (Ref. Chem. Pharm. Bull. 1982, 30, 3580-3600). In der Formel (II) steht "V" für eine substituierte oder nicht substituierte, zweiwertige, aromatische Gruppe, B stellt ein Schwefelatom oder ein Sauerstoffatom dar und "U" stellt verschiedene Gruppen dar, von denen in verschiedenen Patentveröffentlichungen berichtet wurde.
  • Anhand von Beispielen kann U die folgenden Gruppen darstellen:
  • i) eine Gruppe der Formel (IIa), worin R¹ Wasserstoff oder ein Kohlenwasserstoff-Rest oder ein heterocyclischer Rest ist, der jeweils substituiert sein kann; R² ist Wasserstoff oder ein niederes Alkyl, das durch eine Hydroxy- Gruppe substituiert sein kann; X ist ein Sauerstoff- oder Schwefelatom; Z ist ein hydroxyliertes Methylen oder Carbonyl; m ist 0 oder 1, n ist eine ganze Zahl von 1 bis 3. Diese Verbindungen sind in der EP-A-0 177 353 offenbart worden.
  • Ein Beispiel für diese Verbindungen ist in Formel (IIb) gezeigt:
  • ii) eine Gruppe der Formel (IIc), worin R¹ und R² gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub5;-Alkyl darstellen; R³ stellt Wasserstoff dar, eine Acyl-Gruppe, eine (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxycarbonyl-Gruppe oder Aralkyloxycarbonyl-Gruppe; R&sup4;, R&sup5; sind gleich oder verschieden und stellen jeweils Wasserstoff dar, C&sub1;-C&sub5;-Alkyl oder C&sub1;-C&sub5;-Alkoxy oder R&sup4;, R&sup5; stellen gemeinsam eine C&sub1;- C&sub4;-Alkendioxy-Gruppe dar; n ist 1, 2 oder 3; W stellt eine CH&sub2;-, CO-, CHOR&sup6;- Gruppe dar, worin R&sup6; jeder beliebige Vertreter oder Gruppen sein können, die für R³ festgelegt wurden und gleich oder von R³ verschieden sein können. Diese Verbindungen wurden in der EP-A-0 139 421 offenbart.
  • Ein Beispiel für diese Verbindungen ist in Formel (IId) gezeigt:
  • iii) eine Gruppe der Formel (IIe), worin A' eine substituierte oder nicht substituierte aromatische, heterocyclische Gruppe darstellt; R¹ stellt ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-Gruppe, Acyl-Gruppe, eine Aralkyl-Gruppe dar, worin der Aryl-Teil substituiert oder nicht substituiert sein kann, oder eine substituierte oder nicht substituierte Aryl-Gruppe; n stellt eine ganze Zahl im Bereich von 2 bis 6 dar. Diese Verbindungen wurden in der EP-A-0 306 228 offenbart.
  • Ein Beispiel für diese Verbindung ist in Formel (IIf) gezeigt:
  • iv) Eine Gruppe der Formel (11 g), worin Y N oder CR&sup5;, R¹ R², R³, R&sup4; und R&sup5; Wasserstoff darstellen, Halogen, Alkyl u. dgl. und R&sup6; Wasserstoff darstellt, Alkyl, Aryl u. dgl.; n stellt eine ganze Zahl von 0 bis 3 dar. Diese Verbindungen wurden in der EP-A-0 604 983 offenbart.
  • Ein Beispiel für diese Verbindung ist in Formel IIh gezeigt:
  • v) eine Gruppe der Formel (IIi), worin R (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl-Gruppen sind, eine Cycloalkyl-Gruppe, Furyl, Thienyl, eine substituierte oder nicht substituierte Phenyl-Gruppe; X ist Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Chlor oder Fluor.
  • Diese Verbindungen sind in der US-P-5 037 842 offenbart worden.
  • Ein Beispiel für diese Verbindungen ist in Formel (IIj) gezeigt:
  • vi) eine Gruppe der Formel (IIk), worin A' eine substituierte oder nicht substituierte, aromatische, heterocyclische Gruppe darstellt; R¹ stellt ein Wasserstoffatom dar, eine Alkyl-Gruppe, eine Acyl-Gruppe, eine Aralkyl-Gruppe, worin der Aryl-Teil substituiert oder nicht substituiert sein kann, oder eine substituierte oder nicht substituierte Aryl-Gruppe; n stellt eine ganze Zahl im Bereich von 2 bis 6 dar. Diese Verbindungen sind in der Patentanmeldung WO 92/02520 offenbart worden.
  • Ein Beispiel für diese Verbindungen ist in Formel (IIl) gezeigt:
  • Einige der vorstehend angeführten und bisher bekannten antidiabetischen Verbindungen besitzen scheinbar eine Knochenmarkdepression, Leber- und Herz-Toxizitäten und über eine mäßige Wirkung, und dementsprechend wird deren regelmäßige Anwendung für die Behandlung und Kontrolle des Diabetes begrenzt und eingeschränkt.
    • Zusammenfassung der Erfindung
  • Mit einer Zielstellung zur Entwicklung neuer Verbindungen für die Behandlung von Diabetes Typ II (Insulin unabhängiger Diabetes mellitus (NIDDM)), die bei relativ niedrigeren Dosisgaben wirksamer sein würden und über eine bessere Wirksamkeit bei geringerer Toxizität verfügen, haben sich unsere Forschungsbemühungen auf eine Richtung der Einbeziehung der Sicherheit und der Erlangung einer besseren Wirksamkeit konzentriert, was zur Entwicklung neuartiger Azolidindion-Verbindungen mit der allgemeinen Formel (I) entsprechend der vorstehenden Festlegung führte.
  • Die Hauptaufgabe der vorliegenden Erfindung ist daher die Gewährung neuartiger Azolidindione, ihrer Derivate, ihrer Analoga, ihrer tautomeren Formen, ihrer Stereoisomere, ihrer Polymorphe, ihrer pharmazeutisch duldbaren Salze, ihrer pharmazeutisch duldbaren Solvate und pharmazeutischen Zusammensetzungen, die diese oder Mischungen davon enthalten.
  • Eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Gewährung neuartiger Azolidindione, ihrer Derivate, ihrer Analoga, ihrer tautomeren Formen, ihrer Stereoisomeren, ihrer Polymorphen, ihrer pharmazeutisch duldbaren Salze, ihrer pharmazeutisch duldbaren Solvate und pharmazeutischen Zusammensetzungen, die diese oder Mischungen davon enthalten und über erhöhte Wirksamkeiten verfügen, über keinerlei toxische Wirkung oder über verringerte toxische Wirkung.
  • Eine noch weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, ein Verfahren für die Herstellung neuartiger Azolidindione der Formel (I) entsprechend der vorstehenden Festlegung hervorzubringen, sowie ihrer Derivate, ihrer Analoga, ihrer tautomeren Formen, ihrer Stereoisomeren, ihrer Polymorphen, ihrer pharmazeutisch duldbaren Salze und ihrer pharmazeutisch duldbaren Solvate.
  • Noch eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Gewährung pharmazeutischer Zusammensetzungen, die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) enthalten, ihrer Derivate, ihrer Analoga, ihrer Tautomeren, ihrer Stereoisomeren, ihrer Polymorphen, ihrer pharmazeutisch duldbaren Salze, Solvate oder Mischungen davon in Kombination mit geeigneten Trägern, Lösemitteln, Vehikeln, Streckmitteln und anderen Mitteln, die normalerweise bei der Herstellung derartiger Zusammensetzungen eingesetzt werden.
  • Noch eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Gewährung eines neuartigen Intermediats der Formel (III):
  • worin sind: G -CHO, -NO&sub2;, -NH&sub2; oder -CH&sub2;CH(J)-COOR, worin J ein Halogenatom darstellt, wie beispielsweise Chlor, Brom oder Iod; und R H darstellt oder eine niedere Alkyl-Gruppe, wie beispielsweise ein (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, vorzugsweise eine (C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl-Gruppe, wie beispielsweise Methyl, Ethyl oder Propyl; und R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, X, W, n und Ar sind wie in Formel (I) festgelegt; sowie ein Verfahren zu deren Herstellung.
    • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Azolidindione der vorliegenden Erfindung haben die allgemeine Formel (I)
  • In der vorgenannten Formel (I) sind X O oder S. die Gruppen R¹, R², R³ und R&sup4; können gleich oder verschieden sein und stellen dar: Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Cyano oder Nitro; oder wahlweise substituierte Gruppen ausgewählt aus Alkyl, Cycloalkyl, Alkoxy, Cycloalkyloxy, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl, Aryloxy, Alkoxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Arylamino, Amino, Alkylamino, Aminoalkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Thioalkyl, Alkylthio, Acyl, Acylamino, Aryloxycarbonylamino, Aralkoxycarbonylamino, Alkoxycarbonylamino, Acyloxy, Carbonsäuren oder ihre Amide, Sulfonsäure oder ihre Amide; wobei wenn R¹, R², R³, oder R&sup4; substituiert sind, die Substituenten ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, Alkyl, Cycloalkyl, Alkoxy, Cycloalkoxy, Aryl, Aralkyl, Heterocyclyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl, Acyl, Acyloxy, Hydroxyalkyl, Amino, Acylamino, Arylamino, Aminoalkyl, Aryloxy, Alkoxycarbonyl, Alkylamino, Alkoxyalkyl, Alkylthio, Thioalkyl, Alkoxycarbonylamino, Aryloxycarbonylamino, Aralkoxycarbonylamino, Carbonsäuren oder ihre Amide oder Sulfonsäuren oder ihre Amide; "---" stellt eine Bindung oder stellt keine Bindung dar; W stellt ein Sauerstoffatom oder ein Stickstoffatom unter der Voraussetzung dar, dass, wenn W ein Stickstoffatom darstellt, "---" eine Bindung darstellt, und wenn W ein Sauerstoffatom darstellt, "---" keine Bindung darstellt; sofern sich R&sup5; an einem Kohlenstoffatom befindet, stellt es Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano dar oder wahlweise substituierte Gruppen, ausgewählt aus Amino, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkoxy, Acylamino, Aryl; Aralkyl, Heterocyclyl; Heteroaryl, ausgewählt aus Pyridyl, Thienyl, Furfuryl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Oxadiazolyl, Tetrazolyl, Benzopyranyl oder Benzofuranyl; Heteroaralkyl, Acyl, Hydroxyalkyl, Aminoalkyl, Alkoxy, Aryloxy, Aralkoxy, Acyloxy, Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, Alkoxyalkyl, Alkylthio, Thioalkyl, Alkylamino, Arylamino, Alkoxycarbonylamino, Aryloxycarbonylamino, Aralkoxycarbonylamino, Carbonsäure oder ihre Amide, oder Sulfonsäure oder ihre Amide; sofern sich R&sup5; an einem Kohlenstoffatom befindet, stellt es Wasserstoff dar oder wahlweise substituierte Gruppen, ausgewählt aus Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl, Heterocyclyl, Heteroaryl ausgewählt aus Pyridyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Oxadiazolyl oder Tetrazolyl; Heteroaralkyl, Acyl, Hydroxyalkyl, Aminoalkyl, Alkoxy, Aryloxy, Aralkoxy, Acyloxy, Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, Alkoxyalkyl, Alkylthio, Thioalkyl, Amides der Carbonsäure oder Amide der Sulfonsäure; wobei, wenn sich R&sup5; an einem Kohlenstoffatom oder Stickstoffatom substituiert ist, die Substituenten ausgewählt werden aus: Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, Alkyl, Cycloalkyl, Alkoxy, Cycloalkoxy, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, ausgewählt aus Pyridyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Oxadiazolyl, Tetrazolyl, Benzopyranyl oder Benzofuranyl; Heterocyclyl, Heteroaralkyl, Acyl, Acyloxy, Hydroxyalkyl, Amino, Acylamino, Arylamino, Aminoalkyl, Aryloxy, Alkoxycarbonyl, Alkylamino, Alkoxyalkyl, Alkylthio, Thioalkyl, Carbonsäure oder ihren Amiden oder Sulfonsäure oder ihren Amiden; n ist eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 4; Ar stellt eine wahlweise substituierte Gruppe dar, ausgewählt aus zweiwertigem Phenylen, Naphthylene, Pyridyl, Chinolinyl, Benzofuryl, Dihydrobenzofuryl, Benzopyranyl, Indolyl, Indolinyl, Azaindolyl, Azaindolinyl, Pyrazolyl, Benzothiazolyl oder Benzoxazolyl; wobei, wenn Ar substituiert ist, die durch Ar dargestellten Substituenten an der Gruppe ausgewählt werden aus linearem oder verzweigtem (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, (C&sub1;-C&sub3;)-Alkoxy, Halogen, Acyl, ausgewählt aus Acetyl, Propionyl oder Benzoyl; Amino, Acylamino, Thio, oder Carbonsäuren oder Sulfonsäuren oder ihren Amiden; R&sup6; und R&sup7; können gleich oder verschieden sein und stellen einzeln ein Wasserstoffatom dar, Hydroxy, Halogen oder eine niedere Alkylgruppe oder bilden gemeinsam eine Bindung; und B stellt ein Sauerstoffatom dar oder ein Schwefelatom;
  • worin Aryl Phenyl oder Naphthyl ist; wenn R¹, R², R³ oder R&sup4; oder Substituent von R1, R², R³ oder R&sup4; eine Heteroaryl-Gruppe darstellt, die Gruppe Pyridyl ist, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Oxadiazolyl, Tetrazolyl, Benzopyranyl oder Benzofuranyl;
  • wenn R¹, R², R³ oder R&sup4; oder ein Substituent von R¹, R², R³ oder R&sup4; eine Heterocyclyl-Gruppe darstellt, ist die Gruppe Aziridinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Piperidinyl oder Piperazinyl; und
  • wenn R&sup5; oder ein Substituent von R&sup5; eine Heterocyclyl-Gruppe darstellt, wird die Gruppe ausgewählt aus Aziridinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl oder Piperidinyl.
