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Die
vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von
festen, schnell zerfallenden Dosierungsformen, bestehend aus einem
nichtverpreßten,
porösen
Netzwerk matrixbildender Materialien, hergestellt durch ein Verfahren,
das einen Lyophilisierungsschritt oder einen Festphasenlösungsschritt
einer gefrorenen Mischung aus einem Lösungsmittel und matrixbildenden
Materialien umfaßt, dadurch
gekennzeichnet, daß lesbare
Markierungen und/oder Schriftzeichen unter Anwendung eines Laserdruckverfahrens
oder eines Tintenstrahldruckverfahrens auf die Oberfläche der
festen, schnell zerfallenden Dosierungsformen aufgebracht werden.
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Die
vorliegende betrifft weiterhin eine feste, schnell zerfallende Dosierungsform
mit lesbaren Markierungen, erhältlich
durch Tintenstrahlbedrucken eines nichtverpreßten, porösen Netzwerks matrixbildender
Materialien, hergestellt durch ein Verfahren, das einen Lyophilisierungsschritt
oder einen Festphasenlösungsschritt
einer gefrorenen Mischung aus einem Lösungsmittel und matrixbildenden
Materialien umfaßt.
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Feste,
schnell zerfallende Dosierungsformen, die eine vorbestimmte Menge
eines Wirkstoffes enthalten, sind aus GB-A-1,548,022 (US-4,305,502) bekannt.
Diese festen Dosierungsformen enthalten ein poröses Netz aus einem matrixbildenden
Material, welches den Wirkstoff trägt, wobei das matrixbildende
Material aus einem in Wasser löslichen
oder dispergierbaren Trägermaterial
besteht. Die festen Dosierungsformen werden durch Gefriertrocknen bzw.
Lyophilisieren des Lösungsmittels
aus einer gefrorenen Lösung
oder Suspension von matrixbildendem Material und Wirkstoff hergestellt.
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Für die Herstellung
von Dosierungsformen durch Lyophilisierung sind verschiedene Verbesserungen
entwickelt worden. In GB-A-2,111,423 und US-4,371,516 werden solche
Verfahren zur Herstellung fester Dosierungsformen, die in Wasser
rasch zerfallen und bei denen ein Netz aus matrixbildendem Material
eine verbestimmte Menge an Wirkstoff, insbesondere einer pharmazeutischen
Substanz, trägt,
offenbart. Diese Dosierungsformen finden viele Anwendungen, insbesondere
in Situationen, in denen die Verabreichung, Dispensierung oder anderweitige
Verwendung eines Wirkstoffes in vorbestimmten Einheitsmengen gewünscht ist.
So kann man beispielsweise bestimmte Wirkstoffe, die in gelöster oder
suspendierter Form verwendet werden, deren Transport oder Lagerung
in dieser Form jedoch schwierig oder gefährlich ist, in eine feste Form umwandeln,
die vom Verwender in ein wäßriges Medium
gegeben werden kann, wodurch die gewünschte, eine vorbestimmte Menge
des Wirkstoffs enthaltende Lösung
bzw. Dispersion erhalten wird. Weiterhin kann es sich bei dem Wirkstoff
um ein Reagens handeln, daß man
zu einer bekannten Menge einer wäßrigen Flüssigkeit
geben kann, wodurch man eine standardisierte flüssige Zusammensetzung erhält, die
dann beispielsweise in der chemischen Analyse verwendet werden kann.
Weiterhin kann es sich bei dem Wirkstoff um eine Verbindung für die Diagnose handeln,
die man einer biologischen Probe (z. B. Blut, Urin) zusetzt, wodurch
man die in der Probe vorliegende Menge eines bestimmten Bestandteils
feststellen kann. Vorzugsweise handelt es sich bei dem Wirkstoff
jedoch um ein Arzneimittel zur Verwendung beim Menschen oder bei
Tieren. Feste Arzeimitteldosierungsformen, die sich rasch auflösen, eignen
sich insbesondere für
eine orale Verabreichung. Bei einer oralen Verabreichung zerfallen
sie im allgemeinen schnell (d. h. innerhalb von ein oder zwei Sekunden) im
Mund, und die Dosierungsform ist somit ein besonders vorteilhaftes
Mittel für
die Verabreichung von Arzneimitteln an Menschen und Tiere. Solche
Dosierungsformen können
als Alternative zu herkömmlichen
Tabletten, Pillen oder Kapseln verwendet werden, insbesondere für Patienten – sowohl
Menschen als auch Tiere – mit
Problemen beim Schlucken dieser herkömmlichen Dosierungsformen.
