DE69803151T2 - Piperidinderivate als LTD4 und H1 Antagonisten - Google Patents

Description

Gebiet der Erfindung
• Die vorliegende Erfindung betrifft ein Piperidin-Derivat und Salze desselben, die hervorragende Antihistamin- und Antileukotrien-Aktivität aufweisen und die als Medikament für einen weiten Bereich allergischer Krankheiten nützlich sind.
Hintergrund des Standes der Technik
• Histamin, das zur Kontraktion der glatten Muskeln der Bronchien führt und die Kapillarpermeabilität fördert, wenn es an einen H&sub1;-Rezeptor, der auf der Zellmembran vorherrscht, bindet, ist ein bedeutender Mediator bei allergischen Krankheiten. Man glaubt, dass Histamin die Erschwerung verschiedener Symptome von Asthma wegen seiner kontraktiven Wirkung auf die Bronchien auslöst und dass es die Durchlässigkeit von Blutkomponenten in den Interzellulärraum wegen seiner fördernden Wirkung auf die Gefäßpermeabilität erhöht und damit beim Startmechanismus von Heuschnupfen und der Bildung von Ödemen bei der Konjunktivitis mitwirkt. Bei der Behandlung von allergischen Krankheiten wurden Antihistamine bereits verwendet. Herkömmliche Antihistaminika geben jedoch zur Sorge wegen Nebenwirkungen auf das zentrale Nervensystem Anlass, wie z. B. Schläfrigkeit, wenn der Stoff an einen H&sub1;-Rezeptor im Gehirn koppelt. Seit einigen Jahren wird Bronchialasthma für eine chronische Entzündung der Luftwege gehalten, beid der auch Eosinozyten einwandern. In diesem Zusammenhang wurde die Aufmerksamkeit auf eine späte Asthma-Antwort gelenkt, die wegen dem Einwandern von Entzündungszellen in die Bronchialmukosa und Hypersekretion der Mukosa in einer nur bei Asthma vorkommenden Verengung der Luftwege besteht.
• Leukotriene (LT) wirken bei den meisten Entzündungskrankheiten, darunter Asthma, Psoriasis, Rheumatismus und entzündlicher Kollitis, mit und spielen deshalb bei von zytotoxischen Reaktionen verursachten Entzündungen eine wichtige Rolle.
• Auf der Grundlage des Befundes, dass Leukotriene vorherrschende Mediatoren bei allergischen Reaktionen und Entzündungen sind, wurde beim Versuch, diese pathologischen Zustände zu verbessern, eine Anzahl von Substanzen entdeckt, die die Wirkung oder die Synthese von Leukrotrienen unterdrücken (S. T. Holgate et al., J. Allergy Clin. Immunol. 98, 1- 13 (1996)).
• Leukotriene sind Arachidonsäuremetaboliten, die von 5-Lipoxygenase (5-LO) synthetisiert werden, und werden in zwei Gruppen eingeteilt. Eine Gruppe wird mit LTB&sub4; bezeichnet und zeigt starke Chemotaxis für Leukozyten. Die andere Gruppe umfasst gemeinsam Cysteinleukotrien (CysLT), darunter LTC&sub4;, LTD&sub4; und LTE&sub4;. Diese Substanzen wurden lange Zeit "slow reacting substances of anaphylaxis (SRS-A)" genannt. In menschlichen Geweben üben CysLTs Wirkungen aus, wenn sie an ihre Rezeptoren binden. Es wurde gefunden, dass ein ausgewählter LTD&sub4;-Rezeptorinhibitor die kontrahierende Wirkung sowohl von LTC&sub4; und LTD&sub4; in menschlichem Lungengewebe unterdrückt, was andeutet, dass die Bindungsstelle eines LTD&sub4;- Rezeptors für LTD&sub4; auch als Bindungsstelle für LTC&sub4; wirkt (Bruckner, C. K. et al., Ann. NY Acad. Sci. 1988, 524; 181-186, Aharony, D. et al., New Trends in Lipid Mediators Research, Basel, Karger 1989, 67-71). Man nimmt man an, dass auch LTE&sub4; seine Wirkung über Mediation des für LTD&sub4; verfügbaren Rezeptors ausübt. Da seine Aktivität jedoch gering ist, nimmt an, dass LTE&sub4; eine partiell aktive Substanz ist.
• Kurz gesagt, spielen bei allergischen Krankheiten wie Asthma pathologische Profile der sofortigen Asthma-Antwort - d. h. Bronchiokonstriktion und die Bildung von Ödemen, bei denen Histamin und ähnliche Mediatoren mitwirken - und solche der späten Asthma-Antwort - d. h. Luftwegsverengung als Ergebnis zellulärer Infiltration, Schleimabsonderung, Hyperplasie von Membranen usw., wobei Leukotriene mitwirken - eine wichtige Rolle bei der Manifestation des pathologischen Zustandes. Ähnlich wird das pathologische Profil des Heuschnupfens ebenso zunehmend als Zwei-Phasen-Reaktion erkannt, darunter eine sofortige Asthma-Antwortsphase, die sich durch Nieskrämpfe und Hypersekretion von Schleim manifestiert, und eine späte Asthma-Antwortsphase, die sich durch Ansammlungen in der Nase infolge geschwollener Nasenmembran manifestiert; hierbei wirkt Histamin in der ersteren und Leukotriene bei der letzteren Phase mit.
• Dementsprechend wird angenommen, dass eine Verbindung, die Antagonismus sowohl gegen einen Histamin-H&sub1;-Rezeptor und einen LTD&sub4;-Rezeptor zeigt und die minimal ins Gehirn wandert, als Medikament mit verminderten Nebenwirkungen dienen kann und in der Prävention und Behandlung einer Vielzahl von Symptomen, von der sofortigen Asthma-Antwortsphase zur späteren Antwortsphase, einer weiten Bandbreite allergischer Krankheiten insbesondere von Asthma und Heuschnupfen wirksam ist.