  • Geeignete Gruppen, die durch R¹, R², R³, R&sup4; dargestellt werden, können ausgewählt werden aus Wasserstoff, einem Halogenatom, wie beispielsweise Fluor, Chlor, Brom oder Iod; Hydroxy, Cyano, Nitro; einer substituierten oder nicht substituierten (C&sub1;-C&sub1;&sub2;)-Alkyl-Gruppe, speziell einer linearen oder verzweigten (C&sub1;- C&sub6;)-Alkyl-Gruppe, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, Hexyl; einer Cycloalkyl-Gruppe, wie beispielsweise Cyclopropyl, Cycbutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, wobei die Cycloalkyl- Gruppe substituiert sein kann; aus einer Cycloalkyloxy-Gruppe, wie beispielsweise Cyclopropyloxy, Cyclobutyloxy, Cyclopentyloxy, Cycfohexyloxy, wobei die Cycloalkoxy-Gruppe substituiert sein kann; Aryl-Gruppe, wie beispielsweise Phenyl oder Naphthyl, wobei die Aryl-Gruppe substituiert sein kann; Aralkyl, wie beispielsweise Benzyl oder Phenethyl, wobei die Aralkyl-Gruppe substituiert sein kann; Heteroaryl-Gruppe, wie beispielsweise Pyridyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Oxadiazolyl, Tetrazolyl, Benzopyranyl, Benzofuranyl, wobei die Heteroaryl-Gruppe substituiert sein kann; Heteroalkyl, worin der Heteroaryl-Teil wie vorstehend festgelegt ist und an einem (C&sub1;-C&sub3;)-Alkylen- Teil angebracht ist, wie beispielsweise Furanmethyl, Pyridinmethyl, Oxatolmethyl, Oxazolethyl; aus heterocyclischen Gruppen, wie beispielsweise Aziridinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Piperidinyl, Piperazinyl u. dgl., wobei die heterocyclische Gruppe substituiert sein kann; aus Aryloxy, wie beispielsweise Phenoxy, Naphthyloxy, wobei die Araloxy-Gruppe substituiert sein kann; Alkoxycarbonyl, wie beispielsweise Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl, wobei die Alkoxycarbonyl-Gruppe substituiert sein kann; Aryloxycarbonyl-Gruppe, wie beispielsweise Phenoxycarbonyl oder Naphthyloxycarbonyl, wobei die Aryloxycarbonyl- Gruppe substituiert sein kann; Aralkoxycarbonyl, worin der Aryl-Teil Phenyl oder Naphthyl ist; Aralkoxycarbonyl-Gruppe, wie beispielsweise Benzyloxycarbonyl, Phenethyloxycarbonyl, Naphthylmethyloxycarbonyl, wobei die Aralkoxycarbonyl- Gruppe substituiert sein kann; aus linearem oder verzweigtem (C&sub1;-C&sub5;)-Alkylamino, wobei die Alkylamino-Gruppe substituiert sein kann; aus einer Arylamino- Gruppe, wie beispielsweise HNC&sub6;H&sub5;, NCH&sub3;C&sub6;H&sub5;, -NHC&sub6;H&sub4;-CH&sub3;, -NHC&sub6;H&sub4;- Halogen, wobei die Arylamino-Gruppe substituiert sein kann; Amino-Gruppe; Amino-(C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl-Gruppe, wobei die Aminoalkyl-Gruppe substituiert sein kann; Hydroxy-(C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl-Gruppe, wobei die Hydroxyalkyl-Gruppe substituiert sein kann; (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy-Gruppe, wobei die Alkoxy-Gruppe substituiert sein kann; Thio-(C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl-Gruppe, wobei die Thioalkyl-Gruppe substituiert sein kann; (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylthio-Gruppe, wobei die Alkylthio-Gruppe substituiert sein kann; Acyl- Gruppe, wie beispielsweise Acetyl, Propionyl oder Benzoyl, wobei die Acyl- Gruppe substituiert sein kann; Acylamino-Gruppe, wie beispielsweise NHCOCH&sub3;, NHCOC&sub2;H&sub5;, NHCOC&sub3;H&sub7;, NHCOC&sub6;H&sub5;, wobei die Acylamino-Gruppe substituiert sein kann; Aryloxycarbonylamino-Gruppe, wie beispielsweise NHCOOC&sub6;H&sub5;, -NCH&sub3;COOC&sub6;H&sub5;, -NC&sub2;H&sub5;COOC&sub6;H&sub5;, -NHCOOC&sub6;H&sub4;CH&sub3;, -NHCOOC&sub6;H&sub4;OCH&sub3;, wobei das Aryloxycarbonylamino substituiert sein kann; Aralkoxycarbonylamino- Gruppe, wie beispielsweise NHCOOCH&sub2;C&sub6;H&sub5;, -NHCOOCH&sub2;CH&sub2;C&sub6;H&sub5;, -NCH&sub3;COOCH&sub2;C&sub6;H&sub5;, -NC&sub2;H&sub5;COOCH&sub2;C&sub6;H&sub5;, -NHCOOCH&sub2;C&sub6;H&sub4;CH&sub3;, -NHCOOCH&sub2;C&sub6;H&sub4;OCH&sub3;, wobei das Aralkoxycarbonylamino substituiert sein kann; Alkoxycarbonylamino-Gruppe, wie beispielsweise NHCOOC&sub2;H&sub5;, NHCOOCH&sub3;, wobei die Alkoxycarbonyl-Gruppe substituiert sein kann; Carbonsäure oder ihre Derivate, wie beispielsweise Amide wie CONH&sub2;, CONHMe, CONMe, CONHEt, CONEt&sub2;, CONHPh, wobei die Carbonsäure- Derivate substituiert sein können; Acyloxy-Gruppe, wie beispielsweise MeCOO, EtCOO, PhCOO, wobei das Acylöxy wahlweise substituiert sein kann; Sulfonsäure oder ihre Derivate, wie beispielsweise SO&sub2;NH&sub2;, SO&sub2;NHMe, SO&sub2;NMe&sub2;, SO&sub2;NHCF&sub3;, wobei die Sulfonsäure-Derivate substituiert sein können.
  • Wenn die Gruppen, die dargestellt sind durch R¹, R², R³, R&sup4; substituiert sind, können die Substituenten ausgewählt werden aus: Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, Alkyl, Cycloalkyl, Alkoxy, Cycloalkoxy, Aryl, Aralkyl, Heterocyclul, Heteroaryl, Heteroaralkyl, Acyl, Acyloxy, Hydroxyalkyl, Amino, Acylamino, Arylamino, Aminoalkyl, Aryloxy, Alkoxycarbonyl, Alkylamino, Alkoxyalkyl, Alkylthio, Thioalkyl, Alkoxycarbonylamino; Aryloxycarbonylamino, Aralkoxycarbonylamino, Carbonsäure oder ihre Amide oder Sulfonsäure oder deren Amide. Die Substituenten sind wie vorstehend festgelegt.
  • Vorzugsweise werden R¹ bis R&sup4; dargestellt durch Wasserstoff, ein Halogenatom, wie beispielsweise Fluor, Chlor, Brom; Alkyl-Gruppe, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Isopropyl, n-Propyl, n-Butyl, die halogeniert sein können; wahlweise halogenierte Gruppen, ausgewählt aus der Cycloalkyl-Gruppe, wie beispielsweise Cyclopropyl; Aryl-Gruppe, wie beispielsweise Phenyl; Aralkyl- Gruppe, wie beispielsweise Benzyl; (C&sub1;-C&sub3;)-Alkoxy, Aryloxy-Gruppe, wie beispielsweise Benzyloxy, Hydroxy-Gruppe, Acyl- oder Acyloxy-Gruppen. Acyl- und Acyloxy-Gruppen sind wie vorstehend festgelegt.
  • Wenn sich R&sup5; an einem Kohlenstoffatom befindet, werden durch R&sup5; dargestellte geeignete Gruppen ausgewählt aus: Wasserstoff; Halogenatom, wie beispielsweise Fluor, Chlor, Brom oder Iod; Hydroxy, Nitro, Cyano; einer substituierten oder nicht substituierten (C&sub1;-C&sub1;&sub2;)-Alkyl-Gruppe, speziell einer linearen oder verzweigten (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl-Gruppe, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, n- Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl; einer Cycloalkyl-Gruppe, wie beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, wobei die Cycloalkyl-Gruppe substituiert sein kann; einer Cycloalkyloxy-Gruppe, wie beispielsweise Cyclopropyloxy, Cyclobutyloxy, Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy, wobei die Cycloalkoxy-Gruppe substituiert sein kann; einer Aryl-Gruppe, wie beispielsweise Phenyl oder Naphthyl, wobei die Aryl-Gruppe substituiert sein kann; Aralkyl, wie beispielsweise Benzyl oder Phenethyl, wobei die Aralkyl-Gruppe substituiert sein kann; einer Heteroaryl-Gruppe, wie beispielsweise Pyridyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Oxadiatolyl, Tetrazolyl, Benzopyranyl, Benzofuranyl, wobei die Heteroaryl-Gruppe substituiert sein kann; heterocyclischen Gruppen, wie beispielsweise Aziridinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Piperidinyl, wobei die heterocyclische Gruppe substituiert sein kann; Aryloxy, wie beispielsweise Phenoxy, Naphthyloxy, wobei die Aryloxy-Gruppe substituiert sein kann; Alkoxycarbonyl, wie beispielsweise Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl; einer Aryloxycarbonyl-Gruppe, wie beispielsweise wahlweise substituiertes Phenoxycarbonyl; Aralkoxycarbonyl, wobei der Aralkyl-Teil wie vorstehend festgelegt ist; einer Arylamino-Gruppe, wie beispielsweise HNC&sub6;H&sub5;, -NCH&sub3;C&sub6;H&sub5;, -NHC&sub6;H&sub4;-CH&sub3;, HNC&sub6;H&sub4;-Halogen; einer Amino-Gruppe; Amino-(C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl; Hydroxy-(C&sub1;-C&sub6;)- Alkyl; (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy; Thio-(C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl; (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylthio; einer Acyl-Gruppe, wie beispielsweise Acetyl, Propionyl oder Benzoyl, wobei die Acyl-Gruppe substituiert sein kann; Acylamino-Gruppen, wie beispielsweise NHCOCH&sub3;, NHCOC&sub2;H&sub5;, NHCOC&sub3;H&sub7;, NHCOC&sub6;H&sub5;; einer Aryloxycarbonylamino-Gruppe, wie beispielsweise NHCOOC&sub6;H&sub5;, -NCH&sub3;COOC&sub6;H&sub5;, -NC&sub2;H&sub5;COOC&sub6;H&sub5;, -NHCOOC&sub6;H&sub4;CH&sub3;, -NHCOOC&sub6;H&sub4;OCH&sub3;; einer Aralkoxycarbonylamino-Gruppe, wie beispielsweise NHCOOCH&sub2;C&sub6;H&sub5;, NHCOOCH&sub2;CH&sub2;C&sub6;H&sub5;, NCH&sub3;COOCH&sub2;C&sub6;H&sub5;, NC&sub2;H&sub5;COOCH&sub2;C&sub6;H&sub5;, -NHCOOCH&sub2;C&sub6;H&sub4;CH&sub3;, -NHCOOCH&sub2;C&sub6;H&sub4;OCH&sub3;; einer Alkoxycarbonylamino-Gruppe, wie beispielsweise NHCOOC&sub2;H&sub5;, NHCOOCH&sub3;; einer Alkylamino-Gruppe, wie beispielsweise Methylamino, Ethylamino, Propylamino; einer Aralkoxy-Gruppe, wie beispielsweise Benzyloxy, Phenethyloxy; einer Alkoxyalkyl-Gruppe, wie beispielsweise Methoxymethyl, Methoxyethyl, Ethoxymethyl, Ethoxyethyl; eine Heteroaralkyl-Gruppe, wie beispielsweise Furanmethyl, Pyridinmethyl, Oxazolmethyl, Oxazolethyl; Carbonsäure oder ihre Amide, wie CONH&sub2;, CONHMe, CONMe, CONHEt, CONEt&sub2;, CONHPh, wobei die Carbonsäureamide substituiert sein können; einer Acyloxy-Gruppe, wie beispielsweise OCOMe, OCOEt, OCOPh, die wahlweise substituiert sein können; Sulfonsäure oder ihren Amiden, wie beispielsweise SO&sub2;NH&sub2;, SO&sub2;NHMe, SO&sub2;NMe&sub2;, SO&sub2;NHCF&sub3;, wobei die Sulfonsäureamide substituiert sein können.
  • Wenn sich R&sup5; am Stickstoffatom befindet, können durch R&sup5; dargestellte geeignete Gruppen ausgewählt werden aus: einer (C&sub1;-C&sub1;&sub2;)-Alkyl-Gruppe, speziell einer linearen oder verzweigten (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl-Gruppe, wie beispielsweise Methyl- , Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, tert-Butyl-Gruppen; einer Cycloalkyl-Gruppe, wie beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, wobei die Cycloalkyl-Gruppe substituiert sein kann; einer Aryl- Gruppe, wie beispielsweise Phenyl oder Naphthyl; Aralkyl, wie beispielsweise Benzyl oder Phenethyl; einer Heteroaryl-Gruppe, wie beispielsweise Pyridyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Oxadiazolyl, Tetrazolyl; heterocyclischen Gruppen, wie beispielsweise Aziridinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Piperidinyl; Alkoxycarbonyl, wie beispielsweise Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl; einer Aryloxycarbonyl-Gruppe, wie beispielsweise Phenoxycarbonyl oder Naphthyloxycarbonyl; Amino-(C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl; Hydroxy-(C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl; Thio-(C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl; oder einer Acyl-Gruppe, wie beispielsweise Acetyl, Propionyl, Benzoyl; Carbonsäureamiden, wie CONH&sub2;, CONHNMe, CONMe, CONHEt, CONEt&sub2;, CONHPh, wobei die Carbonsäureamide substituiert sein können; einer Acyloxy-Gruppe, wie beispielsweise OCOMe, OCOEt, OCOPh, die wahlweise substituiert sein können; Sulfonsäureamiden, wie beispielsweise SO&sub2;NH&sub2;, SO&sub2;NHMe, SO&sub2;NMe&sub2;, SO&sub2;NHCF&sub3;, wobei die Sulfonsäureamide substituiert sein können; Aryloxy, wie beispielsweise Phenoxy oder Naphthyloxy, wobei die Aryloxy-Gruppe substituiert sein kann; (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy; einer Aralkoxy-Gruppe, wie beispielsweise Benzyloxy, Phenethyloxy; einer Alkoxyalkyl-Gruppe, wie beispielsweise Methoxymethyl, Methoxyethyl, Ethoxymethyl, Ethoxyethyl; Aralkoxycarbonyl, wobei der Aralkyl- Teil wie vorstehend festgelegt ist; einer Heteroaralkyl-Gruppe, wie beispielsweise Furanmethyl, Pyridinmethyl, Oxazolmethyl, Oxazolethyl.