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In
US-4,642,903 wird ein Verfahren zur Herstellung einer gefriergetrockneten
Schaumverabreichungsform unter Verwendung von herkömmlichen Lyophilisierungstechniken
offenbart, bei dem man pharmazeutische Dosierungsformen enthält, die
sich rasch auflösen.
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In
WO-93/23017 wird ein den herkömmlichen
Lyophilisierungsverfahren eigenes Problem angesprochen, nämlich die
uneinheitliche Porosität
des lyophilisierten Produkts. In einem lyophilisierten Produkt ist
eine einheitliche Porosität
entscheidend beim nachträglichen
Beladen eines Plazebos bzw. einer noch nicht beladenen Dosierungsform
mit Wirkstoff. WO-93/23017
betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Dosierungsform, bei
der Sprungbildung und "Meltback" (d. h. ein Aufschmelzen
des gefrierzutrocknenden gefrorenen Materials) vermieden wird und
die eine angemessene Festigkeit und Porosität aufweist und sich schnell
auflöst.
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Andere
Verfahren zur Herstellung von festen Dosierungsformen, die im Mund
schnell zerfallen, d. h. Festphasen-Lösungsmethoden, werden in US-5,039,540,
US-A-5,215,756,
US-A-5,330,764 und US-5,298,261 offenbart.
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Die
vom Stand der Technik bereitgestellten festen Dosierungsformen werden
zur Verabreichung vorbestimmter Wirkstoffmengen verwendet. Da die Verabreichung
solcher Produkte mit einer Vielzahl von Risiken behaftet ist, ist
es erforderlich, sie zu kennzeichnen. Zu diesen Risiken zählen beispielsweise
Fehler bei der Verabreichung von Medikamenten durch Ärzte, Apotheker
oder die Endverbraucher, d. h. die Patienten. Von mehreren Zulassungsbehörden wurden
Verordnungen erlassen, nach denen alle festen oralen Dosierungsformen
mit einem Kode versehen sein müssen, der
das Produkt und den pharmazeutischen Unternehmer identifiziert.
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Neben
der Verwendung von unterschiedlichen Farben und Dosierungsformen
läßt sich
dieses Problem bei klassischen festen Dosierungsformen wie gepreßten Tabletten
und Kapseln in zufriedenstellender Weise durch Bedrucken lösen. Typischerweise
druckt man ein Kennzeichen oder Text auf die Oberfläche der
Dosierungsform, z. B. ein Firmenlogo oder den Firmennamen, einen
Produktnamen, ein Warenzeichen, oder eine Zahl, die die Menge an Wirkstoff
in der Dosierungsform angibt. Eine alternative, bei Tabletten anwendbare
Lösung
besteht darin, daß man
deren Oberfläche
durch Druckstempeln, Einschneiden oder Gravieren mit einer Prägung versieht.
Die Prägungen
können
durch Füllen
mit einer optisch anisopropen Substanz (z. B. EP-0,060,023 und EP-0,096,982),
durch trockenes Füllen
mit einem Material einer anderen Farbe (EP-0,088,556) oder durch
nasses Füllen
mit einem Material einer anderen Farbe (EP-0,501,553) hervorgehoben
werden.
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Die
Verwendung von unterschiedlichen Farben und Dosierungsformen kommt
auch für
feste, schnell zerfallende Dosierungsformen, bestehend aus einem
nichtverpreßten,
porösen
Netzwerk matrixbildender Materialien in Frage. Bislang wurden jedoch
noch keine Lösungen
dafür vorgeschlagen,
wie solche Dosierungsformen mit Aufdrucken oder Prägungen markiert
werden können.
Die verminderte mechanische Stärke,
insbesondere die komprimierbare Beschaffenheit dieser Dosierungsformen,
verglichen mit herkömmlichen
verpreßten
Tabletten, stand der Anwendung von Druck- und Prägeverfahren aus dem Stand der
Technik dafür
entgegen. Bei diesen Verfahren ist zur Markierung der Tablette physikalischer
Kontakt und Druck zwischen der Dosierungsform und der Druckmatte
bzw. dem Stempel erforderlich.
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Es
wurde nun ein Verfahren zum Markieren der Oberfläche von festen, schnell zerfallenden
Dosierungsformen, bestehend aus einem nichtverpreßten, porösen Netzwerk
matrixbildender Materialien, entwickelt, bei dem das obige Problem
gelöst
wird, indem man unter Anwendung von kontaklosen Markierungsverfahren
lesbare Markierungen und/oder Schriftzeichen auf die Oberfläche der
festen, schnell zerfallenden Dosierungsformen aufträgt.
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Die
vorliegende Erfindung stellt zwei dieser kontaktlosen Markierungsverfahren
bereit, nämlich den
Laserdruck und den Tintenstrahldruck.
