DE69733375T2

DE69733375T2 - Medical use of gamma interferon in interstitial lung disease

Info

Publication number: DE69733375T2
Application number: DE69733375T
Authority: DE
Inventors: Prof. Dr. Lutz Henning Block; Dr. Rolf Ziesche
Original assignee: Mondobiotech Interferon SA
Current assignee: Intermune Inc
Priority date: 1996-03-14
Filing date: 1997-03-11
Publication date: 2006-04-27
Anticipated expiration: 2017-03-12
Also published as: DE69733375D1

Description

Die vorliegende Erfindung beschreibt eine neuartige medizinische Verwendung von Interferon-γ. Diese Erfindung beschreibt, dass Interferon-γ zur Behandlung aller Formen interstitieller Lungenerkrankungen verwendet werden kann. Die Erfindung zeigt zusätzlich, dass vor allem eine kombinatorische Verabreichung von Interferon-γ gemeinsam mit einem Glucocorticoid erfolgreich selbst für eine langfristige Therapie dieser Erkrankung verwendet werden kann.The The present invention describes a novel medical use of interferon-γ. This invention describes that interferon-γ for the treatment of all forms Interstitial lung disease can be used. The invention additionally shows that in particular a combinatorial administration of interferon-γ in common with a glucocorticoid successful even for long-term therapy This disorder can be used.

HINTERGRUND DER ERFINDUNGBACKGROUND THE INVENTION

Interstitielle Lungenerkrankungen sind eine heterogene Gruppe chronischer Entzündungen der Lungen (auch als interstitielle Lungenfibrose, "Interstitial Pulmonary Fibrosis" – IPF, bezeichnet). Es sind verschiedene Formen von IPF bekannt, wie zum Beispiel idiopathische Fibrose, exogene allergische Alveolitis, Sarkoidose, Sclerodermia. Diese werden am besten durch einen chronischen Entzündungsprozess der alveolären Wand und der umgebenden Endbronchiolen beschrieben, der zu einer progressiven Zerstörung der gasaustauschenden Lungenmembrane führt. Infolge wird normales Lungengewebe durch glatte Muskelzellen und interstitielle Matrixproteinfasern ersetzt, die vorwiegend aus Collagen bestehen. Im Gegensatz zu vielen Wundheilungsprozessen der Lunge ist IPF nicht selbst einschränkend. Ferner ist keines der Merkmale, die für interstitielle Lungenerkrankungen als charakteristisch angesehen werden, krankheitskennzeichnend. Mit Ausnahme von etwa 1% aller Formen von IPF ist die Ätiologie vollkommen unbekannt. Obwohl zahlreiche Versuche in der Vergangenheit unternommen wurden, bleiben die Aktivierungs-, Attraktions- und Proliferationsmechanismen betroffener immunkompetenter Zellen (wie Lymphozyten und Makrophage), die während der Erkrankung zu den Entzündungs prozessen führen, durchgehend unklar. Zusätzlich wird die unklare Situation durch die Beobachtung verstärkt, dass IPF mit "Bindegewebeerkrankungen" (zumindest hinsichtlich der Einbeziehung der Lunge), wie rheumatoide Arthritis (z.B. Popper et al., 1972, Chest 62, 243), systemtische Sklerose (z.B., Weaver et al., 1967, Mayo Clin. Proc. 42, 754), Lupus erythematodes (z.B. Turner-Stoles et al., 1982, Clin. Rheum. Dis. 8, 229), Dermatomyositis (z.B. Furgusson et al., 1983, Thorax 38, 71) und Sjögren-Syndrom (z.B. Liebow, et al., 1973, Med. Clin. N. Am. 57, 809) in Zusammenhang stehen kann oder diese teilweise nachahmt. Ferner können bestimmte Arzneimittel, wie Bleomycin, und Mineralstaub, wie bestimmte Arten von Asbest, Symptome von IPF verursachen.interstitial Pulmonary diseases are a heterogeneous group of chronic inflammations of the lungs (also known as interstitial pulmonary fibrosis, "Interstitial Pulmonary Fibrosis "- IPF, designated). Various forms of IPF are known, such as idiopathic Fibrosis, exogenous allergic alveolitis, sarcoidosis, scleroderma. These are best achieved through a chronic inflammatory process the alveolar wall and the surrounding end bronchioles, which are becoming progressive destruction the gas-exchanging lung membrane leads. As a result becomes normal Lung tissue through smooth muscle cells and interstitial matrix protein fibers replaced, which consist mainly of collages. Unlike many Wound healing processes of the lungs are not self-limiting. Further is not one of the features for interstitial lung diseases are considered characteristic become disease-marking. With the exception of about 1% of all Forms of IPF is the aetiology completely unknown. Although numerous attempts in the past have been undertaken, the activation, attraction and Proliferation mechanisms of affected immunocompetent cells (such as Lymphocytes and macrophages), which during the disease are among the Inflammatory processes to lead, unclear throughout. additionally the unclear situation is reinforced by the observation that IPF with "connective tissue diseases" (at least in terms of involvement of the lung), such as rheumatoid arthritis (e.g., Popper et al., 1972, Chest 62, 243), systemic sclerosis (e.g., Weaver et al., 1967, Mayo Clin. Proc. 42, 754), lupus erythematosus (e.g. Turner-Stoles et al., 1982, Clin. Rheum. Dis. 8, 229), dermatomyositis (e.g., Furgusson et al., 1983, Thorax 38, 71) and Sjogren's syndrome (e.g. Liebow, et al., 1973, Med. Clin. N. Am. 57, 809) can stand or partially imitate them. Furthermore, certain Medicines, such as bleomycin, and mineral dust, such as certain species of asbestos, causing symptoms of IPF.

Wie in der akuten Phase der Erkrankung erkennbar ist, ist das häufigste und wahrscheinlich früheste Ereignis eine Vaskulitis, die zur Bildung interstitieller Ödeme und einer Anziehung immunkompetenter Zellen führt, die anschließend auch in den alveolären Raum sequestrieren, wo sie z.B. durch bronchoalveoläre Lavage gefunden werden können. Nahezu alle Arten von entzündlichen Zellen können während der Entwicklung einer interstitiellen Pneumonitis vorgefunden werden. Es ist jedoch auffallend, dass nach dem akuten Beginn des Entzündungsprozesses mehr und mehr Lymphozyten und danach eine zunehmende Population von neutrophilen (und ein kleiner Anteil an eosinophilen) Granulozyten in dem Gewebe beobachtet werden können. Daher scheint es, dass eine chronische Aktivierung von Lymphozyten zumindest teilweise eine bestimmte Rolle bei IPF wie auch in der chronischen lymphozytischen Entzündung im Bronchialgewebe von Asthmatikern spielen könnte.As Recognizable in the acute phase of the disease is the most common and probably the earliest event a vasculitis leading to the formation of interstitial edema and an attraction of immunocompetent cells, which subsequently also in the alveolar Sequestering space where it is e.g. through bronchoalveolar lavage can be found. Almost all types of inflammatory Cells can while development of interstitial pneumonitis. However, it is striking that after the acute onset of the inflammatory process more and more lymphocytes and then an increasing population of neutrophils (and a small proportion of eosinophils) granulocytes can be observed in the tissue. Therefore, it seems that a chronic activation of lymphocytes at least partially a specific role in IPF as well as in the chronic lymphocytic inflammation could play in the bronchial tissue of asthmatics.