  • Wenn die durch R&sup5; dargestellten Gruppen substituiert sind, werden bevorzugte Substituenten ausgewählt aus: Halogen, wie beispielsweise Fluor, Chlor; Hydroxy-, Axyl-, Acyloxy-, Amino-, Alkyl-, Aralkyl-, Aryl-, Alkoxy- und Aralkoxy-Gruppen.
  • Die Substituenten sind wie vorstehend festgelegt.
  • Dabei ist n eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 4. Vorzugsweise beträgt n 1 oder 2.
  • Vorzugsweise sind die durch Ar dargestellten Gruppen substituierte oder nicht substituierte Gruppen, ausgewählt aus mit zweiwertigem Phenylen, Naphthylen, Pyridyl, Chinolinyl, Benzofuryl, Dihydrobenzofuryl, Benzopyranyl, Indolyl, Indolinyl, Azaindolyl, Azaindolinyl, Pyrazolyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl. Die Substituenten an der durch Ar dargestellten Gruppen können ausgewählt werden aus linearem oder verzweigtem (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, (C&sub1;-C&sub3;)-Alkoxy, Halogen, Acyl, Amino, Acylamino, Thio oder Carbon- oder Sulfonsäuren oder deren Amiden.
  • Mehr bevorzugt stellt Ar dar: substituiertes oder nicht substituiertes, zweiwertiges Phenylen, Naphthylen, Benzofuryl, Indolyl, Indolinyl, Chinolinyl, Azaindolyl, Azaindolinyl, Benzothiazolyl oder Benzoxazolyl.
  • Noch mehr bevorzugt wird Ar dargestellt durch zweiwertiges Phenylen oder Naphthylen, das wahlweise durch Methyl-, Halongenmethyl-, Methoxy- oder Halogenmethoxy-Gruppen substituiert sein kann.
  • Sofern Ar substituiert ist, sind die Substituenten wie vorstehend festgelegt.
  • Geeignete R&sup6; schließen ein: Wasserstoff, Hydroxy, niedere Alkyl-Gruppe, wie beispielsweise ein (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, z. B. Methyl, Ethyl, Propyl; Halogenatom, wie beispielsweise Fluor, Chlor, Brom oder Iod; oder R&sup6; stellt gemeinsam mit R&sup7; eine Bindung dar.
  • Vorzugsweise stellt R&sup6; Wasserstoff oder gemeinsam mit R&sup7; eine Bindung dar.
  • Ein geeignetes R&sup7; kann ein Wasserstoffatom sein, Halogen, niedere Alkyl- Gruppe, wie beispielsweise (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, z. B. Methyl, Ethyl, Propyl; oder bildet gemeinsam mit R&sup6; eine Bindung.
  • Sofern R&sup6; oder R&sup7; niederes Alkyl sind, kann das niedere Alkyl durch Gruppen substituiert sein, wie beispielsweise Halogen, Methyl- oder Oxo-Gruppe.
  • Eine geeignete B-Gruppe schließt ein Heteroatom ein, ausgewählt aus O oder S.
  • Eine geeignete Ringstruktur, die B aufweist, schließt 2,4-Dioxooxazolidinyl oder 2,4-Dioxothiazolidinyl ein.
  • Mehr bevorzugt ist die ein B aufweisende Ringstruktur eine 2,4-Dioxothiazolidinyl-Gruppe.
  • Die durch R¹ bis R&sup7; dargestellten Gruppen und beliebige Substituenten an diesen Gruppen lassen sich festlegen, wie an beliebiger Stelle in der Patentbeschreibung offenbart wird.
  • Pharmazeutisch duldbare Salze, die einen Teil der vorliegenden Erfindung bilden, schließen Salze des Azolidindion-Teils ein, wie beispielsweise Alkalimetall-Salze, wie Li-, Na- und K-Salze; Erdalkalimetall-Salze wie Ca- und Mg- Salze; Salze organischer Basen, wie beispielsweise Lysin, Arginin, Guanidin, Diethanolamin, Cholin u. dgl.; Ammonium oder substituierte Ammonium-Salze; Salze von Carboxy-Gruppen, wo immer geeignet, wie beispielsweise Aluminium-, Alkalimetall-Salze; Erdalkalimetall-Salze; Ammonium- oder substituierte Ammonium-Salze. In die Salze können Säureanlagerungssalze einbezogen werden, bei denen es sich um Sulfate handelt, Nitrate, Phosphate, Perchlorate, Borate, Hydrohalogenide, Acetate, Tartrate, Maleate, Citrate, Succinate, Palmoate, Methansulfonate, Benzoate, Salicylate, Hydroxynaphthoate, Benzolsulfonate, Ascorbate, Glycerophosphate, Ketoglutarate u. dgl. Pharmazeutisch duldbare Solvate können Hydrate sein oder andere Lösemittel der Kristallisation aufweisen, wie beispielsweise Alkohole.
  • Besonders nützliche Verbindungen der vorliegenden Erfindung schließen ein:
  • 5-[4-[2-[4-Methyl-1-oxo-1,2-dihydro-phthalazin-2-yl]ethoxy]phenyl- methylen]-thiazolidin-2,4-dion und dessen Salze;
  • 5-[4-[2-[1-Oxo-1,2-dihydro-phthalazin-2-yl]ethoxy]phenyl- methylen]thiazolidin-2,4-dion und dessen Salze;
  • 5-[4-[2-[4-Ethyl-1-oxo-1,2-dihydro-phthalazin-2-yl]ethoxy]phenyl-methylen] thiazolidin-2,4-dion und dessen Salze;
  • 5-[4-[2-[4-Phenyl-1-oxo-1,2-dihydro-phthalazin-2-yl]ethoxy]phenyl- methylen]thiazolidin-2,4-dion und dessen Salze;
  • 5-[4-[[2-Methyl-1-oxo-1,2-dihydro-phthalazin-2-yl]methoxy]phenyl- methylen]thiazolidin-2,4-dion und dessen Salze;
  • 5-[4-[2-[4-Methyl-1-oxo-1,2-dihydro-phthalazin-2-yl]ethoxy]phenyl-methyl]- thiazolidin-2,4-dion und dessen Salze;
  • 5-[4-[2-[1-Oxo-1,2-dihydro-phthalazin-2-yl]ethoxy]phenyl- methyl]thiazolidin-2,4-dion und dessen Salze;
  • 5-[4-[2-[4-Ethyl-1-oxo-1,2-dihydro-phthalazin-2-yl]ethoxy]phenyl-methyl]- thiazolidin-2,4-dion und dessen Salze;
  • 5-[4-[2-[4-Phenyl-1-oxo-1,2-dihydro-phthalazin-2-yl]ethoxy]phenyl- methyl]thiazolidin-2,4-dion und dessen Salze;
  • 5-[4-[2-[4-Methyl-1-oxo-1,2-dihydro-phthalazin-4-yl]methoxy]phenyl- methyl]-thiazolidin-2,4-dion und dessen Salze;
  • 5-[4-[2-[4-Oxo-3,4-dihydro-1H-2,3-benzoxazin-3-yl]ethoxy]phenyl- methylen]thiazolidin-2,4-dion und dessen Salze;
  • 5-[4-[2-[4-Oxo-3,4-dihydro-1H-2,3-benzoxazin-3-yl]ethoxy]phenyl- methyl]thiazolidin-2,4-dion und dessen Salze;
  • 5-[4-[2-[4-Hydroxy-1-oxo-1,2-dihydro-phthalzin-2-yl]ethoxy]phenyl- methylen]thiazolidin-2,4-dion und dessen Salze;
  • 5-[4-[2-[4-Hydroxy-1-oxo-1,2-dihydro-phthalzin-2-yl]ethoxy]phenyl- methyl]thiazolidin-2,4-dion und dessen Salze.
  • Nach einem Merkmal der vorliegenden Erfindung wird ein neuartiges Intermediat der allgemeinen Formel (III) gewährt.
  • worin R, R¹, R², R³, R&sup4;, W, Ar und n wie in der Verbindung der allgemeinen Formel I festgelegt ist, und G stellt -CHO, -NO&sub2;, -NH&sub2; oder -CH&sub2;CH(J)-COOR dar, worin J ein Halogenatom darstellt, wie beispielsweise Chlor, Brom oder Iod, und R Wasserstoff darstellt oder eine niedrige Alkyl-Gruppe. Die niedere Alkyl- Gruppe kann eine (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl-Gruppe sein, vorzugsweise eine (C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl- Gruppe, wie beispielsweise Methyl, Ethyl oder Propyl.
  • Nach einem Merkmal der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung eines neuartigen Intermediats der allgemeinen Formel (III) gewährt:
  • worin R¹ R², R³, R&sup4;, R&sup5;, X, W, n und Ar wie vorstehend festgelegt sind und G eine -CHO- oder -NO&sub2;-Gruppe darstellt, welches Verfahren umfasst: Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
  • worin R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, X, W und n wie vorstehend festgelegt sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (V)
  • L¹-Ar-G (V)
  • worin L¹ ein Halogenatom ist, G ist eine CHO- oder eine NO&sub2;-Gruppe und Ar ist wie vorstehend festgelegt.
  • Die Reaktion einer Verbindung der Formel (IV) mit einer Verbindung der Formel (V) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (III) kann in Gegenwart von Lösemitteln ausgeführt werden, wie beispielsweise THF, DMF, DMSO, DME u. dgl. oder Mischungen davon. Die inerte Atmosphäre kann unter Verwendung inerter Gase aufrecht erhalten werden, wie beispielsweise N&sub2;, Ar oder He. Die Reaktion kann in Gegenwart einer Base ausgeführt werden, wie beispielsweise K&sub2;CO&sub3;, Na&sub2;CO&sub3;, NaH u. dgl. Mischungen von Basen können verwendet werden. Die Reaktionstemperatur kann im Bereich von 20º bis 150ºC und vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von 30º bis 100ºC liegen. Die Dauer der Reaktion kann im Bereich von 1 bis 24 Stunden und vorzugsweise 2 bis 6 Stunden liegen.
  • In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann das neuartige Intermediat der allgemeinen Formel (III), worin G eine CHO- oder NO&sub2;- Gruppe ist, auch hergestellt werden durch Reaktion der Verbindung der allgemeinen Formel (VI):
  • worin R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, X, W und n wie vorstehend festgelegt sind und L² ein Halogenatom sein kann, wie beispielsweise Cl, Br, J oder eine abspaltende Gruppe, wie beispielsweise Methansulfonat, Trifluormethansulfonat, p-Toluolsulfonat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VII):
  • HO-Ar-G (VII)
  • worin G eine CHO- oder NO&sub2;-Gruppe ist und Ar wie vorstehend festgelegt ist.
  • Die Reaktion einer Verbindung der Formel (VI) mit einer Verbindung der Formel (VII) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (III) kann ausgeführt werden in Gegenwart von Lösemitteln, wie beispielsweise THF, DMF, DMSO, DME u. dgl. oder Mischungen davon. Die Reaktion kann in einer inerten Atmosphäre ausgeführt werden, die unter Verwendung inerter Gase aufrecht erhalten werden kann, wie beispielsweise N&sub2;, Ar oder He. Die Reaktion kann ausgeführt werden in Gegenwart einer Base, wie beispielsweise K&sub2;CO&sub3;, Na&sub3;CO&sub3; oder NaH oder Mischungen davon. Die Reaktionstemperatur kann im Bereich von 20º bis 120ºC liegen und vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von 30º bis 100ºC. Die Dauer der Reaktion kann im Bereich von 1 bis 12 Stunden und vorzugsweise 2 bis 6 Stunden liegen.
  • In noch einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann das neuartige Intermediat der allgemeinen Formel (III), worin G eine CHO- oder NO&sub2;-Gruppe ist, auch hergestellt werden durch die Reaktion der Verbindung der allgemeinen Formel (VIII)
  • worin R¹ R², R³, R&sup4;, R&sup5;, X und W wie vorstehend festgelegt sind, und zwar mit der Verbindung der Formel (IX)
  • L²-(CH&sub2;)n-O-Ar-G (IX)
  • worin L², n, Ar und G wie vorstehend festgelegt sind.
  • Die Reaktion einer Verbindung der Formel (VIII) mit einer Verbindung der Formel (IX) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (III) kann ausgeführt werden in Gegenwart von Lösemitteln, wie beispielsweise THF, DMF, DMSO, DME u. dgl. oder Mischungen davon. Die Reaktion kann in einer inerten Atmosphäre ausgeführt werden, die unter Verwendung inerter Gase aufrecht erhalten werden kann, wie beispielsweise N&sub2;, Ar oder He. Die Reaktion kann in Gegenwart einer Base ausgeführt werden, wie beispielsweise K&sub2;CO&sub3;, Na&sub2;CO&sub3; oder NaH oder Mischungen davon. Die Reaktionstemperatur kann im Bereich von 20º bis 120ºC liegen und vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von 30º bis 100ºC. Die Dauer der Reaktion kann im Bereich 1 bis 48 Stunden und vorzugsweise 2 bis 24 Stunden liegen.