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Gemäß dem ersten
Verfahren verwendet man einen Laser zum Ätzen von Markierungen und/oder
Schriftzeichen in die Oberfläche
der Dosierungsform, wobei ein flacher und enger Teil der Oberfläche verdampft
wird. Damit die Markierungen und/oder Schriftzeichen lesbar sind,
reicht es aus, daß im
Tal, das vom auftreffenden Laserstrahl zurückgelassen wird, ein Schatten
entsteht. Da Laserstrahlen typischerweise eine sehr enge Strahlendivergenz
haben, typischerweise in der Größenordnung
einiger Milliradian, kann die Breite des Tals auf der Oberfläche der
festen Dosierungsform in der Tat sehr eng sein. Unter diesen Umständen wirft
selbst ein sehr enges Tal einen sichtbaren Schatten. Was dabei am
wichtigsten ist, ist, daß,
da die feste, schnell zerfallende Dosierungsform aus einem nichtverpreßten, porösen Netzwerk
matrixbildender Materialien besteht, zum Erreichen des gewünschten
Ziels nur sehr wenig Material verdampft werden muß. Dies
ist aus mehreren Gründen
von großem
praktischen Wert. Zunächst
benötigt
man, da der zum Verdampfen festen Materials benötigte Energieeintrag der Menge
des Materials proportional ist, für das Verdampfungsverfahren
wenig Energie. Dies bedeutet letztlich, daß man die einzelnen Dosierungsformen nur sehr
kurz bestrahlen muß,
oder umgekehrt, daß man
pro Zeiteinheit eine Vielzahl von Dosierungsformen ätzen kann.
Dieses Merkmal eines hohen Durchsatzes ist von herausragender Bedeutung
dafür,
daß das
Verfahren großtechnisch
anwendbar wird. Zweitens ist das von der festen Dosierungsform entfernte
Material, insbesondere die davon entfernte Menge an Wirkstoff, im
Vergleich zur Gesamtmenge der Dosierungsform so klein, daß sie vernachlässigt werden
kann. Schließlich
hat das Verfahren unter Verwendung eines Lasers den weiteren Vorteil,
daß keine
neuen Materialien in die Dosierungsform eingebracht werden, was
bei pharmazeutischen Anwendungen ein klarer Vorteil ist.
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Bei
einer ersten Vorgehensweise zum Ätzen der
Markierungen und/oder Schriftzeichen in die Oberfläche der
Dosierungsform führt
man den Laserstrahl durch eine zurechtgeschnittene Maske bzw. Schablone,
vorzugsweise aus Metall, in die die gewünschte Information eingeschnitten
ist. Der Laserstrahl bildet ein Bild der Maske und wird dann auf
die Oberfläche
des zu markierenden Teils der festen Dosierungsform gerichtet. Als
Laser eignen sich die, die für
industrielle Markierungsanwendungen entwickelt wurden und die kurze,
leistungsstarke Lichtenergiepulse liefern, vorzugsweise im Infrarotbereich
(λ = 1 μm – 1 mm),
z. B. Kohlendioxidlaser (λ =
10,6 μm), Helium-Neon-Laser
(λ = 3,39 μm) und dergleichen. Vorzugsweise
verwendet man die gepulsten Laser bei niedriger Pulsenergie (einigen
Joule) und hoher Wiederholungsrate (z. B. 20 Hz), so daß man eine hohe,
industriell brauchbare Markierungsgeschwindigkeit (z. B. 1200 Markierungen/min)
erzielt.
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Alternativ
dazu führt
man die Dosierungsform an mehreren gepulsten Laserstrahlen vorbei, die
entlang einer einzigen Linie angeordnet sind, wodurch auf der Oberfläche Punktmatrixmuster
erzeugt werden.
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Bei
einer dritten Vorgehensweise zum Ätzen der Markierungen und/oder
Schriftzeichen in die Oberfläche
der Dosierungsform tastet man die Oberfläche der Dosierungsform unter
Anwendung schnell rotierender, computergesteuerter Spiegel mit einem Laserstrahl
ab. Bei dieser Vorgehensweise verwendet man zum Ätzen der Produktkodeinformation
auf die Oberfläche
der festen Dosierungsform vorzugsweise einen YAG-Laser (Yttrium-Aluminium-Granat-Laser)
oder einen kontinuierlichen betriebenen Kohlendioxid-Laser.
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Der
verdampfte Teil der Oberfläche
besteht aus zersetzten matrixbildenden Materialien, die vorteilhaft
mit im Stand der Technik bekannten Vorrichtungen abgesaugt werden.
