DE69714980T2

DE69714980T2 - Isoxazolidine derivate

Info

Publication number: DE69714980T2
Application number: DE69714980T
Authority: DE
Inventors: Jose Ignacio Andres-Gil; Campo De Las Naciones Fernandez-Gadea Francisco; Campo De Las Naciones Martinez-Jimenez Pedro; Victor Karel Sipido
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 1996-04-12
Filing date: 1997-04-09
Publication date: 2003-04-10
Anticipated expiration: 2017-04-10
Also published as: PL186541B1; NO981077L; NO981077D0; DK0892804T3; ES2182064T3; PL326871A1; JP4299884B2; JP2000508328A; IL123656A; AU2385297A; AU716470B2; HUP9901875A3; KR19990067515A; ATE222911T1; US6156747A; CN1205010A; NZ329954A; TW514637B; EP0892804A1; ZA973122B

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte tetracyclische Isoxazolidinderivate mit antipsychotischer Wirkung, Herz-Kreislauf-Wirkung und gastrokinetischer Wirkung und deren Zubereitungen sowie diese Verbindungen enthaltende Zusammensetzungen und ihre Verwendung als Arzneimittel.
In der US 4,039/558 werden Pyrrolidinodibenzo-azepin-, -oxazepin-, -thiazepin- und -diazepin-Derivate mit antihistaminergen, sedativen und antidepressiven Eigenschaften beschrieben. In der EP-A-0,421,823 werden Dibenzopyrazino- oder Benzo-pyrido-pyrazino-azepin- Derivate mit antiallergischer und antiasthmatischer Wirkung beschrieben. Die erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden sich davon durch die Anwesenheit eines Isoxazolidinrings und durch ihre pharmakologisehen Eigenschaften.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I)
die N-Oxidformen, pharmazeutisch unbedenklichen Additionssalze und stereochemisch isomeren Formen davon, wobei:
n für null, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 steht;
p für null, 1 oder 2 steht;
q für null, 1 oder 2 steht;
R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder mit C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyloxy oder Aryl substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl stehen oder R¹ und R² gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Morpholinylring oder einen Rest der Formel
worin:
R¹&sup7; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, Carboxyl, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylcarbonyloxy, C-&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy-carbonyl oder Aryl bedeutet;
bilden können;
R³ und R&sup4; jeweils unabhängig voneinander für Halogen, Hydroxy, Trihalogenmethyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy stehen;
X für CR&sup6;R&sup7;, NR&sup8;, O oder S, worin:
R&sup6; und R&sup7; jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeuten;
R&sup8; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeutet;
steht;
jedes
unabhängig voneinander für einen zweiwertigen aromatischen Heterocyclus steht, wobei der Heterocyclus aus der Gruppe bestehend aus Pyrrol, Pyrrazol, Imidazol, Triazol, Furan, Thiophen, Isoxazol, Oxazol, Isothiazol, Thiazol, Pyridin, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin und Triazin stammt; oder einer der beiden zweiwertigen aromatischen Heterocyclen in den Verbindungen der Formel (I) durch 1,2-Benzoldiyl ersetzt sein kann; und Aryl für Phenyl oder mit 1, 2 oder 3, unter Halogen, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl und Trihalogenmethyl ausgewählten Substituenten substituiertes Phenyl steht.
In den vorhergehenden Definitionen bedeutet C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl geradkettige und verzweigtkettige gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 1,1-Dimethylethyl, Pentyl und Hexyl; Halogen bedeutet generell Fluor, Chlor, Brom und Iod. Zu den zweiwertigen heterocyclischen Resten in der Definition von
gehören alle zweiwertigen Reste, in denen die Reste am Heterocyclus in benachbarten Positionen stehen.
Unter den obengenannten pharmazeutisch unbedenklichen Aditionssalzen versteht man die therapeutisch wirksamen nichttoxischen Basen- und Säureadditionssalzformen, die die Verbindungen der Formel (I) zu bilden vermögen. Die Säureadditionssalzform einer Verbindung der Formel (I), die in ihrer freien Form als Base auftritt, ist durch Behandeln der Basenform der Verbindung der Formel (I) mit einer geeigneten Säure erhältlich, wie z. B. mit einer anorganischen Säure, beispielsweise Halogenwasserstoffsäure, z. B. Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und dergleichen, oder mit einer organischen Säure, wie zum Beispiel Essigsäure, Hydroxyessigsaure, Propansäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Cyclaminsäure, Salicylsäure, p-Aminosalicylsäure, Pamoasäure und dergleichen.