Vor kurzem wurde gezeigt, dass die fibrotische Reaktion bei der chronischen interstitiellen Lungenerkrankung in vitro durch ein Netzwerk von Zytokinen, wie Interleukin-1, Interleukin-6, Tumornekrosefaktor α und Interferon-γ, gesteuert wird, die alle von mononuklearen Zellen, wie Makrophagen und Lymphozyten erzeugt werden (Wewers et al., 1984, J. Clin. Invest. 74, 2208). Ferner wurde gezeigt, dass Interferon-γ in vivo in verschiedenen Formen einer fibrosierenden Alveolitis freigesetzt wird, unabhängig von den Lymphozyt-Subpopulationen, die bei der bronchoalveolären Lavage gefunden werden (Robinson et al., 1990, Thorax 45, 105). Ferner führt die Zugabe von Interferon-γ zu einem Zytokin zu einer dosisabhängigen Hemmung der Fibroplastproliferation und Collagensynthese (Elias et al., 1990, Chest 97, 1439). Diese Hemmung wurde zumindest teilweise durch die Fibroblast-Prostaglandin-Erzeugung vermittelt, die durch Interleukin-1 oder TNFα ausgelöst wurde. Die antiproliferative Wirkung von Interferon-γ wurde kürzlich in glatten Muskelzellen bestätigt (Desmouliere et al., 1992, Exp. Cell Res. 201, 64). Zahlreiche in vitro und in vivo Studien haben nun einen schlagenden Beweis für eine pathophysiologische Rolle des transformierenden Wachstumsfaktors-β (TGF-β) bei IPF geliefert (z.B. Bienkowski und Gotkin, 1995, Proc. Soc. Experim. Biol. Med. 209, 118). In dem durch Bleomycin induzierten Modell einer Lungenfibrose setzte Interferon-γ die Transkription von TGF-β effektiv herab, worauf eine Senkung der Transkription von Procollagen I und III folgte (Gurujeyalakshimi und Giri, 1995, Exp. Lung. Res. 21, 791).In front It has recently been shown that the fibrotic reaction in chronic Interstitial lung disease in vitro through a network of Cytokines, such as interleukin-1, interleukin-6, tumor necrosis factor α and interferon-γ, controlled is all of mononuclear cells, such as macrophages and lymphocytes (Wewers et al., 1984, J. Clin. Invest. 74, 2208). It has also been shown that interferon-γ in vivo in various forms a fibrosing alveolitis is released, regardless of the lymphocyte subpopulations involved in bronchoalveolar lavage found (Robinson et al., 1990, Thorax 45, 105). Further leads the Addition of interferon-γ too a cytokine to a dose-dependent Inhibition of fibroblast proliferation and collagen synthesis (Elias et al., 1990, Chest 97, 1439). This inhibition has been at least partially mediated by fibroblast prostaglandin generation by Interleukin-1 or TNFα was triggered. The antiproliferative effect of interferon-γ was recently found in smooth muscle cells approved (Desmouliere et al., 1992, Exp. Cell Res. 201, 64). Numerous in In vitro and in vivo studies now have striking evidence of a pathophysiological Role of transforming growth factor-β (TGF-β) in IPF (e.g., Bienkowski and Gotkin, 1995, Proc. Soc. Experim. Biol. Med. 209, 118). By doing Bleomycin-induced lung fibrosis model induced transcription of interferon-γ of TGF-β effectively causing a decrease in the transcription of procollagen I and III followed (Gurujeyalakshimi and Giri, 1995, Exp. Lung. Res. 21, 791).

Interferon-γ ist ein natürliches Glycoprotein mit einem Molekulargewicht von etwa 17 kD, das heute auch durch rekombinante Techniken kommerziell hergestellt werden kann. Gemeinsam mit (anderen) Zytokinen spielt es, wie bereits zuvor besprochen, eine wichtige Rolle im menschlichen Immunsystem, indem es für gewöhnlich immunregulatorische Wirkungen zeigt (das heißt, eine immunstimulierende oder eine immunsuppressive Wirkung, abhängig von der Zellaktivierung und Lokation). Nach wie vor gibt es jedoch große Rätsel hinsichtlich der vollständigen und tatsächlichen Rolle von Interferon-γ. Sicher ist, dass es im Organismus von mindestens drei Arten von Immunsystemzellen erzeugt wird (CD4 T-Helfer-1, natürliche Killerzellen, CD8 zytotoxische Suppressorzellen) und Wirkungen auf mindestes vier verschiedene Zelltypen hat (CD4 T-Helfer-2, Makrophage, natürliche Killerzeller, B-Zelle).Interferon-γ is a natural glycoprotein with a molecular weight of about 17 kD, today can also be produced commercially by recombinant techniques. Together with (other) cytokines, as previously discussed, it plays an important role in the human immune system, usually by exhibiting immunoregulatory effects (that is, an immunostimulating or immunosuppressive effect, depending on cell activation and location). However, there are still great mysteries regarding the complete and actual role of interferon-γ. What is certain is that it is produced in the body by at least three types of immune system cells (CD4 T helper-1, natural killer cells, CD8 cytotoxic suppressor cells) and has effects on at least four different cell types (CD4 T helper 2, macrophage, natural killer cell , B cell).

Heutzutage wird es mit gewissem Erfolg als pharmazeutische Verbindung verwendet, vor allem gegen einige Virusinfektionen und Tumore. Interferon-γ wird für gewöhnlich durch parenterale, vorzugsweise subkutane, Injektion verabreicht. Maximale Serumkonzentrationen wurden nach sieben Stunden festgestellt, die Halbwertszeit im Plasma beträgt sechs Stunden. Die wichtigsten Nebenwirkungen bestehen aus Fieber, Frösteln, Schweißausbrüchen, Kopfschmerzen, Muskelschmerzen und Benommenheit.nowadays it is used with some success as a pharmaceutical compound especially against some viral infections and tumors. Interferon-γ is usually transmitted through parenteral, preferably subcutaneous, injection. maximum Serum concentrations were detected after seven hours, the half-life in plasma six hours. The main side effects are fever, shivering, Sweats, headaches, Muscle pain and drowsiness.

Diese Wirkungen wurden innerhalb der ersten Stunden nach der Injektion beobachtet. Seltene Nebenwirkungen sind örtlicher Schmerz und Erytheme, Anstieg der Leberenzyme, reversible Granulo- und Thrombopenie und Cardiotoxizität. Bis jetzt wurden keine spezifischen Antikörper gegen rekombinantes Interferon-γ beobachtet.These Effects were within the first hours after injection observed. Rare side effects are local pain and erythema, Increase in liver enzymes, reversible granulo- and thrombocytopenia and Cardiotoxicity. So far, no specific antibodies against recombinant interferon-γ have been observed.

Trotz ihrer unterschiedlichen Ursprünge zeigen interstitielle Lungenerkrankungen eine sehr gleichartige Reaktion hinsichtlich der Bewertung der Lungenfunktion. Im Sinne der funktionellen Abstufung können drei verschiedene Phasen unterschieden werden: (1) Mit der Krankheit in Zusammenhang stehende Diverstität der Entzündung, vorwiegend aufgrund der zugrundeliegenden Immunreaktionen, (2) gleichförmige, organspezifische Entzündung, mit einer langsamen aber anhaltenden Abnahme der Lungenfunktion, und (3) Endstufen-Fibrose mit einem allgemeinen Mangel an Reaktivität hinsichtlich der entzündungshemmenden Therapie. Phase (1) ist durch ein manchmal dramatisches Einsetzen von Fieber, Husten, schwerer Dyspnoe bei körperlicher Belastung oder sogar im Ruhezustand und einer (seltenen) Hämoptyse gekennzeichnet, wie zum Beispiel bei der allergischen Alveolitis, dem Goodpasture-Syndrom, Lupus erythematodes, der akuten Sarkoidose oder dem Hamman-Rich-Syndrom beobachtet wird.In spite of their different origins show interstitial lung disease a very similar Response to evaluation of lung function. For the purpose of the functional gradation can Three different phases can be distinguished: (1) With the disease related divergence of inflammation, predominantly due the underlying immune responses, (2) uniform, organ-specific Inflammation, with a slow but sustained decrease in lung function, and (3) final stage fibrosis with a general lack of reactivity regarding the anti-inflammatory Therapy. Phase (1) is due to a sometimes dramatic onset from fever, cough, severe dyspnoea on physical exercise or even at rest and with a (rare) hemoptysis, such as for example, allergic alveolitis, Goodpasture syndrome, Lupus erythematosus, acute sarcoidosis or Hamman-Rich syndrome is observed.