  • Alternativ kann eine Verbindung der allgemeinen Formel (III) hergestellt werden durch die Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV), wie vorstehend festgelegt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VII), wie vorstehend festgelegt.
  • Die Reaktion der Verbindung der allgemeinen Formel (IV) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VII) kann ausgeführt werden unter Verwendung geeigneter Kupplungsmittel, wie beispielsweise Dicyclohexylharnstoff, Triarylphosphin/Dialkylazadicarboxylat, wie beispielsweise PPh&sub3;/DEAD u. dgl. Die Reaktion kann ausgeführt werden in Gegenwart von Lösemitteln, wie beispielsweise THF, DME, CH&sub2;Cl&sub2;, CHCl&sub3;, Toluol, Acetonitril, Tetrachlorkohlenstoff u. dgl. Die inerte Atmosphäre kann unter Verwendung inerter Gase aufrecht erhalten werden, wie beispielsweise N&sub2;, Ar oder He. Die Reaktion kann in Gegenwart von DMAP, HOBT ausgeführt werden, die im Bereich von 0,05 bis 2 val und vorzugsweise 0,25 bis 1 val verwendet werden können. Die Reaktionstemperatur kann im Bereich von 0º bis 100ºC liegen und vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von 20º bis 80ºC. Die Dauer der Reaktion kann im Bereich von 0,5 bis 24 Stunden und vorzugsweise 6 bis 12 Stunden liegen.
  • Die vorliegende Erfindung gewährt ein Verfahren für die Herstellung neuartiger Azolidindion-Derivate der allgemeinen Formel (I), ihrer tautomeren Formen, ihrer Stereoisomeren, ihrer Polymorphen, ihrer pharmazeutisch duldbaren Salze und ihrer pharmazeutigsch duldbaren Solvate, worin R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, X, W, n, Ar und B wie vorstehend festgelegt sind und R&sup6; gemeinsam mit R&sup7; eine Bindung darstellen, welches Verfahren umfasst:
  • Umsetzen des neuartigen Intermediats der allgemeinen Formel (III), das vorstehend erhalten wurde, worin G eine CHO-Gruppe mit 2,4-Thiazolidindion oder 2,4-Oxazolidindion darstellt, und Entfernen des während der Reaktion gebildeten Wassers mit Hilfe konventioneller Methoden, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (X) zu ergeben
  • worin R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, X, W, n und Ar wie vorstehend festgelegt sind und B Schwefel oder Sauerstoff darstellt.
  • Die Reaktion der Verbindung der allgemeinen Formel (III), worin G eine CHO-Gruppe mit 2,4-Thiazolidindion oder 2,4-Oxazolidindion ist, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (X) zu erhalten, worin B ein Schwefel- bzw. Sauerstoffatom darstellt, kann unvermischt ausgeführt werden in Gegenwart von Natriumacetat oder in Gegenwart eines Lösemittels, wie beispielsweise Benzol, Toluol, Methoxyethanol oder Mischungen davon. Die Reaktionstemperatur kann im Bereich von 80º bis 140ºC in Abhängigkeit von den eingesetzten Lösemitteln liegen und kann im Bereich von 80º bis 180ºC liegen, wenn die Reaktion unvermischt in Gegenwart von Natriumacetat ausgeführt wird. Ein geeigneter Katalysator, wie beispielsweise Piperidiniumacetat oder Benzoat, Natriumacetat oder Mischungen von Katalysatoren können ebenfalls eingesetzt werden. Natriumacetat kann in Gegenwart von Lösemittel eingesetzt werden, wobei jedoch Natriumacetat vorzugsweise unvermischt verwendet wird. Das in der Reaktion erzeugte Wasser kann beispielsweise unter Verwendung eines Wasserabscheiders nach Dean-Stark oder unter Verwendung wasserabsorbierender Mittel entfernt werden, wie beispielsweise Molekularsiebe. Es kann anstelle von 2,4- Oxazolidindion Oxazolidin-2-oxo-4-thion verwendet werden, wobei die Thio- Gruppe durch Oxidation unter Verwendung von Mitteln in einer Oxo-Gruppe umgewandelt wird, wie beispielsweise Wasserstoffperoxid oder Persäuren wie mCPBA.
  • Die vorstehend erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (X) wird mit Hilfe konventioneller Methoden in ihre pharmazeutisch duldbaren Salze oder ihre pharmazeutisch duldbaren Solvate überführt.
  • Die in der vorstehend beschriebenen Weise erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (X) wird nach bekannten Methoden reduziert, um die Verbindung der allgemeinen Formel (XI) zu erhalten.
  • worin R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, X, W, n, Ar und B wie vorstehend festgelegt sind. Die Verbindung der allgemeinen Formel (XI) stellt die Verbindung der allgemeinen Formel (I) dar, worin R&sup6; und R&sup7; ein Wasserstoffatom darstellen und andere Symbole nachfolgend festgelegt werden.
  • Die Reduktion der Verbindung der Formel (X), um eine Verbindung der allgemeinen Formel (XI) zu erhalten, kann in Gegenwart von gasförmigem Wasserstoff und einem Katalysator ausgeführt werden, wie beispielsweise Pd/C, Rh/C, Pt/C, Raney-Nickel u. dgl. Mischungen von Katalysatoren können verwendet werden. Die Reaktion kann auch in Gegenwart von Lösemitteln ausgeführt Werden, wie beispielsweise Dioxan, Essigsäure, Ethylacetat u. dgl. Es kann ein Druck zwischen Atmosphärendruck und 80 psi ((1 psi = 6,89 · 10³ Pa)) eingesetzt werden. Der Katalysator kann 5 bis 10% Pd/C sein und die Menge des Katalysators kann im Bereich von 50% bis 300% (Gewicht/Gewicht) liegen. Die Reaktion kann auch unter Einsatz einer Metall-Lösemittelreduktion ausgeführt werden, wie beispielsweise Magnesium in Methanol oder Natriumamalgam in Methanol. Die Raktion kann auch mit Alkalimetallborhydriden ausgeführt werden, wie beispielsweise LiBH&sub4;, NaBH&sub4;, KBH4 u. dgl., und zwar in Gegenwart von Kobalt-Salz, wie beispielsweise CoCl&sub2; und Liganden, vorzugsweise zweizähnige Liganden, wie beispielsweise 2,2'-Bipyridyl, 1,10-Phenanthrolin, Bisoxime u. dgl.
  • Die vorstehend erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (XI) wird in ihre pharmazeutisch duldbaren Salze oder ihre pharmazeutisch duldbaren Solvate mit Hilfe konventioneller Methoden überführt.
  • In noch einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann die Verbindung der allgemeinen Formel (I) auch hergestellt werden durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI), vorstehend festgelegt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XII)
  • worin R&sup6;, R&sup7;, B und Ar wie vorstehend festgelegt sind und R&sup8; Wasserstoff oder eine Stickstoff-schützenden Gruppe ist, die nach der Reaktion entfernt werden kann.
  • Die Reaktion der Verbindung der Formel (VI) mit der Verbindung der Formel (XII) zur Erzeugung einer Verbindung der Formel (I) kann ausgeführt werden in Gegenwart von Lösemitteln, wie beispielsweise THF, DMF, DMSO, DME u. dgl. oder Mischungen davon. Die Reaktion kann ausgeführt werden in einer inerten Atmosphäre, die unter Verwendung inerter Gase aufrecht erhalten werden kann, wie beispielsweise N&sub2;, Ar oder He. Die Reaktion kann ausgeführt werden in Gegenwart einer Base, wie beispielsweise K&sub2;CO&sub3;, Na&sub2;CO&sub3; oder NaH oder Mischungen davon. Die Reaktionstemperatur kann im Bereich von 20º bis 150ºC und vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von 30º bis 80ºC liegen. Die Reaktionsdauer kann im Bereich 1 bis 12 Stunden und vorzugsweise 2 bis 6 Stunden liegen.
  • Alternativ kann die Verbindung der allgemeinen Formel (I) auch durch Umsetzen einer Verbindung der Allgemeinen Formel (IV), wie vorstehend festgelegt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XII), wie vorstehend festgelegt, hergestellt werden.
  • Die Reaktion der Verbindung der allgemeinen Formel (IV) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XII) kann ausgeführt werden unter Verwendung geeigneter Kupplungsmittel, wie beispielsweise Dicyclohexylharnstoff, Triarylphosphin/Dialkylazadicarboxylat, wie beispielsweise PPh&sub3;/DEAD u. dgl. Die Reaktion kann in Gegenwart von Lösemitteln ausgeführt werden, wie beispielsweise THF, DME, CH&sub2;Cl&sub2;, CHCl&sub3;, Toluol, Acetonitril, Tetrachlorkohlenstoff u. dgl. Die inerte Atmosphäre kann unter Verwendung inerter Gase aufrecht erhalten werden, wie beispielsweise N&sub2;, Ar oder He. Die Reaktion kann ausgeführt werden in Gegenwart von DMAP, HOBT, wobei diese im Bereich von 0,05 bis 2 val und vorzugsweise 0,25 bis 1 val verwendet werden können. Die Reaktionstemperatur kann im Bereich von 0º bis 100ºC liegen und vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von 20º bis 80ºC. Die Reaktionsdauer kann im Bereich von 0,5 bis 24 Stunden und vorzugsweise 6 bis 12 Stunden liegen.
  • In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann die Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, X, W, n und Ar wie vorstehend festgelegt sind und R&sup6; und R&sup7; ein Wasserstoffatom darstellen, B stellt S dar, durch die Reaktion der Verbindung der allgemeinen Formel (XIII)
  • worin R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, X, W, n und Ar wie vorstehend festgelegt sind, J ist ein Halogenatom wie Chlor, Brom oder Iod und R ist eine niedere Alkyl- Gruppe, mit Thioharnstoff, hergestellt werden, gefolgt von einer Behandlung mit einer Säure.
  • Die Reaktion der Verbindung der allgemeinen Formel (XIII) mit Thioharnstoff wird normalerweise in Gegenwart alkoholischer Lösemittel ausgeführt, wie beispielsweise Methanol, Ethanol, Propanol, Isobutanol, 2-Methoxybutanol u. dgl. oder DMSO oder Sulfolan. Die Reaktion kann bei einer Temperatur im Bereich zwischen 20ºC und der Rückflusstemperatur des verwendeten Lösemittels ausgeführt werden. Es können Basen verwendet werden, wie beispielsweise NaOAc, KOAc, NaOMe, NaOEt u. dgl. Der Reaktion folgt normalerweise eine Behandlung mit einer Mineralsäure, wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, bei 20º bis 100ºC.
  • Die Verbindung der allgemeinen Formel (XIII) bei der alle Symbole wie vorstehend festgelegt sind, kann hergestellt werden durch Diazotierung der Amino-Verbindung der allgemeinen Formel (XIV).
  • worin sämtliche Symbole wie vorstehend festgelegt sind, und zwar unter Verwendung von Alkalimetallnitriten, gefolgt von einer Behandlung mit Acrylsäureestern in Gegenwart von Halogenwasserstoffsäuren und einer katalytischen Menge von Kupferoxid oder Kupferhalogenid.
  • Die Verbindung der allgemeinen Formel (XIV) kann wiederum hergestellt werden durch die konventionelle Reduktion des neuartigen Intermediats (III), worin G eine NO&sub2;-Gruppe ist und die anderen Symbole wie vorstehend festgelegt sind.
  • In einer noch anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann die Verbindung der allgemeinen Formel (I) hergestellt werden durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel (VIII), wie vorstehend festgelegt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XV)
  • worin L², n, Ar, R&sup6;, R&sup7; und B wie vorstehend festgelegt sind und R&sup8; Wasserstoff oder eine Stickstoff-schützende Gruppe ist, die nach der Reaktion entfernt wird.
  • Die Reaktion einer Verbindung der Formel (VIII) mit einer Verbindung der Formel (XV) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (III) kann ausgeführt werden in Gegenwart von Lösemitteln, wie beispielsweise THF, DMF, DMSO, DME u. dgl. oder Mischungen davon. Die Reaktion kann ausgeführt werden in einer inerten Atmosphäre, die unter Verwendung inerter Gase aufrecht erhalten werden kann, wie beispielsweise N&sub2;, Ar oder He. Die Reaktion kann ausgeführt werden in Gegenwart einer Base, wie beispielsweise K&sub2;CO&sub3;, Na&sub2;CO&sub3; oder NaH oder Mischungen davon. Die Reaktionstemperatur kann im Bereich von 20º bis 120ºC liegen, vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von 30º bis 100ºC. Die Dauer der Reaktion kann im Bereich von 1 bis 12 Stunden und vorzugsweise 2 bis 6 Stunden liegen.
  • Die pharmazeutisch duldbaren Salze werden hergestellt durch Umsetzen der Verbindung der Formel (I) mit 1 bis 4 val einer Base, wie beispielsweise Natriumhydroxid, Natriummethoxid, Natriumhydrid, Kalium-tert-butoxid, Calciumhydroxid, Magnesiumhydroxid u. dgl., und zwar in Lösemitteln wie Ether, THF, Methanol, tert-Butanol, Dioxan, Isopropanol, Ethanol usw. Es können Mischungen von Lösemitteln verwendet werden. Ebenfalls können organische Basen verwendet werden, wie Lysin, Arginin, Diethanolamin, Cholin, Guanidin und deren Derivate usw. Alternativ werden Säureanlagerungssalze durch Behandlung mit Säuren hergestellt, wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Citronensäure, Maleinsäure, Salicylsäure, Hydroxynaphthoesäure, Ascorbinsäure, Palmitinsäure, Succinsäure, Benzoesäure, Benzolsulfonsäure, Weinsäure u. dgl., in zwar in Lösemitteln wie Ethylacetat, Ether, Alkoholen, Aceton, THF, Dioxan usw. Es können auch Mischungen von Lösemitteln eingesetzt werden.