Die Verbindungen der Formel (I), die saure Protonen enthalten, lassen sich auch in ihre therapeutisch wirksamen, nichttoxischen Metall- oder Aminadditionssalzformen überführen, indem man sie mit geeigneten organischen und anorganischen Basen behandelt. Beispiele für geeignete Basensalzformen sind u. a. die Ammoniumsalze, die Alkali- und Erdalkalisalze, z. B. die Lithium-, Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calciumsalze und dergleichen, Salze mit organischen Basen, z. B. die Benzathin-, N-Methyl-D-glucamin- und Hydrabaminsalze sowie Salze mit Aminosäuren, wie z. B. Arginin, Lysin und dergleichen.
Umgekehrt lassen sich die Salzformen durch Behandlung mit einer geeigneten Base bzw. Säure in die freien Formen überführen.
Der Begriff Additionssalz umfaßt im Sinne der obigen Verwendung auch die Solvate, die die Verbindungen der Formel (I) sowie ihre Salze zu bilden vermögen. Beispiele für derartige Solvate sind Hydrate, Alkoholate und dergleichen.
Die N-Oxidformen der Verbindungen der Formel (I) umfassen im Rahmen der vorliegenden Erfindung diejenigen Verbindungen der Formel (I), in denen ein oder mehrere Stickstoffatome zum sogenannten N-Oxid oxidiert sind, insbesondere diejenigen N-Oxide, bei denen der die Substituenten R¹ und R² tragende Stickstoff N-oxidiert ist.
Unter dem hiervor und hiernach verwendeten Begriff "stereochemisch isomere Formen" sind alle möglichen isomeren Formen, in denen die Verbindungen der Formel (I) auftreten können, zu verstehen. Sofern nichts anderes angegeben ist, bezeichnet die chemische Bezeichnung der Verbindungen das Gemisch, insbesondere das racemische Gemisch, aller möglichen stereochemisch isomeren Formen, wobei diese Gemische alle Diastereomere und Enantiomere der zugrundeliegenden Molekül Struktur enthalten. Stereochemisch isomere Formen der Verbindungen der Formel (I) und Gemische derartiger Formen sollen selbstverständlich von der Formel (I) mitumfaßt werden.
Die Numerierung des in den Verbindungen der Formel (I) vorliegenden Isoxazolidin-Ringsystems entspricht der Nomenklatur gemäß Chemical Abstracts. Die Verbindungen der Formel (I) treten als eis- und trans-Isomere auf. Diese Begriffe beziehen sich auf die Position der Substituenten am Isoxazolidinring und entsprechen ebenfalls der Nomenklatur gemäß Chemical Abstracts. Die Nomenklatur ist insofern ungewöhnlich, als der einzige relevante Substituent des Kohlenstoffatoms 3a entweder Wasserstoff oder R&sup5; ist. Bei der Ermittlung der Konfiguration betrachtet man den Substituenten am Kohlenstoffatom 3a und den Substituenten mit der höchsten Priorität am Kohlenstoffatom 2 (d. h. entweder -(CH&sub2;)n-NR¹R² oder R&sup5;). Liegen der relevante Subtituent am Kohlenstofatom 3a und der Substituent mit der höchsten Priorität am Kohlenstoffatom 2 auf der gleichen Seite der durch den Isoxazolidinring festgelegten Mittelebene, so wird die Konfiguration als eis bezeichnet; falls dies nicht der Fall ist, wird die Konfiguration als trans bezeichnet.
Die Verbindungen der Formel (I) weisen mindestens zwei asymmetrische Zentren auf, nämlich das Kohlenstoffatom 3a und das Kohlenstoffatom 2. Diese asymmetrischen Zentren und jegliches möglicherweise vorhandene weitere asymmetrische Zentrum werden durch die Deskriptoren R und S angegeben. Liegt in den Verbindungen der Formel (I) eine Monocyanomethylengruppierung vor, so kann diese E- oder Z-Konfiguration aufweisen.
Der Begriff "Verbindungen der Formel (I)" soll bei jeder nachfolgenden Erwähnung auch die pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze, Basenadditionssalze und alle stereoisomeren Formen sowie die N-Oxidformen miteinschließen.