Die Erkrankung zeigt häufig in den ersten Monaten eine ziemlich langsame Entwicklung. Sie beginnt mit einer Atemlosigkeit, entweder bei körperlicher Belastung oder im Ruhezustand. Die Lungenfunktion zeigt eine verringerte Gesamtlungenkapazität aufgrund einer Abnahme sowohl der inspiratorischen Vitalkapazität als auch dem Restlungenvolumen. Der Lungengasaustausch ist deutlich verringert, wie sich in der Abnahme der Kohlenmonoxiddiffusionskapazität und dem Blutsauerstoffgehalt bei körperlicher Belastung zeigt. Bei anhaltendem Entzündungsprozess zeigen röntgenologische und funktionelle Befunde ein immer gleichförmigeres Muster. Die nächsten Jahre sind fast durch eine anhaltende Abnahme der Lungenfunktion und Lebensqualität gekennzeichnet, unterbrochen durch Episoden akuter Entzündung, die in den meisten Fällen durch bakterielle und virale Infektionen bedingt sind, die einer Glucocorticoid- und Antibiotikabehandlung bedürfen. Nach etwa 5 bis 8 Jahren ist das Lungengewebe weitgehend durch fibrotisches Gewebe ersetzt.The Disease often shows a pretty slow development in the first months. She starts with breathlessness, either during exercise or during exercise Hibernation. The lung function shows a decreased total lung capacity due to a decrease in both inspiratory vital capacity and the residual volume. Pulmonary gas exchange is significantly reduced, as reflected in the decrease in carbon monoxide diffusion capacity and the Blood oxygen content in physical Load shows. With ongoing inflammatory process show radiographic and functional findings an ever more uniform pattern. The next years are almost characterized by a persistent decrease in lung function and quality of life, interrupted by episodes of acute inflammation, which in most cases by bacterial and viral infections associated with glucocorticoid and antibiotic treatment. After about 5 to 8 years, the lung tissue is largely fibrotic Tissue replaced.

Bis jetzt kann eine interstitielle Lungenerkrankung nicht geheilt werden. Arzneimittel, wie Glucocorticosteroide oder immunsuppressive Arzneimittel, wie Azathioprin, Cyclophosphamid oder Cyclosporine oder Kombinationen von diesen, können die Symptome und Lebensqualität nur verbessern.To now an interstitial lung disease can not be cured. Medicines, such as glucocorticosteroids or immunosuppressive medicines, such as azathioprine, cyclophosphamide or cyclosporins or combinations of these, you can the symptoms and quality of life only improve.

Die effektivste Behandlung ist noch die Verwendung von Glucocorticoiden. z.B. Prednisolon. Das typische Verabreichungsschema beginnt für gewöhnlich mit einer anfänglichen Verabreichung von 50 bis 100 mg Prednisolon oder einem Äquivalent davon, gefolgt von einer Senkung der Dosis auf 10 bis 20 mg pro Tag. Eine Erhaltungsdosis von 10 bis 15 mg Glucocorticoid pro Tag muss mindestens 6 Monate verabreicht werden, in den meisten Fällen über mehrere Jahre. Dennoch verhindert sogar eine langfristige Behandlung mit 10 mg Prednisolon täglich eine Verschlechterung der Lungenfunktion nicht, während ein Absetzen der Therapie häufig unmöglich ist, so dass der Verlauf der Behandlung im Allge meinen aus abwechselnden Phasen mit höheren und niedrigeren Dosierungen besteht. Trotz der anhaltenden Anwendung ist das Gesamtergebnis dieses Verabreichungsschemas nach dem Stand der Technik schlecht. Umfassende Studien zeigen, dass die mittlere Überlebenszeit zwischen vier und fünf Jahren liegt, gerechnet ab dem Bericht der ersten Symptome. Die gesamte Überlebensdauer ist etwa 16 Jahre.The The most effective treatment is still the use of glucocorticoids. e.g. Prednisolone. The typical administration schedule usually starts with an initial one Administration of 50 to 100 mg prednisolone or equivalent followed by a dose reduction to 10 to 20 mg per Day. A maintenance dose of 10 to 15 mg glucocorticoid per day Must be administered for at least 6 months, in most cases over several Years. Nevertheless, even with a long-term treatment prevented 10 mg prednisolone daily a deterioration of lung function while not a Discontinuation of therapy frequently impossible is, so the course of treatment in general from alternating Phases with higher and higher levels lower dosages. Despite the continued use is the overall result of this state-of-the-art administration schedule the technology is bad. Comprehensive studies show that median survival between four and five Years from the report of the first symptoms. The entire survival time is about 16 years.

Die Alternativen nach dem Stand der Technik zur Behandlung interstitieller Lungenerkrankungen sind, wie zuvor beschrieben, offensichtlich begrenzt, und daher ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Arzneimittel und Verwendungen derselben zur medizinischen Behandlung bereitzustellen, die zu signifikanten Verbesserungen für Patienten führen, die an IPF leiden.The prior art alternatives for the treatment of interstitial lung diseases are obviously limited as described above, and it is therefore an object of the present invention, Arz to provide medicines and uses thereof for medical treatment that result in significant improvements for patients suffering from IPF.

KURZDARSTELLUNG DER ERFINDUNGSUMMARY THE INVENTION

Die vorliegende Erfindung beschreibt die Herstellung eines Medikaments zur Verwendung und eine Möglichkeit eines verbesserten Verfahrens zur Behandlung bei interstitiellen Lungenerkrankungen, die deutliche Vorteile im Vergleich zu der herkömmlichen Behandlung mit Glucocorticoiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln, alleine oder in Kombination, bieten. Die Erfindung zeigt, dass durch die Verwendung der zuvor und in der Folge verwendeten Arzneimittel die Symptome der Erkrankung deutlich verringert oder gemildert werden können, die Lebensqualität verbessert und die Überlebensdauer verlängert werden kann. Dies kann durch Verwendung von Interferon-γ, alleine oder, was gemäß der Erfindung bevorzugter ist, in Kombination mit Glucocorticoiden, vorzugsweise Prednisolon, erreicht werden.The The present invention describes the preparation of a medicament for use and a possibility an improved procedure for treatment in interstitial Lung diseases, which have significant advantages compared to the conventional ones Treatment with glucocorticoids or immunosuppressive drugs, alone or in combination. The invention shows that by the use of the previously and subsequently used medicinal products the symptoms of the disease are significantly reduced or alleviated can, the quality of life improves and the survival time extended can be. This can be done by using interferon-γ, alone or, what according to the invention more preferably, in combination with glucocorticoids Prednisolone, to be achieved.

Somit ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung die Bereitstellung einer neuen Verwendung von Interferon-γ für die Herstellung eines Medikaments, einer pharmazeutischen. Zusammensetzung oder eines Komponentensatzes für die Behandlung interstitieller Lungenerkrankungen.Consequently It is an object of the present invention to provide a new use of interferon-γ for the preparation a drug, a pharmaceutical. Composition or of a component set for the treatment of interstitial lung diseases.

Es ist außerdem eine Aufgabe der Erfindung, eine neue kombinatorische Behandlung aus Interferon-γ und Glucocorticoiden bereitzustellen. Die Erfindung betrifft daher die Verwendung von Interferon-γ gemeinsam mit Glucocorticoiden zur Herstellung eines Medikaments, einer pharmazeutischen Zusammensetzung oder eines Komponentensatzes für die Behandlung interstitieller Lungenerkrankungen.It is also an object of the invention, a new combinatorial treatment from interferon-γ and To provide glucocorticoids. The invention therefore relates to Use of interferon-γ in common with Glucocorticoids for the manufacture of a medicament, a pharmaceutical Composition or a component set for treatment interstitial Lung diseases.

Die Kombinationstherapie aus Interferon-γ und Glucocorticoiden ist besonders vorteilhaft.The Combination therapy of interferon-γ and glucocorticoids is particularly advantageous.