• Bis zur Durchführung der vorliegenden Erfindung gab es jedoch keine Verbindung, die ausreichend antagonistisch sowohl gegen den Histamin-H&sub1;-Rezeptor, der für die sofortige Asthma-Antwortsphase wichtig ist, und den LTD&sub4;-Rezeptor, der für die späte Asthma- Antwortsphase wichtig ist, ist. Ferner weisen viele LTD&sub4;-Antagonisten, die zur Zeit entwickelt werden, mindestens eine Säuregruppe im Molekül auf und sind hydrophile Verbindungen mit hoher Polarität und werden zwangsläufig nicht ausreichend oral absorbiert, weswegen die Dosen bei dieser Art von Medikamenten erhöht werden müssen, was zu Nebenwirkungen führt.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
• Die Erfinder dieser Erfindung haben ausgedehnte Studien unternommen und eine Verbindung gesucht, die sowohl Antihistamin- als auch Antileukotrien-Aktivität aufweist und die die oben genannten Nachteile nicht hat, und haben gerungen, dass die Verbindung der folgenden Formel (1) den Zweck erfüllt.
• Demgemäß ist es eine Aufgabe dieser Erfindung, eine neue Verbindung bereitzustellen, die Antihistamin-Aktivität und Antileukotrien-Aktivität aufweist, die minimal ins Gehirn wandert und die keine Säuregruppe im Molekül enthält.
• Diese Erfindung stellt ein Piperidinderivat oder ein Salz desselben bereit, gekennzeichnet durch die folgende Formel (1):
• wobei R¹ für ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, R² für ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub6; Alkylgruppe, Y für
• steht, B für eine Einfachbindung,
• wobei R&sup4; und R&sup5;, die gleich
• oder voneinander verschieden sind, für eine Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub6; Alkylgruppe stehen und wobei m für eine Zahl von 0 bis 2 steht), -S-CH&sub2;- oder -CH=CH- steht, n für eine Zahl von 2 bis 5 steht, Z ein Sauerstoffatom und R³ ein Wasserstoffatom ist, oder R³ und Z sich mit dem benachbarten Stickstoffatom zu einer Tetrazolylgruppe verbinden können, und E für eine Einfachbindung oder eine Trimethylengruppe steht, mit der Bedingung, dass E eine Trimethylengruppe ist, wenn B eine Einfachbindung ist und dass E eine Einfachbindung ist, wenn B keine Einfachbindung ist.
• Diese Erfindung stellt ferner ein Medikament bereit, umfassend ein Piperidinderivat oder ein Salz desselben gemäß obiger Formel (1) als aktiven Bestandteil.
• Ferner stellt diese Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, umfassend ein Piperidinderivat oder ein Salz desselben gemäß obiger Formel (1) und einen pharmakologisch verträglichen Träger.
• Ferner wird die Verwendung eines Piperidinderivats oder dessen Salz gemäß obiger Formel (1) als Medikament beschrieben.
• Diese Erfindung beschreibt ferner ein Verfahren zur Behandlung einer allergischen Krankheit, wobei das Verfahren die Verabreichung einer wirkungsvollen Menge eines Piperidinderivats oder ein Salz desselben gemäß obiger Formel (1) an einen Patienten, der dies benötigt, umfasst.
• Diese Erfindung beschreibt ferner ein Verfahren zur Behandlung einer Krankheit, wobei die Krankheit ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Asthma, allergische Rhinitis, allergische Konjunktivitis, atopische Dermatitis, Urtikaria, Psoriasis, Rheumatismus, entzündliche Kolitis, zerebrale Ischämie und zerebrale Apoplexie ausgewählt ist, und wobei das Verfahren die Verabreichung einer wirkungsvollen Menge eines Piperidinderivats oder eines Salz desselben gemäß obiger Formel (1) an einen Patienten, der dies benötigt, umfasst.
BESTE AUSFÜHRUNGSFORMEN DIESER ERFINDUNG
• Beispiele für das Halogenatom von R¹ in dem Piperidin-Derivat der Formel (1) sind unter anderem ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom und ein Jodatom. Vorzugsweise ist R¹ ein Wasserstoffatom. Die niederen Alkylgruppen, für die R², R&sup4; oder R&sup5; stehen, sind C&sub1;-C&sub6;-lineare oder -verzweigte Alkylgruppen. Spezifische Beispiele sind unter anderem eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine n-Propylgruppe, eine i-Propylgruppe, eine n-Butylgruppe, eine i- Butylgruppe, eine sek.-Butylgruppe, eine tert.-Butylgruppe, eine Pentylgruppe und eine Hexylgruppe. Von diesen ist eine Methylgruppe bevorzugt.
• Bezüglich der Salze der Verbindungen dieser Erfindung bestehen keine besonderen Beschränkungen, solange sie pharmakologisch verträglich sind. Beispiele solcher Salze sind unter anderem Säureaddukte von Mineralsäuren, wie Hydrochloride, Hydrobromide, Hydroiodide, Sulfate und Phosphate; Säureaddukte organischer Säuren, wie Benzoate, Methansulfonate, Ethansulfonate, Benzolsulfonate, p-Toluoisulfonate, Oxalate, Maleate, Fumarate, Tartarate und Citrate.
• Die Verbindung der Formel (1) dieser Erfindung (im folgenden als Verbindung (1) bezeichnet) kann ein Solvat, wie ein Hydrat, sein, und diese Erfindung umfasst ein solches Solvat. Die Verbindung (1) kann ein Ketonoltautomer sein und diese Erfindung umfasst ein solches Tautomer.
• Die Verbindung (1) dieser Erfindung kann z. B. gemäß dem unten beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
• wobei R¹ bis R³, Y, Z, B, E und n dieselben Bedeutungen wie oben beschrieben haben, und X steht für ein Halogenatom.