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Gemäß dem zweiten
Verfahren kann man einen Tintenstrahldrucker zum Aufdrucken von
Markierungen und/oder Schriftzeichen auf die Oberfläche der
Dosierungsform verwendet, indem man Tröpfchen einer Tinte auf die
Oberfläche
aufpunktet. Tintenstrahldruckmethoden aus dem Stand der Technik sind
bislang nach den Informationen des Erfinders ausschließlich auf
die Markierung von Artikeln angewandt worden, die im wesentlichen
tintenundurchlässig
sind. Überraschenderweise
wurde gefunden, daß es
ohne weiteres möglich
ist, die Tintenstrahldrucktechnologie auf hochporöse feste
Dosierungsformen zu übertragen.
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Die
zum Markieren von Dosierungsformen verwendete Tinte muß in einem
flüssigen,
flüchtigen Träger wie
Wasser, Alkohol oder Mischungen davon suspendiert oder gelöst sein.
Tintenstrahltinten auf Wasserbasis können je nach Beschaffenheit
der Tinte 70 bis 90% Wasser enthalten. Aufgrund der kleinen Tröpfchengröße verdampft
das Lösungsmittel schnell
und beeinträchtigt
die Struktur der festen Dosierungsform nicht. Je nachdem, wie die
Dosierungsform letztendlich verwendet wird, kann die Tinte eßbar oder
nicht eßbar
sein. Enthält
die Dosierungsform ein Arzneimittel, das für die Anwendung durch den Menschen
oder bei Tieren bestimmt ist, so kommen natürlich nur pharmazeutisch unbedenkliche,
eßbare Tinten
für eine
Verwendung in dem vorliegenden Verfahren zur Markierung der Dosierungsform
mit einem Tintenstrahldrucker in Frage.
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Die
obigen Verfahren sind besonders dann von Nutzen, wenn die Dosierungsform
mit einem Wirkstoff beladen ist und zu einer Tablette geformt ist. Die
Verfahren sind ganz besonders geeignet, wenn es sich bei dem Wirkstoff
um ein Arzneimittel, das für die
Anwendung durch den Menschen oder bei Tieren bestimmt ist, und bei
der festen, schnell zerfallenden Dosierungsform um eine pharmazeutische
Tablette zur oralen Einnahme handelt.
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Die
Dosierungsform umfaßt
ein poröses Netz
aus matrixbildenden Materialien, enthaltend:
- i)
ein wasserlösliches,
hydratisierbares Gel oder schaumbildendes Material,
- ii) ein Versteifungsmittel für
das Gel bzw. das schaumbildende Material, und gegebenenfalls
- iii) eine oder mehrere Aminosäuren.
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Die
festen Dosierungsformen werden durch Lyophilisieren oder durch ein
Verfahren, bei dem eine gefrorene Mischung eines Lösungsmittels
mit den matrixbildenden Materialien in fester Phase in Lösung gebracht
wird, dargestellt. Diese Mischungen können in verschiedenen Formen
vorliegen, beispielsweise als Lösung,
als Suspension, als Dispersion, als Emulsion oder als Schaum. Dem
Fachmann sind geeignete Verfahren zur Herstellung dieser Formen
geläufig.
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Als
Lösungsmittel
für die
zu gefrierende und vom Lösungsmittel
zu befreiende Zusammensetzung wird vorzugsweise Wasser verwendet.
Der Zusatz eines Cosolvens (wie z. B. eines Alkohols) ist möglich, wenn
dies zur Verbesserung der Löslichkeit, Dispergierbarkeit
oder Benetzbarkeit eines der Bestandteile der Zusammensetzung gewünscht ist.
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Zu
den geeigneten wasserlöslichen,
hydratisierbaren Gelen bzw. schaumbildenden Materialien gehören proteinartige
Materialien wie Gelatine, Gelatine A, Gelatine B, Flüssiggelatine,
modifizierte Flüssiggelatine,
Gelatinderivate, Albumin, Soyafaserprotein, Weizen- und Flohsamenproteine,
Kartoffelprotein und Papain, Phospholipide wie Koacervat-Eierlecithin und
Lecithin, Gummis wie Gummiarabikum, Guargummi, Agargummi, Johannisbrotgummi,
Xanthangummi und Tragantgummi, Polysaccharide wie Alginate (Polymannuronsäure), Chitosan,
Carrageenan, Dextrane, Dextrine, Maltrine (Maltodextrine), Pectine (Polygalacturonsäure), mikrokristalline
Cellulose, feste Maissirupbestandteile, Konjakmehl, Reismehl und
Weizenkleber, synthetische Polymere wie Polyvinylpyrrolidon, Natriumcarboxymethylcellulose,
Natriumstärkeglycolat
und Hydroxyethylcellulose und ein Polypeptid/Protein oder Polysaccharidkomplexe
wie Gelatine-Gummiarabikum-Komplexe, jeweils einzeln oder kombiniert.