Gemäß der Erfindung können die Arzneimittel erfolgreich in einer akuten wie auch langfristigen Therapie aller Formen interstitieller Lungenerkrankungen eingesetzt werden. Somit betrifft die Erfindung die Verwendung von Interferon-γ, wahlweise gemeinsam mit Glucocorticoiden, zur Herstellung eines Medikaments, einer pharmazeutischen Zusammensetzung oder eines Komponentensatzes, selbst für die langfristige Behandlung aller Formen interstitieller Lungenerkrankungen beziehungsweise einer interstitiellen Lungenfibrose.According to the invention can the drugs are successful in both acute and long-term Therapy of all forms of interstitial lung diseases used become. Thus, the invention relates to the use of interferon-γ, optionally together with glucocorticoids, for the manufacture of a medicament, a pharmaceutical composition or a set of components, itself for the long-term treatment of all forms of interstitial lung disease or an interstitial pulmonary fibrosis.

Obwohl bekannt ist, dass Interferon-γ unter gewissen Umständen die Proliferation von Fibroblasten (siehe oben) hemmen kann, gibt es keinen Hinweis nach dem Stand der Technik, dass nur versucht wurde, dieses in der Behandlung von IPF einzusetzen. Interessanterweise, wie in der vorliegenden Erfindung gezeigt wird, haben die bekannten Mengen von Interferon-γ, die im Allgemeinen in der Behandlung von Virusinfektionen oder Tumoren verwendet werden (etwa 25 bis 100 μg/Einzeldosis, 2 bis 3 mal pro Woche) keine oder keine signifikante Wirkung in der Behandlung interstitieller Lungenerkrankungen gemäß der Erfindung. Beachtliche therapeutische Wirkungen können nur beobachtet werden, wenn die Interferon-Dosierung deutlich auf bis zu mehr als 100 μg/Dosis (2 bis 3 mal pro Woche), vorzugsweise auf bis zu 200 μg/Dosis und mehr während einer langfristigen Verabreichung erhöht wird.Even though it is known that interferon-γ is under certain circumstances inhibit the proliferation of fibroblasts (see above) There is no indication of the state of the art that only tries was to put this in the treatment of IPF. Interestingly, As shown in the present invention, the known Amounts of interferon-γ, which are generally used in the treatment of viral infections or tumors be used (about 25 to 100 micrograms / single dose, 2 to 3 times per Week) no or no significant effect in treatment interstitial Pulmonary diseases according to the invention. Significant therapeutic effects can only be observed if the interferon dose is significantly increased to more than 100 μg / dose (2 up to 3 times a week), preferably up to 200 μg / dose and more while a long-term administration is increased.

Es ist daher eine weitere Aufgabe der Erfindung, die neuartige Verwendung von Interferon-γ zu etablieren, wobei die Einzeldosis von Interferon-γ in dem Medikament von 1,0 bis 3,5 μg/kg, vorzugsweise von 2,0 bis 3,0 μg/kg, schwankt.It is therefore a further object of the invention, the novel use of interferon-γ too establish the single dose of interferon-γ in the drug from 1.0 to 3.5 μg / kg, preferably from 2.0 to 3.0 μg / kg, fluctuates.

Es ist eine weitere Aufgabe der Erfindung, die neue kombinatorische Behandlung von Interferon-γ und Glucocorticoiden zu etablieren, wobei die Einzeldosis der Glucocorticoide von 100 bis 350 μg/kg, vorzugsweise von 100 bis 150 μg/kg, variiert.It Another object of the invention is the new combinatorial Treatment of interferon-γ and glucocorticoids with the single dose of glucocorticoids of 100 up to 350 μg / kg, preferably from 100 to 150 μg / kg, varied.

Gemäß dieser Erfindung kann die Dosierung von Interferon-γ in Gegenwart von Glucocorticoiden (im Vergleich zu der Anwendung ohne Glucocorticoid) etwas verringert sein, um dieselbe therapeutische Wirkung zu erreichen.According to this Invention may be the dosage of interferon-γ in the presence of glucocorticoids (compared to the application without glucocorticoid) slightly reduced be to achieve the same therapeutic effect.

Dadurch können unerwünschte Nebenwirkungen von Interferon-γ verringert werden. Andererseits könnte es möglich sein, dass die Gegenwart von Glucocorticoid die Nebenwirkungen von Interferon-γ verlangsamt. Dies könnte der Grund dafür sein, dass es gemäß der Erfindung möglich ist, relativ hohe Mengen an Interferon in einer langfristigen Therapie zu verwenden, ohne auf schwerwiegende Probleme zu stoßen, die durch Nebenwirkungen von Interferon-γ verursacht werden, wenn dieses nach dem Stand der Technik alleine verwendet wird.Thereby can undesirable Side effects of interferon-γ decreased become. On the other hand could it possible be that the presence of glucocorticoid the side effects of Interferon-γ slows down. this could the reason for this be that according to the invention possible is, relatively high levels of interferon in a long-term therapy to use without encountering serious problems due to Side effects caused by interferon-γ when used in the prior art alone becomes.

Pharmazeutische Zusammensetzungen oder medizinische Komponentensätze, die Interferon-γ und Glucocorticoide in Konzentrationen und Dosierungen, wie hier dargelegt, umfassen, sind neu.pharmaceutical Compositions or medicinal component sets containing interferon-γ and glucocorticoids in concentrations and dosages as set forth herein, are new.

Es ist daher eine weitere Aufgabe der Erfindung, eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitzustellen, die Interferon-γ, mindestens ein Glucocorticoid und, wahlweise, einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und/oder ein Vehikel umfasst.It is therefore a further object of the invention, a pharmaceutical To provide composition, the interferon-γ, at least one glucocorticoid and, optionally, a pharmaceutically acceptable carrier and / or a vehicle.

Schließlich ist es eine Aufgabe der Erfindung, einen medizinischen Komponentensatz bereitzustellen, der für die Behandlung von interstitiellen Lungenerkrankungen geeignet ist, umfassend eine erste pharmazeutische Zusammensetzung, die Interferon-γ umfasst, und eine zweite pharmazeutische Zusammensetzung, die mindestens ein Glucocorticoid umfasst.Finally is it is an object of the invention to provide a kit of medical components to provide for the treatment of interstitial lung diseases is suitable, comprising a first pharmaceutical composition comprising interferon-γ, and a second pharmaceutical composition which is at least a glucocorticoid.

KURZE BESCHREIBUNG DER FIGURENSHORT DESCRIPTION THE FIGURES

1a: Hochauflösende Computertomographie (HR-CT) der Lunge eines 58 Jahre alten Patienten. Es ist eine schwere Lungenfibrose aufgrund eines chronischen interstitiellen Entzündungsprozesses bei Hypersensitivitätspneumonitis vor der Behandlung mit Interferon-γ erkennbar. 1a : High-resolution computed tomography (HR-CT) of the lungs of a 58-year-old patient. There is evidence of severe pulmonary fibrosis due to a chronic interstitial inflammatory process in hypersensitivity pneumonitis prior to treatment with interferon-γ.

1b: HR-CT-Abbildung der Lunge desselben Patienten wie in 1. Es ist eine deutliche Verringerung der interstitiellen Narbenbildung nach 12 Monaten Behandlung mit Interferon-γ erkennbar. 1b : HR-CT image of the lungs of the same patient as in 1 , There is a marked reduction in interstitial scarring after 12 months of treatment with interferon-γ.

2a: HR-CT-Abbldung eines 28 Jahre alten Patienten, der an chronischer Sarkoidose leidet, vor der Behandlung mit Interferon-γ. In beiden Lungen können eine verstärkte interstitielle Narbenbildung und Milchglasphänomene beobachtet werden. 2a : HR-CT bleeding of a 28-year-old patient suffering from chronic sarcoidosis before treatment with interferon-γ. Increased interstitial scarring and frosted glass phenomena can be observed in both lungs.