  • Der in der vorliegenden Patentschrift verwendete Begriff "unvermischt" bedeutet, dass die Reaktion ohne Verwendung von Lösemittel ausgeführt wird.
  • Die Stereoisomere der Verbindungen, die einen Teil der vorliegenden Erfindung bilden, können unter Verwendung von Reaktanten in ihrer einzigen enantiomeren Form in dem Verfahren hergestellt werden, wo immer es möglich ist, oder indem die Reaktion in Gegenwart von Regenzien oder Katalysatoren in deren einziger enantomerer Form ausgeführt wird oder durch Auflösen der Mischung von Stereoisomeren nach konventionellen Methoden. Einige der bevorzugten Verfahren schließen die Verwendung einer mikrobiellen Auflösung ein, Auflösen der diastereomeren Salze, die mit chiralen Säuren gebildet werden, wie beispielsweise Mandelsäure, Campfersulfonsäure, Weinsäure, Milchsäure u. dgl., oder chiralen Basen, wie beispielsweise Brucin, Cinchonin-Alkaloiden und deren Derivaten u. dgl.
  • Zahlreiche Polymorphe der Verbindung der allgemeinen Formel (I), die einen Teil der vorliegenden Erfindung bilden, können durch Kristallisation der Verbindung der Formel (I) unter verschiedenen Bedingungen hergestellt werden, beispielsweise unter Verwendung verschiedener üblicherweise verwendeter Lösemittel oder ihrer Mischungen zur Umkristallisation; Kristallisationen bei unterschiedlichen Temperaturen; verschiedene Arten der Kühlung, die von einer sehr schnellen bis zu einer sehr langsamen Kühlung während der Kristallisationen reichen. Polymorphe können auch durch Erhitzen oder Schmelzen der Verbindung gefolgt von einem allmählichen oder schnellen Kühlen erhalten werden. Die Gegenwart von Polymorphen kann an der festen Probe durch NMR- Spektroskopie, IR-Spektroskopie, Differentialskanningkalorimetrie, mit Hilfe des Pulverbeugungsverfahrens oder anderer solcher Methoden bestimmt werden.
  • Die vorliegende Erfindung gewährt ebenfalls eine pharmazeutische Zusammensetzung, die die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wie vorstehend festgelegt, enthält, ihre Derivate, ihre Analoga, ihre tautomeren Formen, ihre Stereoisomere, ihre Polymorphe, ihre pharmazeutisch duldbaren Salze, ihre pharmazeutisch duldbaren Solvate oder Mischungen davon in Kombination mit den üblichen pharmazeutisch eingesetzten Trägern, Streckmitteln u. dgl., die für die Behandlung und/oder Prophylaxe von Hyperlipämie, Hypercholesterinämie, Hyperglykämie, Osteoporose, Obesitas, Glucoseintoleranz, Insulinresistenz und auch für Erkrankungen und Krankheiten verwendbar sind, bei denen Insulinresistenz der zugrunde liegende phatophysiologische Mechanismus ist, wie beispielsweise Diabetes Typ II, verminderte Glucosetoleranz, Dyslipidämie, Hypertension, koronare Herzkrankheit und andere Herz-Kreislauf-Erkrankungen, einschließlich Atherosklerose; Insulinresistenz in Begleitung mit Obesitas und Psoriasis, sowie zur Behandlung diabetischer Komplikationen und anderer Erkrankungen, wie beispielsweise dem polyzystischen Ovar-Syndrom (PCOS), bestimmten Nierenerkrankungen, einschließlich diabetische Nephropathie, Glumerulonephritis, Glomerulosklerose, nephrotisches Syndrom, hypertensive Nephrosklerose, Endstadium-Nierenerkrankungen und Mikroalbuminurie sowie bestimmte Essstörungen, wie beispielsweise Aldosereductase-Inhibitoren und für die Verbesserung kognitiver Funktionen bei Dementia.
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung kann in den normalerweise zum Einsatz gelangenden Formen vorliegen, wie beispielsweise Tabletten, Kapseln, Pulver, Sirupe, Lösungen, Suspensionen u. dgl. und kann Geschmacksverbesserer, Süßungsmittel usw. in geeigneten festen oder flüssigen Trägern oder Streckmitteln oder in geeigneten sterilen Mitteln enthalten, um injizierbare Lösungen oder Suspensionen zu erzeugen. Derartige Zusammensetzungen enthalten im typischen Fall 1% bis 20 Gewichtsprozent und vorzugsweise 1% bis 10 Gewichtsprozent aktive Verbindung, wobei der Rest der Zusammensetzung pharmazeutisch duldbare Träger, Streckmittel, Vehikel oder Lösemittel sind.
  • Eine typische Methode zur Tablettenherstellung wird nachfolgend exemplifiziert:
    • Beispiel zur Herstellung von Tabletten:
  • a) 1) Wirkstoff 30 g
  • 2) Lactose 95 g
  • 3) Stärkesirup 30 g
  • 4) Carboxymethylcellulose 44 g
  • 5) Magnesiumstearat 1 g
  • 200 g für 1.000 Tabletten
  • Die Inhaltsstoffe von 1) bis 3) werden gleichmäßig mit Wasser vermengt und nach dem Trocknen unter verringertem Druck granuliert. Die Inhaltsstoffe 4) und 5) werden mit den Granalien gut gemischt und mit Hilfe einer Tablettiermaschine zur Herstellung von 1.000 Tabletten komprimiert, die jeweils 30 mg Wirkstoff enthalten.
  • b) 1) Wirkstoff 10 g
  • 2) Calciumphosphat 90 g
  • 3) Lactose 50 g
  • 4) Stärkesirup 45 g
  • 5) Polyvinylpyrrolidon 3,5 g
  • 6) Magnesiumstearat 1,5 g
  • 200 g für 1.000 Tabletten
  • Die Inhaltsstoffe 1) bis 4) werden gleichförmig mit einer wässrigen Lösung des Inhaltsstoffes 5) angefeuchtet und nach dem Trocknen unter vermindertem Druck granuliert. Der Inhaltsstoff 6) wird zugegeben und die Granalien mit Hilfe einer Tablettiermaschine zur Herstellung von 1.000 Tabletten komprimiert, die 10 mg Wirkstoff 1) enthalten.
  • Die Verbindung der Formel (I), wie vorstehend festgelegt, wird klinisch an Säugetieren, einschließlich Mensch, über den oralen oder parenteralen Weg verabreicht. Die Verabreichung auf dem oralen Weg wird bevorzugt, ist bequemer und vermeidet den möglichen Schmerz und die Reizung der Injektion. Unter solchen Umständen, unter denen der Patient die Medikation nicht schlucken kann oder die Absorption nach der oralen Verabreichung beeinträchtigt ist, wie beispielsweise durch Krankheit oder andere Annormalität, ist es jedoch entscheidend, dass das Medikament parenteral verabreicht wird. Auf beiden Wegen liegt die Dosierung jedoch im Bereich von etwa 0,10 mg bis etwa 200 mg/kg Körpergewicht des Patienten pro Tag oder vorzugsweise etwa 0,10 mg bis etwa 30 mg/kg Körpergewicht pro Tag, die einzeln oder als eine unterteilte Dosis verabreicht wird. Die optimale Dosierung für den einzelnen zu behandelnden Patienten wird jedoch von der für die Behandlung verantwortlichen Personen bestimmt, wobei zu Beginn im Allgemeinen kleinere Dosierung verabreicht werden und danach zur Bestimmung der am besten geeigneten Dosierung Erhöhungen vorgenommen werden.
  • Geeignete pharmazeutisch duldbare Träger schließen feste Füllstoffe oder Streckmittel und sterile wässrige oder organische Lösungen ein. Die aktive Verbindung wird in derartigen pharmazeutischen Zusammensetzungen in ausreichenden Mengen vorliegen, um die gewünschte Dosierung für den vorstehend beschriebenen Bereich bereitzustellen. So können die Verbindungen bei oraler Verabreichung mit einem geeigneten festen oder flüssigen Träger oder Streckmittel zur Erzeugung von Kapseln, Tabletten, Pulvern, Sirupen, Lösungen, Suspensionen u. dgl. kombiniert werden. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können nach Erfordernis zusätzliche Komponenten enthalten, wie beispielsweise Geschmacksverbesserer Süßungsmittel, Vehikel u. dgl. Bei parenteraler Verabreichung können die Zusammensetzungen mit sterilen wässrigen oder organischen Mitteln zur Erzeugung injizierbarer Lösungen oder Suspensionen kombiniert werden. Beispielsweise können Lösungen in Sesamöl oder Erdnussöl, wässrigem Propylenglykol u. dgl. verwendet werden, wie auch wässrige Lösungen von wasserlöslichen, pharmazeutisch duldbaren Säureanlagerungssalzen oder Salzen mit Basen der Verbindungen. Die auf diese Weise hergestellten indizierbaren Lösungen lassen sich dann intravenös, intraperitoneal, subkutan oder intramuskulär verabreichen, wobei bei Menschen die intramuskuläre Verabreichung bevorzugt ist.
  • In den nachfolgenden Beispielen wird die Erfindung im Detail erläutert, wobei die Beispiele lediglich zum Zwecke der Veranschaulichung gegeben werden und daher nicht zu Beschränkung des Geltungsbereichs der Erfindung auszulegen sind. Arzneizubereitung 1 4-[[2-Methyl-1-oxo-1,2-dihydrophthalazin-4-yl]methoxy]benzaldehyd:
  • Zu einer gerührten Lösung von 4-Hydroxymethyl-2-methyl-1(2H)-phthalazinon (350 mg, 1,84 mMol) (hergestellt nach der in Chem. Pharm. Bull., 28 (1980) 2763) beschriebenen Prozedur) in wasserfreiem DMF (30 ml) wurde NaH (88 mg, 3,68 mMol) in Portionen über 30 Minuten bei 25º bis 30ºC zugesetzt, gefolgt von 4-Fluorbenzaldehyd (228 mg, 1,84 mMol), das tropfenweise zugesetzt wurde, und Halten der Temperatur zwischen 0º bis 15ºC. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für weitere 6 Stunden gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde Eis (200 g) zugesetzt und dieses mit EtOAc extrahiert. Die EtOAc-Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und eingeengt, um die Titelverbindung (300 mg, 50%) zu erhalten; Fp: 168-170ºC.
  • ¹HNMR (CDCl&sub3;): δ 9,92(s, 1H), 8,48(d, J = 8,10 Hz, 1H), 8,0-7,72(m, 5H), 7,18(d, J = 8,72 Hz, 2H), 5,39(s, 2H), 3,88(s, 3H). Arzneizubereitung 2 4-[2-[4-Methyl-1-oxo-1,2-dihydrophthalazin-2-yl]ethoxy]benzaldehyd:
  • Zu einer gerührten Suspension von K&sub2;CO&sub3; (11,3 g, 82,5 mMol) in wasserfreiem DMF (50 ml) bei 25º bis 30ºC wurde eine Lösung von 4-Methyl-1- (2H)-phthalazinon (6,6 g, 41,25 mMol) (Lit.: Chemistry of Heterocyclic Compounds; Condensed Pyridazines including Cinnolines and Phthalazines, herausgegeben von R. N. Castle; John Wiley and Sons, 27, (1973) 375-441) in wasserfreiem DMF (100 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde für 30 Minuten bei 25ºC gerührt und 4-(2-Bromethoxy)benzaldehyd (9,4 g, 41,25 mMol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde in ein vorerhitztes Ölbad bei 70ºC getaucht und für 24 Stunden bei 65º bis 70ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und Wasser (50 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde mit EtOAc (3 · 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreim Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und eingeengt. Die rohe Verbindung wurde aus Methanol umkristallisiert, um die Titelverbindung (9,7 g, 77%) zu erhalten; Fp: 90ºC.
  • ¹HNMR (CDCl&sub3;): δ 9,85 (s, 1H), 8,46 (d, J = 8,10 Hz, 1H), 7,90-7,20 (m, 5H), 7,03 (d, J = 8,50 Hz, 2H), 4,64 (t, J = 5,66 Hz, 2H), 4,50 (t, J = 5,66 Hz, 2H), 2,50 (s, 3H). Arzneizubereitung 3 4-[2-[1-Oxo-1,2-dihydrophthalazin-2-yl]ethoxy]benzaldehyd:
  • Die Titelverbindung (700 mg, 44%) wurde hergestellt aus 1(2H)-Phthalazinon (800 mg, 5,48 mMol) (Lit.: Chemistry of Heterocyclic Compounds; Pyridazines including Cinnolines and Phthalazines, herausgegeben von R. N. Castle; John Wiley and Sons, 27, (1973) 375-441), 4-[2-Bromethoxy]benzaldehyd (1,25 g, 5,48 mMol) und K&sub2;CO&sub3; (1,5, g 10,96 mMol) in einer ähnlichen Prozedur, wie sie bei der Arzneizubereitung 2 beschrieben wurde; Fp: 104-106ºC.
  • ¹HNMR (CDCl&sub3;): δ 9,87 (s, 1H), 8,46 (d, J = 8,10 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,87-7,69 (m, 5H), 7,04 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 4,69 (t, J = 5,70 Hz, 2H), 4,53 (t, J = 5,70 Hz, 2H). Arzneizubereitung 4 4-[2-[4-Ethyl-1-oxo-dihydrophthalazin-2-yl]ethoxy]benzaldehyd:
  • Die Titelverbindung (450 mg, 54%) wurde hergestellt aus 4-Ethyl-1(2H)- phthalazinon (450 mg, 2,6 mMol) (Lit.: Chemistry of Heterocyclic Compounds; Condensed Pyridazines including Cinnolines and Phthalazines, herausgegeben von R. N. Castle; John Wiley and Sons, 27, (1973) 375-441), 4-[2-Bromethoxy]- benzaldehyd 600 mg, 2,6 mMol) und K&sub2;CO&sub3; (720 mg, 5,2 mMol) nach einer ähnlichen Prozedur, wie sie bei Arzneizubereitung 2 beschrieben wurde; Fp: 110ºC.