• Kurz beschrieben, kann die Verbindung (1) dieser Erfindung durch Reaktion zwischen einem haloalkylierten Piperidin-Derivat (2) und einer Phenolverbindung (3) oder zwischen einem Piperidin-Derivat (4) und einer haloaikylierten Phenolverbindung (5) in einem Inertgasstrom ohne Verwendung eines Lösungsmittels oder in Gegenwart eines aprotischen Lösungsmittels, wie Aceton, 2-Butanon, Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO) oder Hexamethylphosphoramid (HMPA), unter Anwendung von Hitze (vorzugsweise 100 bis 200ºC) über 1 bis 24 Stunden hergestellt werden.
• Das Piperidin-Derivat der Formel (4) kann folgendermaßen hergestellt werden.
• worin R¹ und X dieselben Bedeutungen wie oben haben, Ph steht für Phenyl und Boc steht für t-ButoxycarbonyL
• Verbindung (6) und Triphenylphosphin werden miteinander umgesetzt in Gegenwart eines unpolaren Lösungsmittels wie Toluol, Benzol usw. bei einer Temperatur zwischen 0ºC und der Rückflusstemperatur, vorzugsweise bei Rückflusstemperatur, über eine Nacht bis zu mehreren Tagen, um das Phosphoniumsaiz (7) zu erhalten. Das Phosphoniumsalz (7) wird gemäß dem folgenden Verfahren zur Verbindung (9) umgesetzt. Zuerst wird Butyllithium dem Phosphoniumsalz (7) in einem polaren Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder einem ähnlichen Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen -78ºC und Raumtemperatur, vorzugsweise bei 0ºC, zugesetzt. Dann wird Verbindung (8) zur Reaktion während einer Nacht bis zu mehreren Tagen zugesetzt bei einer Temperatur zwischen 0ºC und Rückflusstemperatur, vorzugsweise bei Raumtemperatur, um Verbindung (9) zu erhalten. Wenn Verbindung (9) mit einer Säure, z. B. mit einer Chlorwasserstofflösung in Ethylacetat oder Trifluoressigsäure, bei einer Temperatur zwischen 0ºC und Rückflusstemperatur, vorzugsweise bei Raumtemperatur, behandelt wird, wird Verbindung (4a) erhalten. Die so erhaltene Verbindung (4a) wird zu Verbindung (4b) durch Hydrierung bei einer Temperatur zwischen 0ºC und Rückflusstemperatur, vorzugsweise bei Raumtemperatur, in Gegenwart eines Metallkatalysators wie Palladium in einem polaren Lösungsmittel wie Wasser, Methanol oder Ethanol, umgesetzt.
• Eine Verbindung (4c) mit einer ungesättigten Bindung im Piperidinring kann folgendermaßen hergestellt werden. Zuerst wird Butyllithium einer Verbindung (10) in einem polaren Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder Dioxan bei einer Temperatur zwischen -78ºC und Raumtemperatur, vorzugsweise bei 0ºC, zugesetzt. Dann wird dem eine Verbindung (8) zugesetzt, um eine Reaktion für eine Nacht bis zu mehreren Tagen durchzuführen, um so Verbindung (11) zu erhalten. Verbindung (11) wird mit einem Sulfonylchlorid wie Methansulfonylchlorid oder Toluolsuifonylchlorid über mehrere Stunden bis zu mehreren Tagen in einem polaren Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, bei einer Temperatur zwischen 0ºC und Rückflusstemperatur, vorzugsweise bei Raumtemperatur, umgesetzt, gefolgt von der Reaktion mit einer Base wie 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), bei einer Temperatur zwischen 0ºC und Rückflusstemperatur, vorzugsweise bei Raumtemperatur, in einem unpolaren Lösungsmittel wie Toluol oder Benzol für eine Nacht bis zu mehreren Tagen, um Verbindung (12), die eine ungesättigte Bindung im Piperidinring enthält, und die vorgenannte Verbindung (9) zu erhalten. Wenn Verbindung (12) einer Säurebehandlung mit einer Chlorwasserstofflösung in Ethylacetat oder Trifluoressigsäure bei einer Temperatur zwischen 0ºC und Rückflusstemperatur, vorzugsweise bei Raumtemperatur, unterzogen wird, kann die Verbindung (12) zu Verbindung (4c) umgesetzt werden.
• Die Verbindungen (2) und (5) können durch Reaktion der Verbindung (4) oder (3) mit einer dihalogenierten Verbindung eines linearen Alkans in einem aprotischen Lösungsmittel wie Aceton, 2-Butanon, DMF, DMSO oder HMPA bei einer Temperatur zwischen 0ºC und Rückflusstemperatur, vorzugsweise bei Rückflusstemperatur, für 1 bis 24 Stunden hergestellt werden. Geeignete bekannte Verbindungen können als die Verbindungen (3), (6), (8) und (10) dienen. Alternativ können diese Verbindungen gemäß bekannten Verfahren hergstellt werden, die z. B. in Musser, John H. et al., J. Med. Chem. 33(1), 240-245, 1990, lemura, Ryuichi et al., J. Heterocyclic Chem. 24(1), 31-37, 1987, Mathes, W., Schuly, H., Angew. Chem. 75, 235 bis 240, 1963, Lambourne, H. et al., J. Chem. Soc, 119, 1294-1300, 1921, beschrieben sind. Nach Vollendung der oben beschriebenen Reaktionssequenz erhält man die Zielverbindung dieser Erfindung durch geeignete Behandlung der erhaltenen Verbindung gemäß einem üblichen Verfahren, wobei die Verbindung der Erfindung gemäß bekannten Reinigungsverfahren, wie Umkristallisation, Säulenchromatographie usw., je nach Wunsch gereinigt werden kann. Wenn nötig, kann die Verbindung in eines der vorgenannten Salze nach einem bekannten Verfahren überführt werden.