2b: HR-CT-Abbildung desselben Patienten wie in 2a sechs Monate nach der Behandlung mit Interferon-γ. Es ist eine dramatische Verringerung der fibrotischen Läsionen und Milchglasphänomene in beiden Lungen als Zeichen einer verringerten interstitiellen Entzündung erkennbar. 2 B : HR-CT image of the same patient as in 2a six months after treatment with interferon-γ. There is a dramatic reduction in fibrotic lesions and frostbite phenomena in both lungs as signs of decreased interstitial inflammation.

3a: Messung der Gesamtlungenkapazität ("total lung capacity" – TLC) vor und nach der Behandlung mehrerer Patienten mit Interferon-γ (200 μg/Dosis, 3 mal pro Woche, subkutan) und Prednisolon (10 mg/Dosis pro Woche, oral). TLC wurde durch Körperplethysmographie bestimmt. Absolute Werte wurden bei der Visite 1 (0) (nach einer Anfangstherapie mit 10 mg Prednisolon über mindestens 4 Wochen) und nach 9 Wochen Kombinationstherapie erhalten. Es ist eine signifikante Verbesserung der Lungenfunktionen zu beobachten. 3a : Total lung capacity (TLC) before and after treatment of multiple patients with interferon-γ (200 μg / dose, 3 times a week, subcutaneously) and prednisolone (10 mg / dose / week, orally). TLC was determined by body plethysmography. Absolute values were obtained at visit 1 (0) (after an initial 10 mg prednisolone regimen for at least 4 weeks) and at 9 weeks combination therapy. There is a significant improvement in lung function.

3b: Dieselbe Therapie und dieselben Messungen wie in 3a angeführt, aber mit einer Interferon-Dosierung von 100 μg. Im Gegensatz zu der Therapie mit 200 μg/Dosis wurde keine Verbesserung der Lungenfunktion beobachtet. Nur 3 von 6 Patienten zeigten eine konstante TLC, während die anderen 3 Patienten eine verringerte TLC zeigten, die mit der Situation vor der Behandlung vergleichbar war. 3b Same therapy and measurements as in 3a but with an interferon dosage of 100 μg. In contrast to 200 μg / dose therapy, no improvement in lung function was observed. Only 3 out of 6 patients showed a constant TLC, while the other 3 patients showed a reduced TLC comparable to the pre-treatment situation.

4a: Wirkung der kombinierten Therapie mit Interferon-γ (200 μg/Dosis, 3 mal pro Woche, subkutan) und Prednisolon (10 mg/Doses pro Woche, oral) auf die arterielle Sauerstoffkonzentration (paO₂) bei einer maximalen Belastungskapazität nach 6 bis 9 Monaten Therapie. Die Patienten wurden einer Ergometrie auf einem Radergometer in 2-Minuten Stufen unterzogen, bis die maximale Belastungskapazität erreicht wurde. In jeder Stufe wurden die arteriellen Blutgase ermittelt. Im Gegensatz zu der anhaltenden Abnahme, die bei Patienten beobachtet wurde, die nur 10 mg Prednisolon erhielten, zeigten alle Patienten (einschließlich jener mit schwer verringerter Lungenfunktion vor der Behandlung mit Interferon) eine signifikante Verbesserung der arteriellen Sauerstoffkonzentration. 4a : Effect of combined therapy with interferon-γ (200 μg / dose, 3 times a week, subcutaneously) and prednisolone (10 mg / dose per week, orally) on arterial oxygen concentration (paO ₂ ) with a maximum exercise capacity after 6 to 9 Months of therapy. Patients were subjected to ergometry on a cycle ergometer in 2-minute increments until maximum exercise capacity was achieved. At each stage the arterial blood gases were determined. In contrast to the persistent decrease seen in patients receiving only 10 mg prednisolone, all patients (including those with severely reduced lung function prior to treatment with interferon) demonstrated a significant improvement in arterial oxygen concentration.

4b: Dieselbe Therapie und dieselben Messungen wie in 4a beschrieben, aber nur mit 100 μg Interferon-γ. Nur 3 von 6 Patienten zeigten eine Verbesserung der Sauerstoffaufnahme während der körperlichen Belastung, während bei den anderen 3 Patienten eine Abnahme der Oxigenation festgestellt wurde. 4b Same therapy and measurements as in 4a described, but only with 100 ug interferon-γ. Only 3 out of 6 patients showed an improvement in oxygen uptake during exercise, while in the other 3 patients a decrease in oxygenation was noted.

AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNGDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Patienten, die an verschiedenen Formen einer interstitiellen Lungenfibrose litten, wie an idiopathischer Fibrose, exogener allergischer Alveolitis, Sarkoidose, Sclerodermia, wurden hinsichtlicher anamnetischer Zeichen einer proliferativen Lungenerkrankung aufgenommen. Für einen Vergleich der Lungenfunktion innerhalb der Studiengruppe wurden Patienten, die an einer akuten interstitiellen Entzündung litten, wie auch Patienten mit einer Fibrose im Endstadium ausgeschlossen. Dennoch muss hervorgehoben werden, dass die Erfindung auch für Patienten verwendet werden kann, die Anfangs und Endcharakteristika beziehungsweise -symptome zeigen.Patients suffering from various forms of interstitial pulmonary fibrosis, such as idiopathic fibrosis, exogenous allergic alveolitis, sarcoidosis, scleroderma, have been included in the anamnestic signs of proliferative lung disease. For a comparison of lung function within the study group, patients who suffered from acute interstitial inflammation, as well as patients excluded with end-stage fibrosis. Nevertheless, it must be emphasized that the invention can also be used for patients who show initial and final characteristics or symptoms.

Die funktionelle Bewertung besteht aus der Messung der Gesamtlungenkapazität (TLC), der inspiratorischen Vitalkapazität (IVC), der funktionalen exspiratorischen Vitalkapazität (FVC), des Restlungenvolumens (RV), des maximalen exspiratorischen Flusses ("peak exspiratory flow" – PEF), des D_LCO und der alveolären-arteriolären Sauerstoffdifferenz (AaDO₂) wie auch der Bewertung von paO₂ und paCO₂ unter standarisierten Ergonometriebedingungen. Diese Untersuchungen wurden vorzugsweise zu Beginn der Beobachtungsperiode am Tag 1 der Behandlung, nach einem Monat Therapie und danach alle drei Monate während der gesamten Beobachtungsperiode von einem Jahr durchgeführt.The functional assessment consists of the measurement of total lung capacity (TLC), inspiratory vital capacity (IVC), functional expiratory vital capacity (FVC), residual lung volume (RV), peak expiratory flow (PEF), D _L CO and the alveolar-arteriolar oxygen difference (AaDO ₂ ) as well as the evaluation of paO ₂ and paCO ₂ under standardized ergonomic conditions. These examinations were preferably performed at the beginning of the observation period on Day 1 of the treatment, after one month of therapy, and thereafter every three months during the entire observation period of one year.