  • ¹HNMR (CDCl&sub3;): δ 9,91 (s, 1H), 8,51 (d, J = 8,10 Hz, 1H), 7,92-7,70 (m, 5H), 7,02 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 4,68 (t, J = 5,70 Hz, 2H), 4,50 (t, J = 5,70 Hz, 2H), 2,98 (q, J = 7,05 Hz, 2H), 1,36 (t, J = 7,05 Hz, 3H). Arzneizubereitung 5 4-[2-[4-Phenyl-1-oxo-1,2-dihydrophthalazin-2-yl]ethoxy]benzaldehyd:
  • Die Titelverbindung (20 g, 85%) wurde erhalten aus 4-Phenyl-1(2H)- phthalazinon (1,30 g, 5,85 mMol) (hergestellt nach der in J. Med. Chem., 36 (1993) 4052, beschriebenen Prozedur), 4-(2-Bromethoxy)benzaldehyd (1,34 g, 5,85 mMol) und K&sub2;CO&sub3; (1,6 g, 11,7 mMol) nach einer ähnlichen Prozedur, wie sie bei der Arzneizubereitung 2 beschrieben wurde; Fp: 136ºC.
  • ¹HNMR (CDCl&sub3;): δ 9,86 (s, 1H), 8,55 (d, J = 8,10 Hz, 1H), 7,85-7,65 (m, 5H), 7,55 (bs, 5H), 7,03 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 4,75 (t, J = 5,70 Hz, 2H), 4,56 (t, J = 5,70 Hz, 2H). Arzneizubereitung 6 4-[2-[4-Oxo-3,4-dihydro-1H-2,3-benzoxazin-3-yl]ethoxy]benzaldehyd:
  • Die Titelverbindung (370 mg, 66%) wurde hergestellt aus 4-Oxo-3,4- dihydro-1H-2,3-benzoxazin (280 mg, 1,87 mMol) (hergestellt nach der in Tetrahedron, 22 (1966) 2107, beschriebenen Prozedur) und 4-(2-Bromethoxy)- benzaldehyd (430 mg, 1,87 mMol) und K&sub2;CO&sub3; (520 mg, 3,74 mMol); Fp: 102ºC.
  • ¹HNMR (CDCl&sub3;): δ 9,89 (s, 1H), 8,10 (d, J = 7,20 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,70 Hz, 2H), 7,60-7,40 (m, 2H), 7,10 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,70 Hz, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,35 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 4,23 (t, J = 5,0 Hz, 2H). Arzneizubereitung 7 4-[2-[4-Hydroxy-1-oxo-1,2-dihydrophthalazin-2-yl]ethoxy]benzaldehyd:
  • Zu einer gerührten Suspension von NaH (76 mg, 3,0 mMol, 95%) in wasserfreiem DMF (10 ml) wurde bei 25º bis 30ºC 2,3-Dihydrophthalazin-1,4- dion (486 mg, 3,0 mMol) zugesetzt (hergestellt nach der in Bull. Soc. Chim. Baldes., 74, (1965) 91-100, beschriebenen Prozedur) und in ein vorerhitztes Ölbad bei 60ºC eingetaucht und für 30 Minuten bei 60ºC gerührt. Es wurde eine Lösung von 4-(2-Bromethoxy)benzaldehyd (636 mg, 3,0 mMol) in wasserfreiem DMF 83 ml) tropfenweise zugesetzt und für weitere 12 Stunden bei 60ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde bis Raumtemperatur gekühlt und Wasser (15 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit EtOAc (3 · 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und eingeengt. Die rohe Verbindung wurde auf Silicagel unter Verwendung von EtOAc: Petrolether (1 : 2) als Eluierungsmittel chromatographiert, um die Titelverbindung (465 mg, 48%) zu erhalten.
  • ¹HNMR (CDCl&sub3;): δ 10,05 (s, 1H, D&sub2;O austauschbar), 9,91 (s, 1H), 8,48-8,32 (m, 1H), 8,08-7,92 (m, 1H), 7,92-7,65 (m, 4H), 7,08 (d, J = 8,68 Hz, 2H), 4,71 (t, J = 4,56 Hz, 2H), 4,49 (t, J = 4,56 Hz, 2H). Beispiel 1 5-[4-[2-[4-Methyl-1-oxo-1,2-dihydrophthalazin-2-yl]ethoxy]phenylmethylen]thiazolidin-2,4-dion:
  • Es wurde eine Mischung von 4-[2-[4-Methyl-1-oxo-1,2-dihydrophthalazin- 2-yl]ethoxy]benzaldehyd (2,75 g, 8,93 mMol), erhalten bei der Arzneizubereitung 2, Thiazolidin-2,4-dion (1,05 g, 8,93 mMol), Benzoesäure (0,15 g, 1,23 mMol) und Piperidin (0,14 ml, 1,42 mMol) in Toluol (125 ml) für 2 Stunden unter kontinuierlicher Entfernung von Wasser refluxiert. Das Reaktionsgemisch wurde bis Raumtemperatur gekühlt und die resultierende kristalline Verbindung filtriert; mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet, um die Titelverbindung (3,3 g, 91%) zu erhalten; Fp: 202ºC.
  • ¹HNMR (DMSO-d&sub6;): δ 8,49 (d, J = 8,10 Hz, 1H), 7,90-7,75 (m, 3H), 7,72 (s, 1H), 7,40 (d, J = 8,30 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 8,30 Hz, 2H), 4,55 (t, J = 5,30 Hz, 2H), 4,48 (t, J = 5,30 Hz, 2H), 2,60 (s, 3H). Beispiel 2 5-[4-[2-[1-Oxo-1,2-dihydrophthalazin-2-yl]ethoxy]phenylmethylen]thiazolidin-2,4-dion:
  • Die Titelverbindung (533 mg, 80%) wurde hergestellt aus 4-[2-[1-Oxo-1,2- dihydrophthalazin-2-yl]ethoxy]benzaldehyd (500 mg, 1,7 mMol), erhalten bei der Arzneizubereitung 3, und Thiazolidin-2,4-dion (200 mg, 1,7 mMol), und zwar nach einer analogen Prozedur, wie sie in Beispiel 1 beschrieben wurde; Fp: 242ºC.
  • ¹HNMR (DMSO-d&sub6;+CDCl&sub3;): δ 12,32 (bs, 1H, D&sub2;O austauschbar), 8,35 (s, 1H), 8,33 (d, J = 7,20 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,98-7,88 (m, 3H), 7,46 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 4,58 (t, J = 5,25 Hz, 2H), 4,50 (t, J = 5,2 Hz, 2H). Beispiel 3 5-[4-[2-[4-Ethyl-1-oxo-1,2-dihydrophthalazin-2-yl]ethoxy]phenylmethylen]thiazolidin-2,4-dion:
  • Die Titelverbindung (432 mg, 83%) wurde hergestellt aus 4-[2-[4-Ethyl-1- oxo-1,2-dihydrophthalazin-2-yl]ethoxy]benzaldehyd (400 mg, 1,24 mMol), erhalten bei der Arzneizubereitung 4, sowie Thiazolidin-2,4-dion (145 mg, 1,24 mMol) nach einer analogen Prozedur, wie sie in Beispiel 1 beschrieben wurde; Fp:230ºC.
  • ¹HNMR (DMSO-d&sub6;+CDCl&sub3;): δ 12,34 (bs, 1H, D&sub2;O austauschbar), 8,35 (d, J = 7,15 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,98-7,80 (m, 3H), 7,45 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 4,65-4,38 (m, 4H), 2,98 (q, J = 7,38 Hz, 2H), 1,31 (t, J = 7,38 Hz, 3H). Beispiel 4 5-[4-[2-[4-Phenyl-1-oxo-1,2-dihydrophthalazin-2-yl]ethoxy]phenylmethylen]thiazolidin-2,4-dion:
  • Die Titelverbindung (1,1 g, 87%) wurde hergestellt aus 4-[2-[4-Phenyl-1- oxo-1,2-dihydrophthalazin-2-yl]ethoxy]benzaldehyd (1,00 g, 2,7 mMol), erhalten bei der Arzneizubereitung 5, sowie 2,4-Thiazolidindion (316 mg, 2,7 mMol) nach einer ähnlichen Prozedur, wie sie in Beispiel 1 beschrieben wurde; Fp: 224ºC.
  • ¹HNMR (CDCl&sub3;+DMSO-d&sub6;): δ 12,20 (bs, 1H, D&sub2;O austauschbar), 8,45 (t, J = 7,30 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,89-7,60 (m, 3H), 7,60-7,40 (m, 5H), 7,44 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 4,65 (t, J = 5,25 Hz, 2H), 4,55 (t, J = 5,2 Hz, 2H). Beispiel 5 5-[4-[[2-Methyl-1-oxo-1,2-dihydrophthalazin-4-yl]methoxy]phenylmethylen]thiazolidin-2,4-dion:
  • Die Titelverbindung (250 mg, 98%) wurde hergestellt aus 4-[2-Methyl-1- oxo-1,2-dihydrophthalazin-4-yl]methoxy]benzaldehyd (190 mg, 0,65 mMol), erhalten bei der Arzneizubereitung 1, sowie 2,4-Thiazolidindion (75 mg, 0,65 mMol) nach einer analogen Prozedur, wie sie in Beispiel 1 beschrieben wurde; Fp: 262ºC.
  • ¹HNMR (CDCl&sub3;+DMSO-d&sub6;): δ 8,35 (d, J = 7,25 Hz, 1H), 8,15-7,90 (m, 3H), 7,70 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 5,47 (s, 2H), 3,79 (s, 3H). Beispiel 6 5-[4-[2-[4-Methyl-1-oxo-1,2-dihydrophthalazin-2-yl]ethoxy]phenylmethyl]thiazolidin-2,4-dion:
  • Es wurde eine Lösung von 5-[4-[2-[4-Methyl-1-oxo-1,2-dihydrophthalazin- 2-yl]ethoxy]phenylmethylen]thiazolidin-2,4-dion (9,0 g, 22,0 mMol), erhalten in Beispiel 1, in 1,4-Dioxan (500 ml) mit Wasserstoff in Gegenwart von 10% Palladium-auf-künstlicher Kohle (22,5 g) bei 60 psi für 48 Stunden reduziert. Die Mischung wurde durch ein Celit-Bett filtriert. Das Filtrat wurde bis zur Trockene unter vermindertem Druck eingedampft. Die rohe Verbindung wurde unter Verwendung von CH&sub2;Cl&sub2;/Protrolether umkristallisiert, um die Titelverbindung (7,2 g, 80%) zu erhalten; Fp: 170ºC.
  • ¹HNMR (CDCl&sub3;): δ 8,51 (d, J = 8,10 Hz, 1H), 7,91-7,68 (m, 3H), 7,11 (d, J = 8,50 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 8,50 Hz, 2H), 4,61 (t, J = 6,10 Hz, 2H), 4,46 (dd, J = 9,50, 3,70 Hz, 1H), 4,40 (t, J = 6,10 Hz, 2H), 3,42 (dd, J = 14,12, 3,70 Hz, 1H), 3,07 (dd, J = 14,12, 9,50 Hz, 1H), 2,60 (s, 3H). Beispiel 7 5-[4-[2-[1-Oxo-1,2-dihydrophthalazin-2-yl]ethyl]phenylmethyl]thiazolidin-2,4-dion:
  • Die Titelverbindung (200 mg, 52%) wurde hergestellt aus 5-[4-[2-[1-Oxo- 1,2-dihydrophthalazin-2-yl]ethoxy]-phenylmethylen]thiazolidin-2,4-dion (385 mg, 0,98 mMol), erhalten in Beispiel 2, nach einer ähnlichen Prozedur, wie sie im Beispiel 6 beschrieben wurde; Fp: 165ºC.
  • ¹HNMR (CDCl&sub3;): δ 8,45 (d, J = 8,62 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,07 (bs, 1H, D&sub2;O austauschbar), 7,90-7,60 (m, 3H), 7,11 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 4,65 (t, J = 5,81 Hz, 2H), 4,46 (dd, J = 9,32 und 3,97 Hz, 1H), 4,42 (t, J = 5,81 Hz, 2H), 3,40 (dd, J = 14,12 und 3,97 Hz, 1H), 3,08 (dd, J = 13,12 und 9,32 Hz, 1H). Beispiel 8 5-[4-[2-[4-Ethyl-1-oxo-1,2-dihydrophthalazin-2-yl]ethoxy]phenylmethyl]thiozolidin- 2,4-dion:
  • Die Titelverbindung (200 mg, 46%) wurde hergestellt aus 5-[4-[2-[4- Ethyl-1-oxo-1,2-dihydrophthalazin-2-yl]ethoxy]phenylmethylen]thiazolidin-2,4-dion (430 mg, 1,02 mMol), erhalten im Beispiel 3, nach einer ähnlichen Prozedur, wie sie im Beispiel 6 beschrieben wurde; Fp: 174ºC.
  • ¹HNMR (CDCl&sub3;): δ 8,46 (d, J = 8,41 Hz, 1H), 8,02 (bs, 1H, D&sub2;O austauschbar), 7,80-7,60 (m, 3H), 7,08 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 4,59 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 4,42 (dd, J = 9,59 undf 3,92 Hz, 1H), 4,32 (t, J = 5,90 Hz, 2H), 3,40 (dd, J = 14,11 und 3,92 Hz, 1H), 3,04 (dd, J = 14,11 und 9,59 Hz, 1H), 2,96 (q, J = 7,50 Hz, 2H), 1,33 (t, J = 7,50 Hz, 3H). Beispiel 9 5-[4-[2-[4-Phenyl-1-oxo-1,2-dihydrophthalazin-2-yl]ethoxy]phenylmethyl]thiazolidin-2,4-dion:
  • Die Titelverbindung (600 mg, 60%) wurde hergestellt aus 5-[4-[2-[[4- Phenyl-1-oxo-1,2-dihydrophthalazin-2-yl]ethoxy]phenylmethylen]thiazolidin-2,4- dion (1,0 g, 2,1 mMol), erhalten in Beispiel 4, nach einer ähnlichen Prozedur, wie sie im Beispiel 6 beschrieben wurde; Fp: 198ºC.