• Die so erhaltenen Verbindungen (1) und deren Salze dieser Erfindung zeigen eine hervorragende Antileukotrien-Aktivität und hervorragende Antihistamin-Aktivität, wie die folgenden Beispiele demonstrieren. Ferner wandern sie in geringeren Mengen ins zentrale Nervensystem ein als Terfenadin. Deshalb sind diese Verbindungen als Medikament für eine weite Bandbreite allergischer Krankheiten, wie Asthma, Heuschnupfen und allergisiche Dermatits, wie atopische Dermatitis, allergische Konjunktivitis, Urticaria, Psoriasis, Rheuma und entzündliche Kollitis wirskam; ferner für zerebrale Ischämie und zerebrale Apoplexie.
• Das Medikament dieser Erfindung umfasst als aktiven Bestandteil die oben beschriebene Verbindung (1), ein Salz derselben oder ein Hydrat der Verbindung (1) oder deren Salz. Beispiele für die Verabreichungsart dieses Medikamentes sind orale Verabreichung über Tabletten, Kapseln, Granulat, Pulver und Sirup, sowie nicht-orale Verabreichungen, wie intravenöse Injektionen, intramuskulare Injektionen, Zäpfchen, Inhalationen, perkutane Absorption, Augentropfen und Nasentropfen. Zur Herstellung pharmazeutischer Präparationen verschiedener Formen kann der vorgenannte aktive Bestandteil allein oder in Kombination mit einem pharmazeutischen Träger, wie z. B. einem Bindemittel, einem Streckmittel, einem Corrigens, einem Konservierungsmittel, einem Desintegrationsmittel, einem Gleitmittel, einem oberflächenaktiven Stoff, einem Dispersionsmittel, einem Puffer, einem Geschmacksstoff, einem Träger, einem Verdünnungsstoff, einem Duftstoff, einem Umhüllungsstoff, einem Verdünner usw. verwendet werden.
• Die Dosierung dieses Medikaments dieser Erfindung hängt vom Alter, dem Körpergewicht, den Symptomen, der Verabreichungsart, der Häufigkeit der Verabreichung usw. ab. Im allgemeinen wird die Verbindung vorzugsweise, im Fall von Erwachsenen in einer Menge von 1 bis 1.000 mg pro Tag auf einmal oder auf mehrere Male verteilt, oral oder nicht oral verabreicht.
BEISPIELE
• Diese Erfindung wird im folgenden anhand von Beispielen beschrieben, die die Erfindung jedoch nicht beschränken.
Herstellungsbeispiel 1
• Synthese von 1-tert-Butoxycarbonyl-4-ketopiperidin:
• 4-Ketopiperidinhydrochlorid (48,3 g) und Di-tert-butylcarbonat (93,2 g) wurden in einer equivoluminaren Mischung (1000 ml) Dioxan-Wasser-gelöst, und Triethylamin (119 ml) wurde der erhaltenen Mischung zugesetzt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 5 Stunden gerührt und bei vermindertem Druck konzentriert. Wasser und Ethylacetat wurden dem Rückstand zugefügt. Nach Abtrennung der organischen Phase wurde die organische Phase mit einer gesättigten Lösung von Kaliumhydrogensulfat in Wasser gewaschen, über Natriumsulfatanhydrat getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert, um die Zielverbindung als farblosen Feststoff zu erhaltem. Ausbeute: 59,4 g (81%)
• NMR (CDCl&sub3;) : δ 1.49(9H, s) 2.44 (4H, t, J = 6.2 Hz), 3.71 (4H, t, J = 6.2 Hz)
• Schmp.: 74 ~ 75ºC
Herstellungsbeispiel 2 Synthese von 2-Chinolylmethyltriphenylphosphoniumchlorid:
• 2-Chlormethylchinolin-Hydrochlorid (10,7 g) wurde in Wasser (50 ml) gelöst, und die Lösung wurde mit Kaliumcarbonat neutralisiert. Die erhaltene Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert. Die erhaltene ölige Substanz wurde in Toluol (50 ml) gelöst und Triphenylphosphin (13,1 g) wurde dem zugefügt. Die Mischung wurde über Nacht unter Rückfluß gekocht und dann abkühlen gelassen. Abgeschiedene Kristalle wurden mit Toluol gewaschen, um die Zielverbindung als farbloses Pulver zu erhalten. Dieses Pulver wurde für die nachfolgende Reaktion ohne weitere Reinigung verwendet.
• Ausbeute: 18,44 g (83%)
• NMR (DMSO) : δ 5.71(2H, d, J = 5.1 Hz), 7 : 53-7.61 (3H, m), 7.66-7.75 (7H, m), 7.80-7.96 (10H, m), 8.34 (1H, d, J = 8.3Hz)
Schmp.: 230ºC oder höher Herstellungsbeispiel 3 Synthese von 1-tert-Butoxycarbonyl-3-(2-chinolylmethylen)piperidin:
• Unter Argon wurde 2-Chinolylmethyltriphenylphosphoniumchlorid (8,72 g) in wasserfreiem THF (60 ml) gelöst, und eine 1,6 N-Lösung (15 ml) von Butyllithium wurde tropfenweise innerhalb von 20 Minuten unter Eiskühlung tropfenweise zugesetzt. Die Mischung wurde dann 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Der Mischung wurde eine wasserfreie THF-Lösung (24 ml) von 1- tert-Butoxycarbonyl-4-ketopiperidin (4,29 g) tropfenweise innerhalb von 15 Minuten unter Eiskühlung zugefügt. Die Mischung wurde 30 Minuten unter Eiskühlung gerührt und weiter über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Reaktionsmischung wurden 200 ml Wasser zugefügt, und das erhaltene Gemisch mit Ether extrahiert. Die organische Phase wurde mit 1 N Salzsäure rückextrahiert, und die wässrige Phase wurde mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert. Die erhaltene Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsu~fat getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert, um die Zielverbindung als Feststoff zu erhalten. Dieser Feststoff wurde ohne weitere Reinigung für die nachfolgenden Reaktionen verwendet.