Interessant sind diejenigen Verbindungen der Formel (I), in denen einer der beiden Reste
für 1,2- Benzoldiyl steht; insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel (I), in denen einer der beiden Reste
für 1,2-Benzoldiyl und der andere zweiwertige Rest
für einen zweiwertigen Pyridin-, Imidazol-, Pyrrol- oder Thiophenrest steht.
Interessant sind ferner diejenigen Verbindungen der Formel (I), in denen X für CR&sup6;R&sup7; oder O steht.
Interessant sind außerdem diejenigen Verbindungen der Formel (I), in denen r für null steht.
Bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der Formel (I), in denen R¹ und R² beide für Methyl stehen und n für 1 oder 2 steht.
Bevorzugt sind ferner diejenigen Verbindungen der Formel (I), in denen R¹ und R² gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Morpholinylring oder einen Rest der Formel (e) bilden.
Bevorzugt sind auch diejenigen Verbindungen der Formel (I), in denen R¹ für Wasserstoff oder mit C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylcarbonyloxy substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, R² für Methyl und n für 1 oder 2 steht.
Ganz besonders bevorzugte Verbindungen sind:
2,3,3a,8-Tetrahydro-N,N-dimethylisoxazolo[2,3-a]- pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-2-methanamin;
2,3,3a,8-Tetrahydro-N,N-dimethylimidazo[2,1-c]- isoxazolo[2,3-a][1,4]benzodiazepin-2-methanamin;
2,3,3a,7-Tetrahydro-N,N-dimethylisoxazolo[2,3-a]- thieno[2,3-c][1]benzazepin-2-methanamin;
2,3,3a,7-Tetrahydro-N,N-dimethylisoxazolo[2,3-a]- thieno[3,2-c][1]benzazepin-2-methanamin; stereochemisch isomere Formen und pharmazeutisch unbedenkliche Additionssalze davon sowie N-Oxidformen davon.
Die Verbindungen der Formel (I) können allgemein durch 1,3-dipolare Cycloaddition eines Dienophils der Formel (III) und eines Zwischenprodukts der Formel (II) hergestellt werden. In den Zwischenprodukten (II) und (III) und allen anderen nachstehend aufgeführten Zwischenprodukten haben R¹ bis R&sup4;, X, n, p, q und
die oben angegebenen Bedeutungen, sofern nicht anders vermerkt. Die 1,3-dipolare Cycloaddition kann zweckmäßigerweise durchgeführt werden, indem man die Reaktanden gegebenenfalls in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Toluol, 4-Methyl-2-pentanon oder Tetrahydrofuran, oder einem Gemisch derartiger Lösungsmittel vermischt. Die Reaktionsgeschwindigkeit kann durch Rühren und erhöhte Temperaturen oder erhöhten Druck erhöht werden. Die Reaktion von Zwischenprodukt (II) mit Zwischenprodukt (III) ist in der Praxis regioselektiv und ergibt Verbindungen der Formel (I).
Bei dieser und den folgenden Synthesen können die Reaktionsprodukte aus dem Reaktionsmedium isoliert und gegebenenfalls nach an sich bekannten Verfahrensweisen weiter gereinigt werden, beispielsweise durch Extraktion, Kristallisation, Triturieren und Chromatographie.
Die Verbindungen der Formel (I) sind auch nach an sich bekannten Transformationen erhältlich. Beispielsweise kann man
a) eine Verbindung der Formel (I), in der R¹ und R² gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Rest der Formel (b) bilden, durch Behandlung mit Hydrazin oder wäßrigem Alkali in das entsprechende primäre Amin umwandeln;
R¹¹ und R¹² stehen jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Trihalogenmethyl oder C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl
b) eine Verbindung der Formel (I), in der R¹ oder R² für Trifluormethylcarbonyl steht, durch Hydrolyse mit wäßrigem Alkali in das entsprechende primäre oder sekundäre Amin umwandeln;
c) eine Verbindung der Formel (I), in der R¹ und R² beide für Wasserstoff stehen, durch Mono- oder Di- N-alkylierung in die entsprechende Aminform umwandeln.