Die röntgenographische Untersuchung durch hochauflösende Computertomographie (HR-CT) wurde vor der Anwendung von Interferon-γ nach einem Monat Therapie durchgeführt, und dann alle drei Monate bis zum Ende der Beobachtungsperiode. Ferner wurde eine Bewertung der Entzündungsreaktion durch serologische Untersuchung während der gesamten Beobachtungsperiode durchgeführt, wie auch durch histologische und molekulare Analyse nach bekannten Standardtechniken an mehreren transbronchialen Biopsien, die vor der Behandlung und nach mindestens 6 Monaten Therapie mit Interferon-γ genommen wurden. Die Bronchoskopie und transbronchialen Bioskopien wurden nur an Patienten vorgenommen, die ausdrücklich ihre Zustimmung nach eingehender Information für diese Untersuchung gaben. Zusätzlich wurde die Expression des TGF-β -Gens in mehreren Fällen unter Verwendung der bekannten quantitativen reversen Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion (qRT-PCR) gemessen. Die Gesamt-RNA wurde von transbronchialen Proben isoliert, die identisch während der Bronchoskopie vor der Behandlung mit Interferon-γ beziehungsweise nach sechs Monaten Behandlung genommen wurden. Die Lungensegmente, die für die Untersuchung gewählt wurden, wurden durch HR-CT nach Standardtechniken bestimmt. Zusätzlich wurde ein standardisierter Fragebogen zur Bewertung der Lebensqualität und Körperverfassung erstellt.The X-ray Investigation by high-resolution Computed tomography (HR-CT) was performed after one application of interferon-γ Month therapy performed, and then every three months until the end of the observation period. Furthermore, an evaluation of the inflammatory response by serological Examination during the entire observation period, as well as histological and Molecular analysis according to known standard techniques at several Transbronchial biopsies taken before treatment and after at least 6 months therapy with interferon-γ were taken. Bronchoscopy and transbronchial bioscopies were only performed on patients which express theirs Gave consent for detailed information for this investigation. additionally was the expression of the TGF-β gene in several cases using the known quantitative reverse transcriptase polymerase chain reaction (qRT-PCR) measured. The total RNA was isolated from transbronchial samples containing identical during bronchoscopy before treatment with interferon-γ respectively after six months of treatment. The lung segments, the for the investigation was chosen were determined by HR-CT according to standard techniques. In addition was a standardized questionnaire for assessing the quality of life and body condition created.

In einer Sonderuntersuchung wurden 30 Patienten in die Kombinationstherapie (30 Patienten + Glucocorticoid) aufgenommen. Die Gruppe 1 erhielt nur eine Glucocorticoid-Behandlung (etwa 10 mg täglich). Die Gruppe 2 erhielt dieselbe Glucocorticoid-Behandlung in Kombination mit Interferon-γ bei geringeren Dosierungen (zwischen 70 und 120 μm, vorzugsweise 100 μg), und die Gruppe 3 erhielt dieselbe Glucocorticoid-Behandlung mit Interferon-γ bei höheren Dosen (zwischen 170 und 250 μg, vorzugsweise 200 μg). Interferon wurde vorzugsweise 3 mal pro Woche verabreicht.In In a special investigation, 30 patients were included in the combination therapy (30 patients + glucocorticoid) included. Group 1 received just a glucocorticoid treatment (about 10 mg daily). Group 2 received the same glucocorticoid treatment in combination with interferon-γ at lower dosages (between 70 and 120 microns, preferably 100 micrograms), and the Group 3 received the same glucocorticoid treatment with interferon-γ at higher doses (between 170 and 250 μg, preferably 200 μg). Interferon was preferably given 3 times a week.

Tabelle 1: Basislinien-Eigenschaften der Patienten; histologische Bewertung und Dauer von Symptomen

Table 1: Baseline characteristics of patients; histological evaluation and duration of symptoms

Tabelle 2: Geschlechts- und Altersverteilung innerhalb der Behandlungsgruppen

Table 2: Gender and age distribution within treatment groups

Natürlich sind auch andere und alternative Untersuchungs- und Beobachtungsbedingungen/techniken nach dem Stand der Technik, Zeitschemen und Dosierungsintervalle gemäß der Erfindung möglich.Of course they are also other and alternative examination and observation conditions / techniques the prior art, timing schemes and dosing intervals according to the invention possible.

Abgesehen von der zuvor beschriebenen Sonderuntersuchung variiert die Dosierung von Interferon-γ gemäß der Erfindung von 70 bis 280 μm pro Einzeldosis, vorzugsweise von 100 bis 220 μg insbesondere von 175 bis 200 μg. Die bevorzugteste Dosis ist etwa 200 μg. Berechnet auf kg Körpergewicht können die folgenden Mengen an Interferon-γ verwendet werden: 1 bis 3,5/4,0 μg/kg/Einzeldosis, vorzugsweise 1,4 bis 3,2 μg/kg/Einzeldosis, insbesondere 2,0 bis 3,0 μg/kg/Einzeldosis und ganz bevorzugt 2,5 bis 2,8 μg/kg/Einzeldosis.apart from the special investigation described above, the dosage varies of interferon-γ according to the invention from 70 to 280 μm per single dose, preferably from 100 to 220 μg, in particular from 175 to 200 μg. The most preferred Dose is about 200 μg. Calculated on kg body weight can the following amounts of interferon-γ are used: 1 to 3.5 / 4.0 μg / kg / single dose, preferably 1.4 to 3.2 μg / kg / single dose, in particular 2.0 to 3.0 μg / kg / single dose and most preferably 2.5 to 2.8 μg / kg / single dose.

Die zuvor angegebenen Einzeldosierungen von Interferon-γ werden parenteral, vorzugsweise subkutan, dreimal pro Woche an den Patienten verabreicht. Somit liegt eine wöchentliche Dosierung für einen Patienten zwischen etwa 210 und 840 μg Interferon.The previously indicated single doses of interferon-γ become parenteral, preferably subcutaneously administered to the patient three times a week. Thus lies a weekly Dosage for one patient between about 210 and 840 μg interferon.

Es ist jedoch möglich, diese wöchentliche Dosierung unter mehr als drei Anwendungen aufzuteilen. Weniger als drei Anwendungen derselben Dosierung in einer Woche sind nicht empfehlenswert, da die bekannten Nebenwirkungen zu stark sind.It is possible, however this weekly To divide dosage among more than three applications. Less than three applications of the same dosage in one week are not recommended, because the known side effects are too strong.

Wenn Interferon-γ nicht gemeinsam mit Glucocorticoiden verabreicht wird, ist die wöchentliche Dosierung vorzugsweise etwas geringer, um schwere Nebenwirkungen zu vermeiden. Als unterstützende Therapie können zusätzlich Arzneimittel, die die Nebenwirkungen verringern, z.B. Antipyretika, wie Paracetamol oder Salicylat, in üblichen Dosierungen verabreicht werden.If Interferon-γ not administered together with glucocorticoids is the weekly Dosage preferably slightly lower to severe side effects to avoid. As supportive Therapy can additionally Medicines that reduce the side effects, e.g. antipyretics, such as paracetamol or salicylate, administered in usual dosages become.

In der Kombinationstherapie gemäß der Erfindung werden Glucocorticoide zusätzlich zu Interferon-γ verabreicht. Alle synthetischen oder natürlichen Glucocorticoide, die für pharmazeutische Anwendungen geeignet sind, können verwendet werden. Viele von ihnen sind im Handel erhältlich. Beispiel für geeignete Glucocorticoide sind Hydrocortison, Cortison, Dexamethason, Betamethason, Prednisolon, Methylprednisolon und ihre nicht toxischen Salze. Das bevorzugte Glucocorticoid gemäß der Erfindung ist Prednisolon und dessen Salze.In the combination therapy according to the invention Glucocorticoids are added administered to interferon-γ. All synthetic or natural Glucocorticoids used for pharmaceutical applications are suitable may be used. Lots from them are available in stores. example for suitable glucocorticoids are hydrocortisone, cortisone, dexamethasone, Betamethasone, prednisolone, methylprednisolone and their non-toxic Salts. The preferred glucocorticoid according to the invention is prednisolone and its salts.

Ebenso sind Kombinationen und Mischungen mehrerer Glucocorticoide anwendbar, falls erforderlich. Die Dosen von Glucocorticoiden, die an einen Patienten verabreicht werden sollten, schwanken gemäß der Erfindung von 5 bis 25 mg/Einzeldosis und insbesondere von 10 bis 15 mg. Die bevorzugteste Dosierung ist etwa 10 mg. Berechnet auf kg Körpergewicht sind Glucocorticoiddosen zwischen 100 und 350 μg/kg/Einzeldosis bevorzugt. Vorzugsweise wird diese Dosie rung täglich verabreicht, was bedeutet, dass die wöchentliche Dosierung 35 bis 175 mg beträgt. Gemäß der Erfindung sind auch etwas geringere oder höhere Dosierungen anwendbar, ohne eine veränderte therapeutische Wirkung zu erhalten. Vorzugsweise werden die Glucocorticoide oral verabreicht. Es können jedoch auch parenterale Anwendungen verwendet werden.As well combinations and mixtures of several glucocorticoids are applicable, if necessary. The doses of glucocorticoids attached to a Patients should be administered vary according to the invention from 5 to 25 mg / single dose and especially from 10 to 15 mg. The most preferred dosage is about 10 mg. Calculated on kg body weight Glucocorticoid doses between 100 and 350 μg / kg / single dose are preferred. Preferably, this dosage is administered daily, which means that the weekly dosage 35 to 175 mg. According to the invention are also slightly lower or higher Dosages applicable without an altered therapeutic effect to obtain. Preferably, the glucocorticoids are administered orally. It can however, parenteral applications may also be used.