• Ausbeute: 5,19 g (80%)
• NMR (CDCl&sub3;) : δ 1.48 (9H, s), 2.43 (2H, t, J = 5.7 Hz), 2.94 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.48 (2H, t, J = 5.7 Hz) 3.55 (2H, t, J = 5.7 Hz), 6.58 (1H, s), 7.29 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.45-7.52 (1H, m), 7.65-7.11 (1H, m), 7.77 (1H, dd, J = 8.0. 1.3 Hz), 3.03 (1H, dd, J = 3.0, 0.7 Hz), 8.09 (1H, d, J = 8.3 Hz),
• Schmp.: 72 ~ 73ºC
Herstellungsbeispiel 4 Synthese von 4-(2-Chinolylmethylen)piperidin:
• 1-tert-Butoxycarbonyi-4-(2-chinolyimethylen)piperidin (17,6 g) wurden in Dichlormethan (60 ml) gelöst, und unter Eiskühlung wurde TFA (60 ml) zugefügt. Die Mischung wurde 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und bei vermindertem Druck konzentriert. Zur Neutralisierung wurde dem Rückstand eine gesättigte Lösung Natriumhydrogencarbonat zugefügt, und die Mischung mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert. Die Zielverbindung wurde aus einem Ether-Hexan-Lösungsmittel als weißes Pulver gewonnen. Dieses Pulver wurde ohne weitere Reinigung für die nachfolgenden Reaktionen verwendet.
• Ausbeute: 9,62 g (89%)
• NMR (CDCl&sub3;) : δ 2.65, (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.13-3.33 (6H, m) 6.57(1H, s), 7.27(1H, d, J = 8.5 Hz), 7.47-7.54 (1H, m), 7.65-7.73 (1H, m), 7.77(1H, dd, J = 8.0, 1.0 Hz), 8.02(1H, dd, J = 8.0, 0.7 Hz), 8.10 (1H, d, J = 3.3 Hz),
• Schmp.: 131 ~ 132ºC
Herstellungsbeispiel 5 Synthese von 4-(2-Chinolylmethyl)piperidin:
• 4-(2-Chinolylmethylen)piperidin (9,62 g) wurde in Ethanol (500 ml) gelöst und 1,9 g 10% Palladium-Kohlenstoff wurden der Lösung zugefügt. Die Mischung wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 90 Minuten gerührt. Nach Entfernung des Katalysators durch Filtration wurde das Filtrat bei vermindertem Druck konzentriert, um die Zielverbindung als farblosen Feststoff zu erhalten.
• Ausbeute: 9,02 g (92%)
• NMR (CDCl&sub3;) : δ 1.70(2H, dd, J = 13.5, 4.0 Hz), 1.89(2H, br d, J = 13.5 Hz), 2.15-2.36 (1H, m), 2.86 (2H, dt, J = 13.5, 3.0 Hz), 2.95 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.39(2H, br d, J = 13.5 Hz), 7.23 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.48-7.54 (1H, m), 7.67-7,74 (1H, m), 7.80 (1H, dd, J = 8.0, 1.0 Hz), 8.08 (1H, d, J = 3.5 Hz) 8.09 (1H, d, J = 8.3 Hz).
• Schmp.: 166 ~ 167ºC
Herstellungsbeispiel 6 Synthese von 1-tert-Butoxycarbonyl-4-hydroxy-4-(2-chinolylmethyl)piperidin:
• 2-Methylchinolin-Hydrochlorid (7,14 g) wurde in Wasser (50 ml) gelöst, und die Lösung wurde mit einer gesättigten Kaliumcarbonatlösung neutralisiert. Die erhaltene Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert und die organische Phase mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde in wasserfreiem THF (120 ml) gelöst und eine 1,6 N-Lösung (30 ml) von Butyllithium wurde über 20 Minuten tropfenweise unter Eiskühlung zugefügt. Die Mischung wurde dann 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Der Mischung wurde eine wasserfreie THF-Lösung (50 ml) von 1-tert-Butoxycarbonyl-4-ketopiperidin (9,97 g) tropfenweise über 15 Minuten unter Eiskühlung zugesetzt. Die Mischung wurde 30 Minuten unter Eiskühlung gerührt und weitere 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Wasser (400 ml) wurde dem Reaktionsgemisch zugefügt, gefolgt von Extraktion der Mischung mit Ether. Die organische Phase wurde mit 1 N Salzsäure rückextrahiert, und die wässrige Phase wurde mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert. Die erhaltene Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde über Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt (Ether-Hexan (1 : 1)), um die Zielverbindung als weißes Pulver zu erhalten.