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Zu
den geeigneten Versteifungsmitteln gehören Monosaccharide, lineare
und cyclische Oligosaccharide und Polysaccharide, z. B. Mannit,
Xylit, Sorbit, Dextrose, Fructose, Saccharose, Lactose, Maltose,
Galactose, Trehalose, cyclische Zucker wie Cyclodextrine, z. B.
beta-Cyclodextrin und 2-Hydroxypropyl-Beta-cyclodextrin;
Dextran, Dextrin; und weiterhin anorganische Substanzen wie Natriumphosphat, Natriumchlorid,
Magnesiumalumosilikat, Magnesiumtrisilikat und natürliche Tone,
oder eine Kombination davon. Das bevorzugte Versteifungsmittel ist Mannit.
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Geeignete
Aminosäuren
haben 2 bis 12 Kohlenstoffatome, z. B. Glycin, L-Alanin, L-Aspartamsäure, L-Glutaminsäure, L-Hydroxyprolin,
L-Isoleucin, L- Leucin,
L-Phenylalanin oder eine Kombination davon. Die bevorzugte Aminosäure ist
Glycin. Dosierungsformen, die Glycin als eine der matrixbildenenden
Komponenten enthalten, haben mehrere Vorteile: schnelles Auflösen und
Zerfallen in wäßrigen Medien,
angenehmer Geschmack und angenehmes Mundgefühl, Nährwert, niedriger Kaloriengehalt,
und sie sind nicht kariogen. Von besonderer Bedeutung ist es, daß diese
Dosierungsformen mit nur minimaler Sprungbildung bzw. Meltback hergestellt
werden können
und daß sie
eine gleichmäßige Porosität und eine
angemessene Handhabungsfestigkeit, d. h. eine Beständigkeit
gegenüber
Zerfall bzw. Zerkrümeln
unter normalen Herstellungs- und Handhabungsbedingungen, haben.
Diese letztgenannten Eigenschaften tragen mit dazu bei, "Post-Loading"-Verfahren zu ermöglichen, bei denen man ein
Plazebo oder eine nicht beladene Dosierungsform mit Wirkstoffen
belädt.
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Zu
den bevorzugten matrixbildenden Mitteln gehören pharmazeutisch reine Gelatinen,
Pectine (nicht hydrolysiert, teilweise hydrolysiert oder hydrolysiert),
Glycin und Mannit. Eine besonders bevorzugte Kombination von matrixbildenden
Mitteln enthält
Gelatine, Glycin und Mannit.
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Die
in den folgenden Absätzen
erwähnten Prozentzahlen
und Verhältnisse
sind jeweils auf das Gewicht bezogen.
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Die
Lösung
bzw. Dispersion von Materialien zur Herstellung der Matrix kann
von 0,1 Gew.-% bis 15 Gew.-% Gel oder schaumbildendes Material enthalten,
insbesondere von 1% bis 5%, ganz besonders von 1,2% bis 3%. Sie
kann weiterhin von 0,5 Gew.-% bis 10 Gew.-%, insbesondere von 0,8 Gew.-%
bis 2,5 Gew.-%, Aminosäure
und von 0,5% bis 10%, insbesondere von 1% bis 4%, Versteifungsmittel
enthalten, wobei der Rest aus Lösungsmittel und
den im folgenden aufgeführten
sekundären Komponenten
besteht.
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Die
Verhältnisse
zwischen diesen Materialien können
innerhalb gewisser Bereiche schwanken. So ist insbesondere das Gewichtsverhältnis der
Gesamtmenge an Aminosäuren
zu der an wasserlöslichem,
hydratisierbarem Gel oder schaumbildendem Material von 1 : 1 bis
1 : 3. Ein bevorzugtes Verhältnis ist
1,5 : 1. Das Gewichtsverhältnis
der Menge an wasserlöslichem,
hydratisierbarem Gel oder schaumbildendem Material zu der an Versteifungsmittel
beträgt
von 2 : 1 bis 1 : 2. Ein bevorzugtes Verhältnis ist 1,5 : 2.
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Das
Gewichtsverhältnis
der Gesamtmenge an Nicht-Lösungsmittelkomponenten
zu der an Wasser in der wäßrigen Zusammensetzung
liegt im Bereich von etwa 1 : 9 bis 1 : 33, insbesondere von etwa 1
: 13 bis 1 : 30, beispielsweise bei etwa 1 : 20.