Die Verbindungen der Formel (I), in denen X nicht für S steht, lassen sich außerdem nach an sich bekannten Methoden zur Umwandlung eines dreiwertigen Stickstoffs in seine N-Oxidform auch in die entsprechenden N- Oxidformen umwandeln. Diese N-Oxidation kann im allgemeinen so durchgeführt werden, daß man das Edukt der Formel (I) mit 3-Phenyl-2- (phenylsulfonyl)oxaziridin oder einem geeigneten organischen oder anorganischen Peroxid umsetzt. Als anorganische Peroxide eignen sich beispielsweise Wasserstoffperoxid, Alkali- oder Erdalkaliperoxide, z. B. Natriumperoxid, Kaliumperoxid; als organische Peroxide eignen sich beispielsweise Peroxysäuren, wie zum Beispiel gegebenenfalls halogensubstituierte Benzolcarboperoxosäure, z. B. 3-Chlorbenzolcarboperoxosäure, Peroxoalkansäuren, z. B. Peroxoessigsäure, Alkylhydroperoxide, z. B. t-Butylhydroperoxid. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Wasser, niedere Alkanole, z. B. Ethanol und dergleichen, Kohlenwasserstoffe, z. B. Toluol, Ketone, z. B. 2-Butanon, halogenierte Kohlenwasserstoffe, z. B. Dichlormethan, sowie Gemische derartiger Lösungsmittel.
Die der Formel (II-a) entsprechende Zwischenprodukte der Formel (II), in denen Xa für CR&sup6;R&sup7; oder O steht, können durch Oxidation eines Zwischenprodukts der Formel (IV) mit einem geeigneten Oxidationsmittel, wie beispielsweise 2-Benzolsulfonyl-3-phenyloxaziridin, Wasserstoffperoxid, t-Butylhydroxyperoxid, oder meta- Chlorperbenzoesäure oxidiert werden.
Die Oxidation erfolgt in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel bei Temperaturen im Bereich zwischen -20ºC und 50ºC, vorzugsweise zwischen 0ºC und Raumtemperatur. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Wasser, Dichlormethan, Toluol, Methanol, 4-Methyl-2-pentanon oder ein Gemisch derartiger Lösungsmittel. Bei Verwendung von Peroxid-Oxidationsmitteln kann die Reaktionsgeschwindigkeit durch Verwendung von metallischen Katalysatoren, wie beispielsweise Na&sub2;WO&sub4;, VO(acetylacetonat)&sub2;, Ti(OBu)&sub4; oder MoO&sub2;(acetylacetonat)&sub2;, gegebenenfalls unter einer unter den Reaktionsbedingungen inerten Atmosphäre, wie beispielsweise Argon, erhöht werden.
Alternativ dazu kann man der Formel (II-b) entsprechende Zwischenprodukte der Formel (II), in denen R3b die gleiche Bedeutung wie R³ besitzt, aber nicht für Nitro steht, und R4b die gleiche Bedeutung wie R&sup4; besitzt, aber nicht für Nitro steht, durch Reduktion der Nitrogruppe eines Zwischenprodukts der Formel (V) in Gegenwart von Wasser und einem geeigneten Reduktionsmittel, wie beispielsweise Zink oder Eisen, und anschließende intramolekulare Cyclisierung in situ in Gegenwart einer schwachen Säure, wie beispielsweise Ammoniumchlorid oder Essigsäure, herstellen. Die reduktive Cyclisierung wird in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise 1,4-Dioxan, durchgeführt. Die Reaktionsgeschwindigkeit kann durch Rühren und erhöhte Temperaturen erhöht werden. In Zwischenprodukt (V) haben R³b und R&sup4;b die gleiche Bedeutung wie in Zwischenprodukten der Formel (II-b), und sowohl der Formyl- als auch der Nitrosubstituent befinden sich an einem dem Rest -X an den jeweiligen aromatischen Heterocyclen der Formel
gemäß der Definition der Verbindungen der Formel (I) benachbarten Atom.
Die Zwischenprodukte der Formel (II), in denen
X, R³, R&sup4;, p und q die oben angegebene Bedeutung besitzen, werden als neu erachtet.
Reine stereochemisch isomere Formen der Verbindungen der Formel (I) sind nach an sich bekannten. Verfahren erhältlich. Diastereoisomere können durch physikalische Methoden, wie beispielsweise selektive Kristallisation, und chromatographische Methoden, z. B. Gegenstromverteilung, Flüssigkeitschromatographie und dergleichen, getrennt werden.