  • ¹HNMR (CDCl&sub3;): δ 8,55 (d, J = 8,30 Hz, 1H), 8,00 (bs, 1H, D&sub2;O austauschbar), 7,90-7,70 (m, 3H), 7,70-7,45 (m, 5H), 7,11 (d, J = 8,62 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 8,62 Hz, 2H), 4,72 (t, J = 5,90 Hz, 2H), 4,46 (t, J = 5,90 Hz, 2H), 4,42 (dd, J = 9,6, 3,74 Hz, 1H), 3,44 (dd, J = 14,12 und 3,74 Hz, 1H), 3,07 (dd, J = 14,12, 9,6 Hz, 1H). Beispiel 10 5-[4-[[2-Methyl-1-oxo-1,2-dihydrophthalazin-4-yl]methoxy]]phenylmethyl]thiazolidin-2,4-dion:
  • Die Titelverbindung (0,5 g, 50%) wurde erhalten aus 5-[4-[2-Methyl-1-oxo- 1,2-dihydrophthalazin-4-yl]methoxy]phenylmethylen]thiazolidin-2,4-dion (1,0 g, 2,54 mMol), erhalten im Beispiel 5, nach einer ähnlichen Prozedur, wie sie im Beispiel 6 beschrieben wurde; Fp: 234ºC.
  • ¹HNMR (CDCl&sub3;+DMSO-d&sub6;): δ 11,70 (bs, 1H, D&sub2;O austauschbar), 8,42 (d, J = 7,30 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 7,30 H2, 1H), 7,92-7,88 (m, 2H), 7,19 (d, J = 8,12 Hz, 2H), 6,99 (d, J = 8,12 Hz, 2H), 5,28 (s, 2H), 4,46 (dd, J = 9,44, 3,74 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,46 (dd, J = 14,11, 3,74 Hz, 1H), 3,08 (dd, J = 14,11 Hz, 1H). Beispiel 11 5-[4-[2-[4-Oxo-3,4-dihydro-1H-2,3-benzoxazin-3-yl]ethoxy]phenylmethylen]thiazolidin-2,4-dion:
  • Die Titelverbindung (310 mg, 67 %) wurde erhalten aus 4-(2-[4-Oxo-3,4- dihydro-1H-2,3-benzoxazin-3-yl]ethoxy]benzaldehyd (350 mg, 1,18 mMol), erhalten bei der Arzneizubereitung 6, sowie Thiazolidin-2,4-dion (138 mg, 1,18 mMol) nach einer analogen Prozedur, wie sie im Beispiel 1 beschrieben wurde; Fp: 192ºC.
  • ¹HNMR (CDCl&sub3;): δ 12,15 (bs, 1H, D&sub2;O austauschbar), 8,02 (d, J = 7,40 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,60-7,50 (m, 2H), 7,44 (d, J = 8,70 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 7,40 H2, 1H), 7,04 (d, J = 8,70 Hz, 2H), 5,14 (s, 2H), 4,35 (t, J = 5,40 Hz, 2H), 4,18 (t, J = 5,40 Hz, 2H). Beispiel 12 5-[4-[2-[4-Oxo-3,4-dihydro-1H-2,3-benzoxazin-3-yl]ethoxy]phenylmethyl]thiazolidin-2,4-dion:
  • Die Titelverbindung (100 mg, 40%) wurde erhalten aus 5-[4-[2-[4-Oxo-3,4- dihydro-1H-bezoxazin-3-yl]ethoxy]phenylmethylen]thiazolidin-2, 4-dion (250 mg, 0,63 mMol), erhalten in Beispiel 11, nach einer ähnlichen Prozedur, wie sie im Beispiel 6 beschrieben wurde; Fp: 140ºC.
  • ¹HNMR (CDCl&sub3;): δ 8,08 (d, 7,20 Hz, 1H), 8,00 (bs, 1H, D&sub2;O austauschbar), 7,60-7,40 (m, 3H), 7,21 (d, J = 8,60 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 8,60 Hz, 2H), 5,09 (s, 2H), 4,50 (dd, J = 9,22, 3,83 Hz, 1H), 4,24 (t, J = 4,50 Hz, 2H), 4,18 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 3,41 (dd, J = 14,11, 3,73 Hz, 1H), 3,12 (dd, J = 14,11, 4,89 Hz, 1H). Beispiel 13 5-[4-[2-[4-Hydroxy-1-oxo-1,2-dihydrophthalazin-2-yl]ethoxy]phenylmethylen]thiazolidin-2,4-dion:
  • Die Titelverbindung (150 mg, 75%) wurde hergestellt aus 4-[2-[4-Hydroxy- 1-oxo-1,2-dihydrophthalazin-2-yl]ethoxy]benzaldehyl (155 mg, 0,5 mMol), erhalten bei der Arzneizubereitung 7, sowie 2,4-Thiazolidindion (70 mg, 0,5 mMol) nach einer ähnlichen Prozedur, wie sie im Beispiel 1 beschrieben wurde; Fp: 266-268ºC.
  • ¹HNMR (DMSO-d&sub6;): δ 11,98 (s, 1H, D&sub2;O austauschbar), 8,25 (d, J = 6,73 Hz, 1H), 8,02-7,92 (m, 3H), 7,70 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 4,60 (t, J = 4,50 Hz, 2H), 4,53 (t, J = 4,50 Hz, 2H).
  • Die Mutation in Kolonien von Versuchstieren und unterschiedliche Empfindlichkeiten in Bezug auf Diätpläne haben zur Entwicklung von Tiermodellen mit Insulin unabhängiger Diabetes im Zusammenhang mit Obesitas und Insulinresistenz möglich gemacht. Genetische Modelle, wie beispielsweise db/db und ob/ob (siehe "Diabetes", (1982), 31(1): 1-6) in Mäusen und fa/fa und Zucker- Ratten sind von zahlreichen Laboratorien zum Verständnis der Pathophysiologie der Erkrankung und zum Testen der Wirksamkeit neuer antidiabetischer Verbindungen entwickelt worden (siehe "Diabetes", (1983), 32: 830-838; Annu. Rep. Sankyo Res. Lab. (1994), 46: 1-57). Die homozygoten Tiere, C57 Bl/KsJ-db/db- Maus, entwickelt von Jackson Laboratory, US, sind adipös, hyperglykämisch, hyperinsolinämisch und Insulin-resistent (J. Clin. Invest., (1990), 85: 962-967), während Heterozygote mager sind und normalglykämisch. Im Modell db/db entwickelt die Maus mit dem Alter progressiv Insulinmangeldiabetes, ein üblicherweise bei den späten Stadien des Humandiabetes Typ II entwickeltes Merkmal, wenn die Blutzuckerspiegel unzureichend kontrolliert werden. Der Zustand der Pankreas und ihr Befund variieren entsprechend den Modellen. Das dieses Modell dem Diabetes mellitus Typ II ähnelt, wurden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung auf Blutzucker- und Triglyceride-senkende Wirkungen getestet.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigten Blutzucker- und Triglyceride-senkende Wirkungen über eine verbesserte Insulinresistenz. Dieses wurde mit Hilfe der folgenden in vivo-Versuche nachgewiesen.
  • Es wurden männliche C57BL/KsJ-db/db-Mäuse im Alter von 8 bis 14 Wochen mit einem Körpergewicht im Bereich von 35 bis 60 g, erworben vom Jackson Laboratory, USA, in dem Versuch verwendet. Die Mäuse wurden mit einer Standardfütterung (National Institute of Nutrition, Hyderabad, India) und angesäuertem Wasser ad libitum versorgt. Es wurden Tiere zum Testen verwendet, die nicht mehr als 300 mg/dl Blutzucker hatten. Die Zahl der Tiere in jeder Gruppe betrug 4.
  • Die stichprobenmäßigen Zucker- und Triglycerid-Spiegel wurden gemessen, indem Blut (100 Mikroliter) durch den orbitalen Sinus entnommen wurde und eine heparinisierte Kapillare in Röhrchen verwendet wurde, die EDTA enthielten und zentrifugiert wurden, um Plasma zu erhalten. Die Plasmaglukose- und Triglycerid-Werte wurden spektrometrisch mit Hilfe der Methoden der Glukoseoxidase- bzw. Glycerol-3-Po&sub4;-Oxidase/Peroxidase-Enzym (Dr. Reddy's Lab. Diagnostic Division Kits, Hyderabad, India) gemessen. Am 6. Tag wurden die Blutproben 1 Stunde nach der Verabreichung von Testverbindungen/Vehikel zur Bewertung der biologischen Wirkung entnommen.
  • Die Testverbindungen wurden auf 0,25% Carboxymethylcellulose suspendiert und einer Testgruppe mit einer Dosis von 10 mg bis 100 mg/kg mittels Magensonde täglich für 6 Tage verabreicht. Die Kontrollgruppe erhielt Vehikel (Dosis 10 ml/kg). Als Standardmedikament wurde Troglitazon (100 mg/kg, tägliche Dosis) verwendet, das eine 28-prozentige Herabsetzung des stichprobenweisen Blutzuckerspiegels am 6. Tag zeigte.
  • Die Blutzucker- und Triglycerid-senkenden Wirkungen der Testverbindung wurden nach der folgenden Formel berechnet:
  • Blutzucker-/Triglyceride-senkende Wirkung (%) = 1 - (DT/DC : TC/ZC) · 100
  • ZC: Null-Tages-Kontrollgruppenwert
  • DC: Null-Tagesgruppenwert, behandelt
  • TC: Kontrollgruppenwert am Testtag
  • DT: Wert der behandelten Gruppe am Testtag
  • Es wurden keine nachteiligen Auswirkungen bei irgendeiner der erwähnten Verbindungen der Erfindung in dem vorgenannten Test beobachtet.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigten bei den verwendeten Versuchstieren außerdem eine Kolesterin-senkende Wirkung.
  • Die Versuchsergebnisse aus dem db/db-Mäusen legen nahe, dass die neuartigen Verbindungen der vorliegenden Erfindung auch über einen therapeutischen Nutzen als ein Prophylaktikum oder für eine regelmäßige Behandlung auf Obesitas, Herz-Kreislauf-Erkrankungen wie beispielsweise Hypertension, Hyperlipidermie und andere Erkrankungen verfügen, wobei aus der Literatur bekannt ist, dass diese Erkrankungen untereinander zusammenhängen.

Claims (15)

1. Verbindung der Formel (I)
ihre tautomeren Formen, ihre stereoisomeren Formen, ihre polymorphen Formen, ihre pharmazeutisch duldbaren Salze oder ihre pharmazeutisch duldbaren Solvate, worin X O oder S darstellt; R¹, R², R³ und R&sup4; können gleich oder verschieden sein und stellen dar: Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Cyano oder Nitro; oder wahlweise substituierte Gruppen ausgewählt aus Alkyl, Cycloalkyl, Alkoxy, Cycloalkyloxy, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl, Aryloxy, Alkoxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Arylamino, Amino, Alkylamino, Aminoalkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Thioalkyl, Alkylthio, Acyl, Acylamino, Aryloxycarbonylamino, Arafkoxycarbonylamino, Alkoxycarbonylamino, Acyloxy, Carbonsäuren oder ihre Amide, Sulfonsäure oder ihre Amide; wobei wenn R¹, R², R³, oder R&sup4; substituiert sind, die Substituenten ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, Alkyl, Cycloalkyl, Alkoxy, Cycloalkoxy, Aryl, Aralkyl, Heterocyclyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl, Acyl, Acyloxy, Hydroxyalkyl, Amino, Acylamino, Arylamino, Aminoalkyl, Aryloxy, Alkoxycarbonyl, Alkylamino, Alkoxyalkyl, Alkylthio, Thioalkyl, Alkoxycarbonylamino, Aryloxycarbonylamino, Aralkoxycarbonylamino, Carbonsäuren oder ihre Amide oder Sulfonsäuren oder ihre Amide; "---" stellt eine Bindung oder stellt keine Bindung dar; W stellt ein Sauerstoffatom oder ein Stickstoffatom unter der Voraussetzung dar, dass, wenn W ein Stickstoffatom darstellt, "---" eine Bindung darstellt, und wenn W ein Sauerstoffatom darstellt, "---" keine Bindung darstellt; sofern sich R&sup5; an einem Kohlenstoffatom befindet, stellt es Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano dar oder wahlweise substituierte Gruppen, ausgewählt aus Amino, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkoxy, Acylamino, Aryl; Aralkyl, Heterocyclyl; Hetcroaryl, ausgewählt aus Pyridyl, Thienyl, Furfuryl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Oxadiazolyl, Tetrazolyl, Benzopyranyl oder Benzofuranyl; Heteroaralkyl, Acyl, Hydroxyalkyl, Aminoalkyl, Alkoxy, Aryloxy, Aralkoxy, Acyloxy, Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, Alkoxyalkyl, Alkylthio, Thioalkyl, Alkylamino, Arylamino, Alkoxycarbonylamino, Aryloxycarbonylamino, Aralkoxycarbonylamino, Carbonsäure oder ihre Amide, oder Sulfonsäure oder ihre Amide; sofern sich R&sup5; an einem Kohlenstoffatom befindet, stellt es Wasserstoff dar oder wahlweise substituierte Gruppen, ausgewählt aus Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl, Heterocyclyl, Heteroaryl ausgewählt aus Pyridyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Oxadiazolyl oder Tetrazolyl; Heteroaralkyl, Acyl, Hydroxyalkyl, Aminoalkyl, Alkoxy, Aryloxy, Aralkoxy, Acyloxy, Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, Alkoxyalkyl, Alkylthio, Thioalkyl, Amides der Carbonsäure oder Amide der Sulfonsäure; wobei, wenn sich R&sup5; an einem Kohlenstoffatom oder Stickstoffatom substituiert ist, die Substituenten ausgewählt werden aus: Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, Alkyl, Cycloalkyl, Alkoxy, Cycloalkoxy, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, ausgewählt aus Pyridyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Oxadiazolyl, Tetrazolyl, Benzopyranyl oder Benzofuranyl; Heterocyclyl, Heteroaralkyl, Acyl, Acyloxy, Hydroxyalkyl, Amino, Acylamino, Arylamino, Aminoalkyl, Aryloxy, Alkoxycarbonyl, Alkylamino, Alkoxyalkyl, Alkylthio, Thioalkyl, Carbonsäure oder ihren Amiden oder Sulfonsäure oder ihren Amiden; n ist eine ganze Zahl im Bereich von 1-4; Ar stellt eine wahlweise substituierte Gruppe dar, ausgewählt aus zweiwertigem Phenylen, Naphthylene, Pyridyl, Chinolinyl, Benzofuryl, Dihydrobenzofuryl, Benzopyranyl, Indolyl, Indolinyl, Azaindolyl, Azaindolinyl, Pyrazolyl, Benzothiazolyl oder Benzoxazolyl; wobei, wenn Ar substituiert ist, die durch Ar dargestellten Substituenten an der Gruppe ausgewählt werden aus linearem oder verzweigtem (C&sub1;- C&sub6;)-Alkyl, (C&sub1;-C&sub3;)-Alkoxy, Halogen, Acyl, ausgewählt aus Acetyl, Propionyl oder Benzoyl; Amino, Acylamino, Thio, oder Carbonsäuren oder Sulfonsäuren oder ihren Amiden; R&sup6; und R&sup7; können gleich oder verschieden sein und stellen einzeln ein Wasserstoffatom dar, Hydroxy, Halogen oder eine niedere Alkylgruppe oder bilden gemeinsam eine Bindung; und B stellt ein Sauerstoffatom dar oder ein Schwefelatom;
worin Aryl Phenyl oder Naphthyl ist; wenn R¹, R², R³ oder R&sup4; oder Substituent von R¹, R², R³ oder R&sup4; eine Heteroaryl-Gruppe darstellt, die Gruppe Pyridyl ist, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Oxadiazolyl, Tetrazolyl, Benzopyranyl oder Benzofuranyl;
wenn R¹, R², R³ oder R&sup4; oder ein Substituent von R¹, R², R³ oder R&sup4; eine Heterocyclyl-Gruppe darstellt, ist die Gruppe Aziridinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Piperidinyl oder Piperazinyl; und
wenn R&sup5; oder ein Substituent von R&sup5; eine Heterocyclyl-Gruppe darstellt, wird die Gruppe ausgewählt aus Aziridinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl oder Piperidinyl.