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Feste,
sich rasch auflösende
Dosierungsformen finden zahlreiche Anwendungen, insbesondere dort,
wo eine Verabreichung, Dispensierung oder anderweitige Verwendung
eines Wirkstoffs in vorbestimmten Einheitsmengen gewünscht ist.
Bei dem Wirkstoff handelt es sich insbesondere um ein Arzneimittel
zur Verwendung bei Menschen oder Tieren.
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Der
in der festen, sich rasch auflösenden
Dosierungsform verwendete Wirkstoff kann in beschichteter Form vorliegen.
Er kann beispielsweise in Teilchenform vorliegen, wobei die Wirkstoffteilchen
mit einem geeigneten Überzug
versehen sind, um sie vor im Verfahren verwendeten Verdünnungsmitteln,
der wäßrigen Umgebung
der Suspension oder der Mundhöhle
oder einer anderen Schleimhauthöhle
oder vor anderen Umwelteinflüssen,
unter denen der Wirkstoff gelöst
oder seine Qualität
beeinträchtigt
werden würde,
zu schützen.
Solche Beschichtungsmaterialien können unter natürlichen
und synthetischen Polymeren mit hydrophilen oder hydrophoben Eigenschaften oder
anderen hydrophoben Materialien wie Fettsäuren, Glyceriden, Triglyceriden
und Mischungen davon ausgewählt
sein. Auf diese Weise ist es möglich, den
Geschmack des wirksamen bzw. biologisch wirksamen Mittels zu maskieren
und gleichzeitig ein schnelles Auflösen der festen Dosierungsform
bei Kontakt mit physiologischen Verdünnungsmitteln zu gestatten.
Beispiele für
bittere Wirkstoffe, die gemäß der vorliegenden
Erfindung beschichtet werden können,
sind Acetaminophen, Ibuprofen, Chlorpheniraminmaleat, Pseudoephidrin,
Dextromethorphan, Cisaprid, Domperidon, Risperidon. Zu den pharmazeutischen
Anwendungen zählen
Dosierungsformen mit mukoadhäsiven
Eigenschaften oder solche für die
kontrollierte Wirkstofffreisetzung; Dosierungseinheiten zur Freisetzung
von Wirkstoffen im Auge sowie in vaginalen, rektalen und anderen
Körperöffnungen;
feste Dosierungsformen als Ersatz von flüssigen Formulierungen; trockene
arzneimittelhaltige Produkte zur topischen Anwendung nach Resolvatisierung
(Rekonstitution); Herstellung von arzneimittelhaltigen Einheiten
oder Flächengebilden
zur topischen Anwendung; Herstellung von schmackhafteren Dosierungsformen
von Arzneistoffen, die unangenehme sensorische Eigenschaften aufweisen;
Dosierungsformen zur oralen Freisetzung von Arzneimitteln an Patienten,
denen das Schlucken von Tabletten oder Kapseln Schwierigkeiten bereitet.
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Es
ist weiterhin möglich,
in die Formulierung der Dosierungsform sekundäre Komponenten wie Nährstoffe,
Vitamine, andere Wirkstoffe, Süßstoffe, Geschmacksstoffe,
Farbstoffe, Tenside, Konservierungsmittel, Antioxidationsmittel,
Viskositätsverbesserer,
Mineralstoffe, Diagnostika, Düngemittel
und Insektizide einzuarbeiten.
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Die
Lösung
bzw. Suspension, aus der die Dosierungsform hergestellt wurde, kann
weiterhin die oben erwähnten
sekundären
Komponenten enthalten. Zur Erhöhung
der Viskosität
oder um eine der Mischungskomponenten in Suspension zu halten, kann man
Xanthan oder Polyacrylsäurepolymere
und Salze davon (die auch als Carbomere oder Carboxyvinylpolymere
bezeichnet werden, z. B. CarbopolTM) zusetzen.
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Die
wäßrigen Zusammensetzungen
können durch
ein beliebiges herkömmliches
Kühlverfahren gefroren
werden. So kann man die wäßrigen Zusammensetzungen
beispielsweise gefrieren, indem man sie in der Größe und Form
der gewünschten
Dosierungsform entsprechend vorgeformten Gußformen dispensiert und diese
Gußformen
anschließend
in Kühlregalen
oder Kühlräumen abkühlt. Alternativ dazu
kann man die die Mischung enthaltenden Gußformen durch einen Strom eines
kalten Gases oder Dampfes wie beispielsweise flüssigen Stickstoff in einem
Gefriertunnel führen.