• Ausbeute: 5,95 g (34%)
• NMR (CDCl&sub3;) : δ 1.45 (9H, s) 1.50-1.68 (4H, m), 3.07(2H, s), 3.26 (2H, br t, J = 10.0 Hz), 3.82(2H, br d, J = 10.0 Hz), 7.23(1H, d, J = 8.5 Hz), 7.49-7.56 (1H, m), 7.68-7.75 (1H, m), 71.81 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.00 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.12 (1H, d, J = 8.3 Hz)
• Schmp.: 119 ~ 121ºC
Herstellungsbeispiel 7 Synthese von 1-tert-Butoxycarbony(-4-(2-chinolylmethyi)-1,2,5,6-tetrahydropyridin:
• 1-tert-Butaxycarbonyl-4-hydroxy-4-(2-chinolylmethyl)piperidin (5,95 g) wurde in wasserfreiem THF (50 ml) gelöst, und Methansulfonylchlorid (2,99 g und Triethylamin (7,3 ml) wurden der Lösung zugesetzt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt und bei vermindertem Druck konzentriert. Wasser und Ethylacetat wurden der Mischung zugefügt, um so eine organische Phase abzutrennen, die mit gesättigter Salzlösung gewaschen wurde, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in Toluol (50 ml) gelöst und DBU (5,30 g) wurde der Lösung zugesetzt. Die Mischung wurde bei 60ºC 3 Stunden gerührt und bei vermindertem Druck konzentriert. Wasser und Ethylacetat wurden der Mischung zugesetzt, um eine organische Phase abzutrennen, die mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert wurde. Der erhaltene Rückstand wurde der Silikagel- Säulenchromatographie (Entwickler : Hexan-Ethylacetat (1 : 1)) unterworfen. Die Zielverbindung wurde durch Kristallisation aus Hexan gewonnen.
• Ausbeute: 2,59 g (45%)
• NMR (CDCl&sub3;) : δ 1.44(98, s), 2.10 (2H, br s), 3.43 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.70 (2H, s), 3.98 (2H, br s), 5.45 (1H, br s), 7.31 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.47-7.54 (1H, m), 7.66-7.73 (1H, m), 7.79 (1H, dd, J = 8.0, 1.2 Hz), 8.06 (1H, dd, J = 7.8, 0.5 Hz), 8.09 (1H, d, J = 8.0 Hz)
Herstellungsbeispiel 8 Synthese von 4-(2-Chinolylmethyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin:
• 1-tert-Butoxycarbonyl-4-(2-chinolylmethyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin (1,98 g) wurde in Dichlormethan (5 ml) gelöst und TFA (5 ml) wurde der Lösung unter Eiskühlung zugesetzt. Die Mischung wurde 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und bei vermindertem Druck konzentriert. Eine gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung wurde dem Rückstand zur Neutralisierung zugesetzt und mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert. Die Zielverbindung wurde aus einem Hexan-Ether-Lösungsmittel als weißes Pulver gewonnen. Dieses Pulver wurde für die nachfolgende Reaktion ohne weitere Reinigung verwendet. Ausbeute: 1,07 g (78%)
• NMR (CDCl&sub3;) : δ 1.99-2.12 (3H, m), 2.94 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.36 (2H, s), 3.66 (2H, s), 5.54 (1H, s), 7.34 (1H, d, J = 8.55 Hz), 7.47-7.54 (1H, m), 7.65-7.73 (1H, m), 7.79 (1H, d, J = 8.1 Hz). 8.06(1H, d, J = 8.3 Hz), 8.07.(1H, d, J = 8.3 Hz).
Beispiel 1 Synthese von 4-[3-[4-(2-Chinolylmethylen)piperidino]propoxy]-3,3,7-trimethyl-2,3-dihydro-1Hinol-2-on:
• 4-(3-Chlarpropoxy)-3,3,7-trimethyl-2,3-dihydro-1H-indol-2-on (268 mg) und 4-(2- Chinolylmethylen)piperidin (224 mg) wurden in DMF (10 ml) gelöst, und Kaliumcarbonat (145 mg) und Kaliumiodid (173 mg) wurden zu der Lösung zugegeben. Die Mischung wurde bei 100ºC für 90 Minuten unter Argon gerührt und bei reduziertem Druck konzentriert. Chloroform wurde dem Rückstand zugesetzt. Die Mischung wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde der Silikagel-Säulenchromatographie (Entwickler: Chloroform : Methanol (20 : 1)) unterworfen, um die Zielverbindung zu erhalten.
• Ausbeute: 298 mg (65%)
• NMR (CDCl&sub3;) : δ 1.46 (6H, s), 1.97-2.09 (2H, m), 2.18 (3H, s), 2.48 : 2.68(8H, m), 3.01 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.06 (2H, t, J = 6.0 Hz), 6.49 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.52 (1H, s), 6.94 (1H, d, J = 8.0 Hz) 7.31 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.44-7.51 (1H, m), 7.56 (1H, br s), 7.64-7.71 (1H, m), 7.76(1H, dd, J = 8.0, 1.0 Hz), 8.03 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.7 (1H, d, J = 8.7 Hz)
• Schmp.: 186 ~ 190ºC
Beispiele 2 bis 14
• Ähnlich wie in Beispiel 1 wurden die in Tabelle 1 gezeigten Verbindungen erhalten. Tabelle 1
Beispiel 15 Synthese von 4-[3-[4-(2-Chinolylmethyl)piperidino]propoxy]-3,3,7-trimethyl-2,3-dihydro-1 Hindol-2-on:
• Ähnlich wie in Beispiel 1 beschrieben wurde 4-(3-Chlorpropoxy)-3,3,7-trimethyl-2,3-dihydro-1Hindol-2-on (268 mg) und 4-(2-Chinolylmethyl)piperidin (226 mg) umgesetzt, um die Zielverbindung als weißes Pulver zu erhalten.
• Ausbeute: 544 mg (59%)
• NMR (CDCl&sub3;) : δ 1.45 (6H, m), 1.34-1.63 (2H, m), 1.63-1.76 (2H, m); 1.84-2.05 (58, m), 2.19 (3H, s), 2.51(2H, t, J = 6.8 Hz), 2.86-2.97 (4H, m), 4.01(2H, t, J = 5.9 Hz), 6.47 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.26 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.49 (1H, t, J = 6.8 Hz), 7.64-7.74 (1H, m, Ar - H), 7.78 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.02-8.12 (3H, m)
• Schmp.: 150 ~ 151ºC
Beispiele 16 bis 28
• Ähnlich wie in Beispiel 15 wurden die in Tabelle 2 gezeigten Verbindungen erhalten. Tabelle 2
Beispiel 29 Synthese von 7-[3-[4-(2-Chinolylmethyl)1,2,5,6-tetrahydropyridyl]propoxy]-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on-oxalat:
• Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben wurden 7-(3-Chlorpropoxy)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on (240 mg) und 4-(2-Chinolylmethyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin (226 mg) umgesetzt, um die Zielverbindung als weißes Pulver zu erhalten.