In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird die Glucocorticoidtherapie unter Verwendung derselben Dosierungen wie zuvor erwähnt, etwa vier Wochen vor Verabreichung des Interferons gestartet. Es ist jedoch möglich, die Periode der vorbereitenden Verabreichung von Glucocorticoiden zu verlängern oder zu verkürzen. Die Anfangsdosierung kann höher als die langfristige Dosierung sein.In a preferred embodiment The invention is glucocorticoid therapy using the same Dosages as previously mentioned, started about four weeks before the administration of interferon. It is possible, however the period of preparatory administration of glucocorticoids to extend or To shorten. The initial dosage may be higher be as the long-term dosage.

Die Analyse der Transkription des transformierenden Wachstumsfaktor-β- (TGF-β-) Gens in transbronchialen Lungenbiopsien von mehreren Patienten durch qRT-PCT vor und nach sechs Monaten Behandlung mit Gamma-Interferon zeigt eine induzierte Transkription von TGF-β im Bereich von 0,1 bis 1 Attommol (amol) bei allen Patienten, selbst nach einer anfänglichen Glucocorticoidbehandlung, während in Lungenbiopsien von gesunden Patienten keine Transkription von TGF-β vorgefunden werden kann. Die Kombination von Glucocorticoid und IFN-Gamma (200 μg) bewirkt beständig eine Senkung der TGF-β-Gen-Transkription um einen Faktor 10.The Analysis of transcription of the transforming growth factor β (TGF-β) gene in transbronchial lung biopsies from multiple patients by qRT-PCT before and after six months treatment with gamma-interferon shows an induced transcription of TGF-β in the range of 0.1 to 1 attommol (amol) in all patients, even after an initial one Glucocorticoid treatment while in lung biopsies from healthy patients no transcription of TGF-β found can be. The combination of glucocorticoid and IFN-gamma (200 μg) causes resistant a decrease in TGF-β gene transcription by a factor of 10.

Im Allgemeinen hängt die optimale, therapeutisch annehmbare Dosierung und Dosisrate für Interferon-γ und Glucocorticoiden für einen bestimmten Patienten innnerhalb der obengenannten Bereiche von einer Vielzahl von Faktoren ab, wie der Aktivität des spezifischen verwendeten aktiven Materials, dem Alter, dem Körpergewicht, dem allgemeinen Gesundheitszustand, dem Geschlecht, der Ernährung, dem Zeitpunkt und der Route der Verabreichung, der Clearance-Rate und dem Objekt der Behandlung ab.in the Generally depends the optimal, therapeutically acceptable dosage and dose rate for interferon-γ and glucocorticoids for one certain patients within the above ranges of a variety on factors such as activity specific active material used, age, body weight, general health, sex, diet, Time and route of administration, clearance rate and the object of treatment.

Der Begriff "parenteral", wie zuvor und in der Folge erwähnt, umfasst subkutane, intravenöse, intra-artikuläre und intratracheale Injektions- und Infusionstechniken. Die orale Verabreichung ist nur im Falle von Glucocorticoiden anwendbar. Diese Anwendung ist für Polypeptide, wie Interferone, nicht geeignet, da diese nach dem Durchgang durch den Gastrointestinaltrakt biologisch nicht verfügbar sind.The term "parenteral" as previously mentioned below includes subcutaneous, intravenous, intra-articular and intratracheal injection and infusion techniques. Oral administration is only in the case of Glu cocorticoids applicable. This application is not suitable for polypeptides such as interferons since they are not biologically available after passage through the gastrointestinal tract.

Es ist eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung, beide Arzneimittel getrennt als einzelne pharmazeutische Zusammensetzungen in der Kombinationstherapie zu verwenden. Dadurch sind, falls erforderlich, verschiedene und variable Zeitpunkte der Verabreichung möglich. Dies kann auch durch Bereitstellung eines medizinischen Komponentensatzes erreicht werden, in dem getrennte, aber gut definierte pharmazeutische Formulierungen als medizinische Einheit verfügbar sind, die aufeinander abgestimmt sind und Interferon-γ (einerseits) und das Glucocorticoid (andererseits) in Konzentrationen und Dosierungen, wie zuvor angegeben, umfassen.It is a preferred embodiment of the invention, both drugs separated as a single pharmaceutical To use compositions in combination therapy. Thereby are, if necessary, different and variable times of Administration possible. This can also be done by providing a set of medical components be achieved in the separate but well-defined pharmaceutical Formulations are available as a medical unit that fit together are matched and interferon-γ (on the one hand) and the glucocorticoid (on the other hand) in concentrations and dosages, as previously stated.

Es ist jedoch auch möglich, eine einzelne pharmazeutische Zusammensetzung bereitzustellen, die Interferon-γ in einer geeigneten Konzentration gemeinsam mit einem Glucocorticoid in einer geeigneten Konzentration in Verbindung mit einem geeigneten, pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Vehikel umfasst, die eine standardisierte lösliche Formulierung ermöglicht, die zur parenteralen Verabreichung geeignet ist.It but it is also possible to provide a single pharmaceutical composition which Interferon-γ in a suitable concentration together with a glucocorticoid in a suitable concentration in conjunction with a suitable, pharmaceutically acceptable carrier or vehicle that enables a standardized soluble formulation, which is suitable for parenteral administration.

Wie hierin verwendet, bedeutet der Begriff "pharmazeutisch annehmbarer Träger oder Vehikel" ein inertes, nicht toxisches, flüssiges Füllmittel, Verdünnungsmittel, Lösemittel oder eine Lösung, die nicht nachteilig mit den aktiven Verbindungen oder mit dem Patienten reagiert. Geeignete flüssige Träger sind in der Wissenschaft bekannt, wie steriles Wasser, Kochsalzlösung, wässerige Dextrose, Zuckerlösungen, Ethanol, Glykole und Öle, einschließlich jener tierischen, pflanzlichen oder synthetischen Ursprungs oder auf Petro leumbasis. Die Formulierungen können auch Adjuvantien oder Vehikel enthalten, die für die parenterale Verabreichung typisch sind.As As used herein, the term "pharmaceutically acceptable carrier or Vehicle "an inert, non-toxic, liquid fillers, Diluents, solvent or a solution, which are not detrimental to the active compounds or to the patient responding. Suitable liquid carrier are known in science, such as sterile water, saline, aqueous Dextrose, sugar solutions, Ethanol, glycols and oils, including those of animal, vegetable or synthetic origin or on Petro leum base. The formulations may also contain adjuvants or Contain vehicles for parenteral administration is typical.