Bei einer bevorzugten Gefriermethode wird die Zusammensetzung durch
einen Gefriertunnel geschickt, in den flüssiger Stickstoff injiziert
wird, wobei der flüssige
Stickstoff verdampft und das so erhaltene kalte Stickstoffgas über die
Zusammensetzung geleitet wird. Eine weitere Methode zum Gefrieren
der wäßrigen Zusammensetzungen
in den Gußformen
besteht darin, die Gußformen
mit Trockeneis zu umgeben, bis die wäßrige Zusammensetzung gefroren
ist.
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Das
am besten bekannte Verfahren zum Entfernen von Lösungsmitteln aus gefrorenen
Lösungen bzw.
Dispersionen ist die Lyophilisierung, bei der man die Mischung lösungsmittelfrei
erhält,
indem man das Lösungsmittel
im Vakuum absublimiert. Falls gewünscht kann man die gefrorenen
Zusammensetzungen vor der Durchführung
des Sublimationsprozesses in einem Kühllager aufbewahren. Die Sublimation
läßt sich
in einem Gefriertrockner durchführen,
wobei man die gefrorene Zusammensetzung in der Gußform einem
erniedrigten Druck aussetzt und gewünschtenfalls zur Unterstützung der
Sublimation in kontrollierter Weise Hitze einwirken läßt. Der
Druck kann bei unter 4 mmHg (533 Pa), z. B. unter 0,3 mmHg (40 Pa),
beispielsweise 0,1 bis 0,2 mmHg (13,3 bis 26,6 Pa) oder sogar unter
0,05 mmHg (6,7 Pa) liegen. Die Ausgangstemperatur im Gefriertrockner
kann beispielsweise 60°C
betragen und dann mit Zunahme der Temperatur der gefrorenen Zusammensetzung
verringert (z. B. auf 40°C) werden.
In den ganz am Anfang der Beschreibung angegebenen Literaturstellen
sind verschiedene Methoden und Verbesserungen beschrieben. Es ist auch
möglich,
vor dem Lyophilisieren die gefrorenen Zusammensetzungen aus der
Gußform
zu entnehmen.
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Die
Dosierungsformen können
auch mittels einer Festphasen-Lösungsmethode
zum Entfernen von festem Lösungsmittel
aus gefrorenen Proben hergestellt werden. Bei dieser unkonventionelleren Methode
werden ein oder mehrere matrixbildende Mittel in einem ersten Lösungsmittel
gelöst
oder dispergiert, gefroren und anschließend mit einem zweiten Lösungsmittel
in Kontakt gebracht, und zwar bei einer Temperatur, die um den oder über dem
Erstarrungspunkt des zweiten Lösungsmittels
liegt, und bei einer Temperatur, die um den oder unter dem Erstarrungspunkt
des ersten Lösungsmittels
liegt. Das erste, in festem Zustand befindliche Lösungsmittel
ist im wesentlichen mit dem zweiten Lösungsmittel mischbar, während das/die
matrixbildende(n) Mittel im zweiten Lösungsmittel im wesentlichen
unlöslich sind.
Das erste Lösungsmittel
wird somit im wesentlichen aus der erstarrten Matrix entfernt, was
eine feste Matrix ergibt, die im wesentlichen frei vom ersten Lösungsmittel
ist. Typischerweise handelt es sich beim ersten Lösungsmittel
um Wasser und beim zweiten Lösungsmittel
um Ethanol.
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Bei
der Gußform
kann es sich beispielsweise um eine Vertiefung in einer Metallplatte
(z. B. einer Aluminiumplatte) handeln. Die Platte kann mehr als eine Vertiefung
enthalten, wobei jede Vertiefung die der gewünschten Größe des Formkörpers entsprechende
Größe und Form
aufweist. Bei der Gußform kann
es sich jedoch auch um eine Vertiefung in einer Platte aus filmähnlichem
Material handeln. Das filmähnliche
Material kann mehr als eine Vertiefung enthalten. Das filmähnliche
Material kann dem in herkömmlichen,
für die
Verpackung von pharmazeutischen Tabletten und ähnlichen Medikamentenformen verwendeten
Durchdrückpackungen
verwendeten Material ähneln.
So kann das filmähnliche
Material beispielsweise aus thermoplastischem Material angefertigt
sein, wobei die Vertiefungen durch Warmformung gebildet werden.
Das bevorzugte filmähnliche Material
ist ein mit Talkum gefüllter
Polypropylenfilm oder ein Polyvinylchloridfilm. Es ist auch möglich, Laminate
von filmähnlichen
Materialien wie Polyvinylchlorid/Polyvinylidenchlorid, Polyvinylchlorid/Polytetrafluorethylen
oder Polyvinylchlorid/Polyvinylidenchlorid/Polyethylen zu verwenden.