2. Intermediat der Formel (III)
worin X, R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, W, Ar und n wie in Anspruch 1 festgelegt sind und G CHO, NO&sub2;, -NH&sub2; oder -CH&sub2;CH(J)COOR darstellt, worin J ein Halogenatom ist und R H darstellt oder eine niedere Alkylgruppe.
3. Verfahren zur Herstellung des Intermediats der Formel (III), wie in Anspruch 2 festgelegt wurde, welches Verfahren umfasst:
a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (IV)
worin R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, X, W und n wie in Anspruch 2 festgelegt sind, mit einer Verbindung der Formel (V)
L¹-Ar-G (V)
worin L¹ ein Halogenatom ist, G ist eine CHO- oder eine NO&sub2;-Gruppe und Ar ist wie in Anspruch 2 festgelegt; oder
b) Umsetzen einer Verbindung der Formel (VI)
worin R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, X, W und n wie vorstehend in Anspruch 2 festgelegt sind und L² ein Halogenatom ist oder eine abspaltende Gruppe, mit einer Verbindung der Formel (VII)
HO-Ar-G (VII)
worin G eine CHO- oder NO&sub2;-Gruppe ist und Ar wie in Anspruch 2 festgelegt wurde; oder
c) Umsetzen einer Verbindung der Formel (IV)
worin R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, X, W und n wie in Anspruch 2 festgelegt sind, mit einer Verbindung der Formel (V)
HO-Ar-G (VII)
worin G eine CHO- oder NO&sub2;-Gruppe ist und Ar wie in Anspruch 2 festgelegt wurde; oder
d) Umsetzen einer Verbindung der Formel (VIII)
worin R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, X und W wie in Anspruch 2 festgelegt sind, mit einer Verbindung der Formel (IX)
L²-(CH&sub2;)-O-Ar-G (IX)
worin n Ar und G wie in Anspruch 2 festgelegt sind und L² eine abspaltende Gruppe ist; oder
e) Diazotieren einer Verbindung der Formel (XIV)
worin R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, X, W, n und Ar wie in Anspruch 2 festgelegt sind, gefolgt von einer Behandlung mit Acrylsäureester in Gegenwart von Halogenwasserstoffsäuren und Kupferoxid oder Kupferhalogenid, um eine Verbindung der Formel (III) zu ergeben, worin R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, X, W, n und Ar wie in Anspruch 2 festgelegt sind und G eine CH&sub2;-CH(J)-COOR-Gruppe darstellt, worin R eine niedere Alkyl-Gruppe darstellt und J ein Halogenatom darstellt.
4. Intermediat der Formel (III)
worin X, R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, n und Ar wie in Anspruch 1 festgelegt sind und G CHO, NO&sub2;, -NH&sub2; oder -CH&sub2;CH(J)COOR darstellt, worin J ein Halogenatom ist und R Wasserstoff darstellt oder eine niedere Alkylgruppe, hergestellt nach dem Verfahren nach Anspruch 3.
5. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I)
ihre tautomeren Formen, ihre stereoisomeren Formen, ihre polymorphen Formen, ihre pharmazeutisch duldbaren Salze oder ihre pharmazeutisch duldbaren Solvate, worin X, R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7;, W, Ar, B und n wie in Anspruch 1 festgelegt sind, welches Verfahren die Schritte umfasst:
a) (i) Umsetzen des Intermediats der Formel (III)
worin G eine CHO-Gruppe darstellt und alle anderen Gruppen wie vorstehend festgelegt sind mit 2,4-Thiazolidindion oder 2,4-Oxazolidindion und Entfernen des während der Reaktion gebildeten Wassers, um eine Verbindung der Formel (X) zu ergeben:
worin R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, X, W, n und Ar und B wie vorstehend festgelegt sind;
(ii) Reduzieren der Verbindung der Formel (X), die in Schritt (i) erhalten wird, um eine Verbindung der Formel (XI) zu erhalten
worin R1, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, X, W, n und Ar und B wie vorstehend festgelegt sind; sowie wahlweise
(iii) Umwandeln der Verbindungen der Formeln (X) und (XI) in ihre pharmazeutisch duldbaren Salze oder ihre pharmazeutisch duldbaren Solvate; oder
b) Umsetzen einer Verbindung der Formel (XIII)
worin R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, X, W, n und Ar wie vorstehend festgelegt sind; J ist ein Halogenatom und R ist eine niedere Alkyl-Gruppe mit Thioharnstoff und zwar durch Behandeln mit einer Säure; oder
c) Umsetzen einer Verbindung der Formel (IV)
worin R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, X, W, n wie vorstehend festgelegt sind; mit einer Verbindung der Formel (XII)
worin sämtliche Symbole wie vorstehend festgelegt sind und R&sup8; ein Wasserstoffatom oder eine Stickstoff-schützende Gruppe ist; oder
d) Umsetzen einer Verbindung der Formel (VI)
worin R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, X, W, n wie vorstehend festgelegt sind und L² ein Halogenatom oder eine abspaltende Gruppe ist; und zwar mit einer Verbindung der Formel (XII)
worin sämtliche Symbole wie vorstehend festgelegt sind und R&sup8; ein Wasserstoffatom oder Stickstoff-schützende Gruppe ist; oder
e) Umsetzen einer Verbindung der Formel (VIII)
worin R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, X und W wie vorstehend festgelegt sind, mit einer Verbindung der Formel (XV)
worin n Ar, R&sup6;, R&sup7; und B wie vorstehend festgelegt sind, L² ist eine abspaltende Gruppe und R&sup8; ist Wasserstoff oder eine Stickstoff-schützende Gruppe, die nach der Reaktion entfernt wird.
6. Verbindung der Formel (I)
ihre tautomeren Formen, ihre Stereoisomeren, ihre Polymorphen, ihre pharmazeutisch duldbaren Salze oder ihre pharmazeutisch duldbaren Solvate, worin X, R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7;, W, n, Ar und B wie in Anspruch 1 festgelegt sind, hergestellt nach dem Verfahren von Anspruch 5.
7. Pharmazeutische Zusammensetzung, aufweisend eine Verbindung der Formel (I)
wie festgelegt in Anspruch 1, oder ihre tautomeren Formen, ihre Stereoisomeren, ihre Polymorphen, ihre pharmazeutisch duldbaren Salze oder ihre pharmazeutisch duldbaren Solvate, sowie ein pharmazeutisch duldbares Konstituens, Lösemittel, Diluens oder Solvat.
8. Verbindung, ausgewählt aus:
5-[4-[2-[4-Methyl-1-oxo-1,2-dihydro-phthalazin-2-yl]ethoxy]phenyl- methylen]-thiazolidin-2,4-dion und dessen Salze;
5-[4-[2-[1-Oxo-1,2-dihydro-phthalazin-2-yl]ethoxy]phenyl- methylen]thiazolidin-2,4-dion und dessen Salze;
5-[4-[2-[4-Ethyl-1-oxo-1,2-dihydro-phthalazin-2-yl]ethoxy]phenyl-methylen] thiazolidin-2,4-dion und dessen Salze;
5-[4-[2-[4-Phenyl-1-oxo-1,2-dihydro-phthalazin-2-yl]ethoxy]phenyl- methylen]thiazolidin-2,4-dion und dessen Salze;
5-[4-[[2-Methyl-1-oxo-1,2-dihydro-phthalazin-2-yl]methoxy]phenyl- methylen]thiazolidin-2,4-dion und dessen Salze;
5-[4-[2-[4-Methyl-1-oxo-1,2-dihydro-phthalazin-2-yl]ethoxy]phenyl-methyl]- thiazolidin-2,4-dion und dessen Salze;
5-[4-[2-[1-Oxo-1,2-dihydro-phthalazin-2-yl]ethoxy]phenyl- methyl]thiazolidin-2,4-dion und dessen Salze;
5-[4-[2-[4-Ethyl-1-oxo-1,2-dihydro-phthalazin-2-yl]ethoxy]phenyl-methyl]- thiazolidin-2,4-dion und dessen Salze;
5-[4-[2-[4-Phenyl-1-oxo-1,2-dihydro-phthalazin-2-yl]ethoxy]phenyl- methyl]thiazolidin-2,4-dion und dessen Salze;
5-[4-[2-[4-Methyl-1-oxo-1,2-dihydro-phthalazin-4-yl]methoxy]phenyl- methyl]thiazolidin-2,4-dion und dessen Salze;
5-[4-[2-[4-Oxo-3,4-dihydro-1H-2,3-benzoxazin-3-yl]ethoxy]phenyl- methylen]thiazolidin-2,4-dion und dessen Salze;
5-[4-[2-[4-Oxo-3,4-dihydro-1H-2,3-benzoxazin-3-yl]ethoxy]phenyl- methyl]thiazolidin-2,4-dion und dessen Salze;
5-[4-[2-[4-Hydroxy-1-oxo-1,2-dihydro-phthalzin-2-yl]ethoxy]phenyl- methylen]thiazolidin-2,4-dion und dessen Salze;
5-[4-[2-[4-Hydroxy-1-oxo-1,2-dihydro-phthalzin-2-yl]ethoxy]phenyl- methyl]thiazolidin-2,4-dion und dessen Salze.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung, aufweisend eine Verbindung nach Anspruch 8 als einen Wirkstoff und ein pharmazeutisch duldbares Konstituens, Lösemittel, Diluens, Arzneimittelträger oder Solvat.
10. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 8 zur Verwendung als ein Medikament.
11. Verbindung nach Anspruch 1 oder 8 für die Behandlung und/oder Prophylaxe von Diabetes, der hervorgerufen wird durch Insulinresistenz oder beeinträchtigter Glucosetoleranz, oder Komplikationen von Diabetes, die durch Insulinresistenz oder beeinträchtigter Glucosetoleranz hervorgerufen werden.
12. Verbindung nach Anspruch 1 oder 8 für die Behandlung und/oder Prophylaxe von Komplikationen von Diabetes, wobei es sich bei der Komplikation um Dyslipämie, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Atherosklerose, Fettsucht, Obesitas, Psoriasis, polyzystisches Ovar-Syndrom (PCOS), Nierenerkrankungen, diabetische Nephropathie, Glomerulonephritis, Glomerulosklerose, nephrotisches Syndrom, hypertensive Nephrosklerose, Endstadium-Nierenerkrankung, Mikro- Albuminurie oder Essstörungen handelt.
13. Verbindung nach Anspruch 1 oder 8 zur Verringerung von Blutzucker, Triglyceriden oder freien Fettsäuren in einem Patienten mit Bedarf dafür.
14. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder 8 für die Herstellung eines Medikaments zur Verhütung oder Behandlung von Diabetes, der hervorgerufen wird durch Insulinresistenz oder beeinträchtigter Glucosetoleranz, oder Komplikationen von Diabetes, die durch Insulinresistenz oder beeinträchtigter Glucosetoleranz hervorgerufen werden.
15. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder 8 für die Herstellung eines Medikaments zur Verringerung von Blutzucker, Triglyceriden oder freien Fettsäuren in einem Patienten mit Bedarf dafür.
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