In Bezug auf die geeigneten Formulierungen sollte hervorgehoben werden, dass Interferon-γ und Glucocorticoide schließlich pharmazeutisch annehmbare Salze mit jeder nicht toxischen, organischen oder anorganischen Säure bilden können, die veränderte Löslichkeit zeigt. Anorganische Säuren sind zum Beispiel Chlorwasserstoff-Schwefel- oder Phosphorsäure und saure Metallsalze, wie Natriumonohydrogenorthophosphat und Kaliumhydrogensulfat. Beispiele für organische Säuren sind die Mono-, Di-, und Tricarbonsäuren, wie Essig-, Glykol-, Milch-, Pyruvin-, Malon-, Bernstein-, Glutar-, Fumar-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Benzoe-, Phenylessig-, Zimt-, Salicyl- und Sulfonssäuren. Salze des Carbon-endständigen Aminosäureteils enthalten die nicht toxischen Carbonsäuresalze, die mit jeder geeigneten anorganischen oder organischen Base gebildet werden. Diese Salze umfassen zum Beispiel Alkalimetalle, wie Natrium und Kalium, Erdalkalimetalle, wie Kalzium und Magnesium, und organische primäre, sekundäre und tertiäre Amine, wie Trialkylamine.In Reference should be made to the appropriate wording that interferon-γ and Glucocorticoids finally pharmaceutically acceptable salts with any non-toxic, organic or inorganic acid can form the changed one solubility shows. Inorganic acids For example, hydrochloric, sulfuric or phosphoric acid and acidic metal salts such as sodium monohydrogen orthophosphate and potassium hydrogen sulfate. examples for organic acids are the mono-, di- and tricarboxylic acids, such as acetic, glycol, Milk, Pyruvic, Malon, Amber, Glutar, Fumar, Apple, Wine, Citric, ascorbic, maleic, benzoic, phenylacetic, cinnamon, salicylic and sulfonic acids. Salts of the carbon-terminated amino acid moiety contain the non-toxic carboxylic acid salts with any suitable inorganic or organic base are formed. These salts include, for example, alkali metals such as sodium and potassium, alkaline earth metals, such as calcium and magnesium, and organic primary, secondary and tertiary amines, such as trialkylamines.

Eine typische flüssige pharmazeutische Zusammensetzung für die Kombinationstherapie gemäß der Erfindung wird täglich durch parenterale Techniken verabreicht und umfasst zum Beispiel Interferon-γ in einer Dosierung von 70 bis 100 μg/Einzeldosis, gemeinsam mit 10 mg Glucocorticoid/Einzeldosis. Eine analog angepasste pharmazeutische Formulierung, die jeden zweiten oder dritten Tag verabreicht wird, ist jedoch gemäß der Erfindung ebenso nützlich.A typical liquid pharmaceutical composition for combination therapy according to the invention becomes daily administered by parenteral techniques and includes, for example Interferon-γ in a dosage of 70 to 100 μg / single dose, together with 10 mg glucocorticoid / single dose. An analog adapted pharmaceutical formulation every second or third day is administered, however, according to the invention just as useful.

Eine Therapie nur mit einer Glucocorticoid-Behandlung verbessert das Lungenvolumen oder die Leistung unter Belastung nicht. Im Gegensatz dazu zeigen in der 12-monatigen Beobachtungsperiode Patienten in dieser Gruppe eine beständige Abnahme der Lungenfunktion und Gasdiffusion sowohl im Ruhezustand als auch unter körperlichen Belastungsbedingungen.A Therapy with only glucocorticoid treatment improves that Lung volume or performance under load is not. In contrast In the 12-month observation period, patients in this group a steady decline lung function and gas diffusion both at rest and under physical Load conditions.

Die Ergebnisse eines zusätzlichen Therapieschemas mit Interferon-γ mit steigenden Dosen zeigen, dass Interferon-γ bei geringeren Dosen (die für gewöhnlich in den bekannten Therapien verabreicht werden) keine oder nur eine verminderte Wirkung hat. Die Wirkung von Interferon-γ (100 und 200 μg, 3 mal pro Woche) auf die TLC, das zuverlässigste statische Lungenvolumen in Bezug auf interstitielle Lungenerkrankungen, ist in 3a, 3b dargestellt. Während die Zugabe von 100 μg Interferon keine Verbesserung der TLC zeigte, bewirkten 200 μg Interferon einen deutlichen Anstieg der gesamten Lungenkapazität in allen Patienten, selbst in Patienten mit langfristiger Erkrankung und einer stark verringerten Lungenfunktion.The results of an additional regimen of increasing doses of interferon-γ indicate that interferon-γ has little or no effect at lower doses (usually administered in the known therapies). The effect of interferon-γ (100 and 200 μg, 3 times a week) on TLC, the most reliable static lung volume in terms of interstitial lung disease, is in 3a . 3b shown. While the addition of 100 μg interferon showed no improvement in TLC, 200 μg interferon caused a significant increase in total lung capacity in all patients, even in patients with long-term disease and severely reduced lung function.

Diese Befunde werden deutlicher, wenn die Sauerstoffaufnahme unter maximaler körperlicher Belastung verglichen wird. Auch hier zeigt die Gruppe von Patienten, die eine höhere Dosierung von Interferon als üblich (200 μg) erhielt, die besten Ergebnisse mit einer manchmal dramatischen Verbesserung bereits nach sechs Monaten Therapie (4a, 4b). Aber nahezu die Hälfte der Patienten, die mit geringeren Interferon-γ-Dosen (100 μg) behandelt wurden, hatten eine Verbesserung im Gasaustausch unter Belastung, was der empfindlichste Weg ist, eine beeinträchtigte Diffusionskapazität in interstitielleren Lungenerkrankungen anzusprechen.These findings become clearer when oxygen uptake is compared under maximum exercise. Here, too, the group of patients receiving a higher dose of interferon than usual (200 μg) showed the best results with a sometimes dramatic improvement after only six months of therapy ( 4a . 4b ). However, nearly half of the patients treated with lower interferon-γ doses (100 μg) had an improvement in gas exchange under exercise, which was the result of the improved gas exchange The most sensitive way is to address impaired diffusion capacity in interstitial lung diseases.

Die morphologische Bewertung der Lungenstruktur durch HR-CT bestätigt beeindruckend diese funktionellen Ergebnisse (1a, 1b; 2a, 2b). Eine histologische Auswertung, die bei Patienten vorgenommen wurde, die ihre Zustimmung nach eingehender Information für eine zusätzliche Auswertung durch transbronchiale Biopsie gaben, liefert einen zusätzlichen Beweis, dass die Behandlung mit Interferon-γ gemäß der Erfindung eine Entzündung und fibrosierende Alveo litis bei chronischen Lungenerkrankungen verringern und sogar reversieren kann.The morphological evaluation of the lung structure by HR-CT impressively confirms these functional results ( 1a . 1b ; 2a . 2 B ). Histological evaluation done in patients who gave their consent after detailed information for additional evaluation by transbronchial biopsy provides additional evidence that treatment with interferon-γ according to the invention reduces inflammation and fibrosing alveolitis in chronic lung diseases and even reverse.

Claims

Use of interferon-γ for the manufacture of a medicament for the Treatment of interstitial lung disease, taking the single dose of interferon-γ in the drug from 1.0 to 3.5 μg / kg body weight varied.

Use of interferon-γ according to claim 1 for the treatment all forms of interstitial lung diseases.

Use of interferon-γ according to claim 1 or 2 for the treatment long-term interstitial lung diseases.

Use of interferon-γ according to claims 1 to 3, together with at least one glucocorticoid.

Use of interferon-γ according to claim 4, wherein the Single dose of glucocorticoid of 100 to 350 μg / kg body weight, preferably from 100 to 150 μg / kg body weight varied.

A pharmaceutical composition comprising interferon-γ, at least one glucocorticoid and optionally a pharmaceutically acceptable carrier and / or a vehicle wherein the single dose of interferon-γ is from 70 to 280 μg varies and the single dose of glucocorticoid varies from 5 to 25 mg.

Component set that is interstitial for the treatment Lung diseases, comprising a first pharmaceutical A composition comprising interferon-γ and a second pharmaceutical composition, comprising at least one glucocorticoid, each optionally together with a pharmaceutically acceptable carrier and / or vehicle, wherein the single dose of interferon-γ from Varies from 70 to 280 μg.

Pharmaceutical composition according to claim 6, wherein the single dose of interferon-γ varies from 100 to 220 μg.

Pharmaceutical composition according to claim 6, wherein the single dose of interferon-γ varies from 175 to 200 μg.

Pharmaceutical composition according to claim 6, wherein the single dose of glucocorticoid varies from 10 to 15 mg.