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Beim
Lyophilisieren kann es vorteilhaft sein, die Lösung des matrixbildenden Materials
in Gußformen
zu gefrieren, die zur einfacheren Freigabe des gefrorenen Materials
beschichtet oder ausgelegt sind. Bevorzugte Gußformen sind durch Hitzebehandlung
gebildete becherförmige
Vertiefungen in mit Talkum gefüllten
Polypropylenplatten, die gegebenenfalls mit einer an der/den Oberfläche(n),
die mit der wäßrigen Zusammensetzung
in Kontakt kommt/kommen, angebackenen Silikon/Simethicon-Schicht
silikonisiert sind.
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Dosierungsformen
können
in einer Vielzahl verschiedener Formen im Bereich von etwa 0,25
ml bzw. g bis 30 ml oder g und mehr hergestellt werden. Große Dosierungsformen
werden vorteilhaft durch das Festphasen-Lösungsverfahren
hergestellt, wobei die bei der Lyophilisierung erforderlichen langen Trocknungszeiten
vermieden werden. Die gefrorenen und vom Lösungsmittel befreiten Dosierungsformen können eine
Größe aufweisen, die
der gewünschten Größe von zwei
oder mehr Dosierungsformen entspricht. So kann man die Zusammensetzung
beispielsweise in einem Tablett einfrieren und das Lösungsmittel
von der gefrorenen Zusammensetzung entfernen, wodurch man eine Scheibe
oder ein Blatt des vom Lösungsmittel
befreiten Produkts erhält, dessen
Größe der einer
Anzahl der gewünschten
geformten Produkte entspricht. Das Blatt kann unterteilt werden,
so daß Produkte
der gewünschten
Größe gebildet
werden, und man kann die unterteilten Produkte nachträglich mit
Wirkstoff beladen, indem man eine vorbestimmte Menge einer den Wirkstoff
enthaltenden Suspension injiziert. Ein besonderer Vorteil dieser
Alternative liegt darin, daß die
Unterteilung des Blatts nicht genau sein muß, da zu den unterteilten Produkten
eine abgemessene Menge an Wirkstoff gegeben wird. Darüber hinaus
kann man, wenn die injizierte Suspension nicht übermäßig durch das Blatt des sublimierten
Produktes diffundiert, auf das Blatt vor der Unterteilung an ausgewählten Stellen die
vorbestimmte Menge an Wirkstoff aufbringen und das Blatt anschließend unterteilen,
wodurch man Dosierungsformen erhält,
die jeweils die vorbestimmte Menge an Wirkstoff enthalten.
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Die
vorliegende Erfindung stellt weiterhin feste, schnell zerfallende
Dosierungsformen bereit, die durch eines der oben beschriebenen
Verfahren erhältlich
sind.
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Die
Geschwindigkeit, mit der die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren
hergestellte markierte Tablette zerfällt, hängt ganz oder zumindest teilweise von
der Wahl des/der matrixbildenden Mittel(s), ihrer Konzentration
und den Bedingungen des Verfahrens zur Verfestigung bzw. zum Entfernen
des Lösungsmittels
ab. Insbesondere Dosierungsformen der in den im folgenden beschriebenen
Beispielen erwähnten
Größe lösen bzw.
dispergieren sich rasch, beispielsweise in weniger als etwa 10 Sekunden
und im allgemeinen schneller, z. B. in weniger als etwa 5 Sekunden
oder sogar noch weniger, z. B. innerhalb von 1 bis 2 Sekunden.
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Die
Dosierungsformen dispergieren rasch in Wasser, z. B. in weniger
als 10 Sekunden. Die Zeit, in der eine Dosierungsform zerfällt, wird
bestimmt, um zu prüfen,
ob sie unter Verwendung einer wie in der British Pharmacopoeia,
1980, Band II, Anhang XII A, beschriebenen Standardapparatur für die Tablettendisintegration,
wobei jedoch das 2,00-mm-Standarddrahtnetz
durch ein 40-Mesh-Sieb aus rostfreiem Stahl ersetzt wurde, in Wasser
ausreichend schnell zerfällt.
Hierzu gibt man eine Probe in ein über die Wasseroberfläche gehaltenes
trockenes Röhrchen. Die
Apparatur wird in Betrieb genommen und die Probe bei 20°C in Wasser
eingetaucht. Die Probe sollte sich auf der Oberfläche der
Flüssigkeit
dispergieren, wobei jegliche festen Rückstände innerhalb von 10 Sekunden,
vorzugsweise innerhalb von 5 Sekunden und idealerweise innerhalb
von 1 bis 2 Sekunden das 40-Mesh-Sieb passieren sollten.