• Ausbeute: 284 mg (66%)
• NMR (DMSO - d&sub6;) : δ 2.03-2.16 (2H, m) 2.29-2.38(2H, m), 2.41 (2H, dd, J = 8.0, 6.2 Hz), 2.79 (2H, t, J = 8.0 Hz), 3.14-3.32 (4H, m), 3.64-3.76 (4H, m), 3.96 (2H, t, J = 5.5 Hz), 5.55 (1H, br s), 6.42 (1H, d, J = 2.5 Hz), 6.48(1H, dd, J = 8.3, 2.5 Hz), 7.04 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.45 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.53-7.61 (1H, m), 7.69-7.77(1H, m), 7.95 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.31 (1H, d, J = 8.5 Hz), 10.0 (1H, s).
• Schmp.: 117ºC (zers.)
Testbeispiel 1 Antihistamin- und Antileukotrien-Wirkung (in vitro-Test):
• Ein Meerschweinchen wurde der Ileumsresektion unterzogen, und das Ileum wurde auf eine Länge von 2 cm geschnitten. Jedes Stück Ileum wurde in Tyrode-Puffer in einem 20 ml- Organbad suspendiert. Die isotone Kontraktion als Antwort auf Histamin oder Leukotrien D&sub4; wurde mit einem Aufzeichnungsgerät aufgezeichnet. Der Tyrode-Puffer wurde mit eine Gasgemisch (95% O&sub2;-5% CO&sub2;) begast, und die Temperatur des Puffers wurde auf 30ºC gehalten. Die Antihistamin-Aktivität wurde durch Zugabe von 10&supmin;&sup8; bis 10&supmin;&sup4; M Histamin zu dem Organbad getestet, und eine Dosis-Wirkungskurve wurde erhalten. Nach mehrmaligem Waschen mit Puffer wurde eine Testverbindung zu dem Organbad gegeben. 30 Minuten später wurde eine weitere Dosis-Wirkungskurve mit Histamin erhalten. Zum Test auf Antileukotrien- Aktivität wurde die Wirkung der Zugabe von 10&supmin;&sup5; M einer Testverbindung auf die durch 10&supmin;&sup8; M LTD&sub4; induzierte Kontraktion untersucht. In Tabelle 3 ist die Antihistamin-Wirkung über pA&sub2; oder pD'&sub2; angegeben, während die Antileukotrien-Wirkung über die Inhibition durch 10&supmin;&sup5; M einer Testverbindung oder über 10&sub5;&sub0; angegeben ist. Tabelle 3
Testbeispiel 2 Inhibitionstest der H&sub1;-Rezeptorbindung:
• 50 mM Phosphatpuffer (pH 7,5, 1 ml), enthaltend 0,3 nm [³H] Mepyramin (Aktivität: 22 Ci/mmol), zerebrales Membranprotein aus Meerschweinchen und eine Testverbindung wurden bei 37ºC für 30 Minuten inkubiert. Die Reaktion wurde durch Zugabe eiskalten Phosphatpuffers gestoppt, und direkt anschließend wurde das Reaktionsgemisch über einen Wattman CF/C- Filter filtriert. Das Filter wurde zweimal gewaschen, jeweils mit 20 ml eiskaltem Puffer. Die Radioaktivität des Rückstandes wurde mit einem Flüssigszintillationszähler gemessen. Von den Werten in Abwesenheit einer Testverbindung und den Werten bei Anwesenheit verschiedener Konzentrationen der Testverbindungen wurden Dosis-Wirkungskurven bestimmt, die die inhibierende Wirkung der Testverbindung angegeben, wovon eine 50% Inhibitionskonzentration (1050) erhalten wurde. Auf Grundlage des IC&sub5;&sub0;-Wertes und unter Verwendung der Cheng- Prusoff-Gleichung wurde eine Dissoziationskonstante (KD) berechnet (Tabelle 4). In einem Sättigungstest wurden 10&supmin;&sup4; M R(-)-Dimethinden zur Messung der unspezifischen Bindung verwendet.
• Der Sättigungstest ergab, dass ein einziger Rezeptor-Typ involviert war, und dass die Sättigungsmenge des Bindens (Bmax) 278 ± 24 fmol/mg Protein betrug. Die Dissoziationskonstante (KD) von [³H]-Mepyramin betrug 3,30 ± 0,26 · 10&supmin;&sup9; M und die mit einem Hillplot bestimmte Steigung betrug 1,005.
Testbeispiel 3
• Inhibitionstest auf LTD&sub4;-Rezeptorbinden:
• 10 mM Piperadin N,N'-Bis(2-ethansulfonat)-Puffer (pH 7,5, 0,3 ml), enthaltend 0,2 nM [³H]- Leukotrien D&sub4;, Meerschweinchen-Lungenprötein und eine Testverbindung wurden bei 22ºC 30 Minuten inkubiert. Die Reaktion wurde durch Zugabe von eiskaltem Tris-HClINaCl(10 mM/100 mM, pH 7,5)-Puffer gestoppt und direkt anschließend wurde die Reaktionsmischung über einen Wattman-Uf-/U-Filter flltriert. Der Filter wurde zweimal gewaschen, jeweils mit 20 ml eiskaltem Puffer. Die Radioaktivität des Rückstandes wurde mit einem Flüssigszintillationszähler gemessen. Ähnlich wie im Fall des H&sub1;-Rezeptors wurde IC&sub5;&sub0; und Dissoziationskonstante KD der Testverbindung erhalten (siehe Tabelle 4). In einem Sättigungstest wurden 2 uM Leukotrien D&sub4; zur Bestimmung der unspezifischen Bindung verwendet.
• Der Sättigungstest ergab, dass ein einziger Rezeptor-Typ involviert war, und dass die Sättigungsmenge (Bmax) 988 fmol/mg Protein betrug. Die Dissoziationskonstante (KD) von [³H]-Leukotrien D&sub4; wurde zu 1,616 · 10&supmin;¹&sup0; M und die Steigung anhand eines Hillplots zu 0,99 bestimmt. Tabelle 4
Testbeispiel 4 Test auf Wanderung ins Gehirn:
• Der Test wurde gemäß einer von Zang, MQ et al. [J. Med. Chem., 38, 2472-2477, 1995] beschriebenen Methode durchgeführt. Mehreren Mäusen, von denen jede 20 bis 23 g wog, wurde intraperitoneal eine Testverbindung in einer vorbestimmten Konzentration verabreicht. 1 Stunde später wurde jede Maus getötet und das Gehirn entfernt. Das Gehirngewebe wurde mit 30 mM Na, K-Phophatpuffer (pH 7,5) gemischt, um eine Konzentration von 40 ml/g Feuchtgewicht zu erhalten, und die Mischung wurde homogenisiert. Das Homogenisat wurde in drei Probenröhrchen (900 ul) verteilt, und eine [³H]-Mepyraminlösung (100 ul, Endkonzentration 0,5 nM) wurde zugefügt. Die Mischungen wurden bei 37ºC 50 Minuten inkubiert. Anschließend wurde die Reaktion durch Zugabe von eiskaltem Phosphatpuffer gestoppt, und direkt danach wurde die Reaktionsmischung über einen Wattman CF/C-Filter filtriert. Der Filter wurde zweimal gewaschen, jeweils mit 20 ml eiskaltem Puffer. Die Radioaktivität des Rückstandes wurde mit einem Flüssigszintillationszähler gemessen. Aus dem Wert in Abwesenheit einer Testverbindung und den Werten in Gegenwart verschiedener Konzentrationen der Testverbindung wurde eine Dosis-Wirkungskurve bestimmt, die die Inhibitionswirkung der Testverbindung angab, und von der eine 50% Inhibitionskonzentration (lCSO) erhalten wurde. Der zerebrale Migrationsindex, BPindex, wurde gemäß der folgenden Gleichung berechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 5 gezeigt. BPindex = IC&sub5;&sub0; (mglkg)/Dissoziationskonstante des H&sub1;-Rezeptors (nM)
• Wie oben beschrieben weist das Piperidin-Derivat oder dessen Salz gemäß dieser Erfindung Antihistamin-Aktivität und Antileukotrien-Aktivität auf, wandert minimal in das Gehirn und zeigt weniger Nebenwirkungen wie Schläfrigkeit.

Claims (8)

1. Piperidinderivat gekennzeichnet durch die folgende Formel (1) oder ein Salz desselben:

wobei R¹ für ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, R² für ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub6; Alkylgruppe, Y für

steht, B für eine Einfachbindung,

wobei R&sup4; und R&sup5;, die gleich oder voneinander verschieden sind, für eine Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub6; Alkylgruppe stehen und wobei m für eine Zahl von 0 bis 2 steht), -S-CH&sub2;- oder -CH=CH- steht, n für eine Zahl von 2 bis 5 steht, Z ein Sauerstoffatom und R³ ein Wasserstoffatom ist, oder R³ und Z sich mit dem benachbarten Stickstoffatom zu einer Tetrazolylgruppe verbinden können, und E für eine Einfachbindung oder eine Trimethylengruppe steht, mit der Bedingung, dass E eine Trimethylengruppe ist, wenn B eine Einfachbindung ist und dass E eine Einfachbindung ist, wenn B keine Einfachbindung ist.

2. Medikament umfassend ein Piperidinderivat gemäß Anspruch 1 oder ein Salz desselben als aktiven Bestandteil.

3. Das Medikament gemäß Anspruch 2 zur Prävention oder Therapie einer allergischen Krankheit.

4. Das Medikament gemäß Anspruch 2 zur Prävention oder Therapie einer Krankheit ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Asthma, allergische Rhinitis, allergische Konjunktivitis, atopische Dermatitis, Urtikaria, Psoriasis, Rheumatismus, entzündliche Kolitis, zerebrale Ischämie und zerebrale Apoplexie.

5. Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend ein Piperidinderivat gemäß Anspruch 1 oder ein Salz desselben und einen pharmakologisch verträglichen Träger.

6. Verwendung eines Piperidinderivats gemäß Anspruch 1 oder ein Salz desselben zur Herstellung eines Medikaments.

7. Verwendung gemäß Anspruch 6, wobei das Medikament in einem Verfahren zur Behandlung einer allergischen Krankheit benutzt wird und wobei das Verfahren die Verabreichung einer wirkungsvollen Menge eines Piperidinderivats gemäß Anspruch 1 oder ein Salz desselben an einen Patienten, der dies benötigt, umfasst.

8. Verwendung gemäß Anspruch 6, wobei das Medikament in einem Verfahren zur Behandlung einer Krankheit benutzt wird, wobei die Krankheit eine aus der Gruppe bestehend aus Asthma, allergische Rhinitis, allergische Konjunktivitis, atopische Dermatitis, Urtikaria, Psoriasis, Rheumatismus, entzündliche Kolitis, zerebrale Ischämie und zerebrale Apoplexie ausgewählt ist und wobei das Verfahren die Verabreichung einer wirkungsvollen Menge eines Piperidinderivats gemäß Anspruch 1 oder eines Salz desselben an einen Patienten, der dies benötigt, umfasst.