Die Verbindungen der Formel (I) fallen bei den oben beschriebenen Verfahren im allgemeinen in Form von racemischen Gemischen von Enantiomeren an, welche sich nach bekannten Trennverfahren voneinander trennen lassen. Diejenigen racemischen Verbindungen der Formel (I), die ausreichend basisch oder sauer sind, können durch Umsetzung mit einer geeigneten chiralen Säure bzw. chiralen Base in die entsprechenden diastereomeren Salzformen überführt werden. Die diastereomeren Salzformen werden anschließend getrennt, beispielsweise durch selektive oder fraktionierte Kristallisation, wonach die Enantiomere daraus mit Alkali bzw. Säure freigesetzt werden. Die Trennung der enantiomeren Formen der Verbindungen der Formel (I) kann aber auch unter Anwendung von Flüssigkeitschromatographie an einer chiralen stationären Phase erfolgen. Die reinen stereochemisch isomeren Formen lassen sich auch aus den reinen stereochemisch isomeren Formen der entsprechenden Edukte erhalten, vorausgesetzt, daß die Reaktion stereospezifisch verläuft. Ist ein spezielles Stereoisomer gewünscht, so wird diese Verbindung nach stereospezifischen Herstellungsverfahren synthetisiert. Bei diesen Verfahren kommen vorteilhafterweise enantiomerenreine Edukte zum Einsatz.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen Affinität zu 5-HT&sub2;-Rezeptoren, insbesondere 5-HT&sub2;A- und 5-HT&sub2;C- Rezeptoren (Nomenklatur gemäß D. Hoyer in "Serotonin (5- HT) in neurologic and psychiatric disorders", Herausgeber M. D. Ferrari, veröffentlicht im Jahre 1994 von der Boerhaave Commission der Universität Leiden). Die serotoninantogonistisehen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen können anhand ihrer Hemmwirkung beim "5-Hydroxytryptophan Test on Rats", der in Drug Dev. Res., 13, 237-244 (1988), beschrieben wird, demonstriert werden. Ferner zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen interessante pharmakologische in-vivo- Wirkung beim "mCPP Test on Rats", der nachfolgend beschrieben wird, beim "Elevated and Illuminated Plus Maze Test", der in Drug Dev. Res. 18, 119-144 (1989), beschrieben wird, und beim "Combined Apomorphine, Tryptamine, Norepinephrine (ATN) Test on Rats", der in Arch. Int. Pharmacodyn., 227, 238-253 (1977), beschrieben wird.
Im Hinblick auf diese pharmakologisehen und physikalisch-chemischen Eigenschaften eignen sich die Verbindungen der Formel (I) als Therapeutika bei der Behandlung oder Prävention von Störungen des Zentralnervensystems wie Angst, Depression und leichter Depression, manisch-depressiven Psychosen, Schlaf- und Sexual Störungen, Psychose, Borderline-Psychose, Schizophrenie, Migräne, Persönlichkeitsstörungen oder Zwangsneurosen, sozialer Phobie oder Panikattacken, organischen Geistesstörungen, Geistesstörungen bei Kindern, Aggression, Gedächtnisstörungen und Verhaltensstörungen bei älteren Menschen, Sucht, Fettleibigkeit, Bulimie und ähnlichen Störungen. Insbesondere können die erfindungsgemäßen Verbindungen als Anxiolytika, Antipsychotika, Antidepressiva, Antimigränemittel und Mittel mit dem Potential zur Aufhebung der suchterzeugenden Eigenschaften von Drogen verwendet werden.
Die Verbindungen der Formel (I) können auch als therapeutische Mittel bei der Behandlung von motorischen Störungen verwendet werden. Es kann von Vorteil sein, die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit klassischen Therapeutika für diese Störungen zu verwenden.
Die Verbindungen der Formel (I) können auch bei der Behandlung oder Prävention von durch Trauma, Schlaganfall, neurodegenerative Krankheiten und dergleichen hervorgerufenen Schäden des Nervensystems, Herz-Kreislauf-Störungen wie Bluthochdruck, Thrombose, Schlaganfall und dergleichen sowie gastrointestinalen Störungen wie Funktionsstörungen der Motilität des gastrointestinalen Systems und dergleichen Verwendung finden.
Aus den obigen Verwendungszwecken der Verbindungen der Formel (I) ergibt sich, daß die vorliegende Erfindung auch ein Verfahren zur Behandlung von Warmblütern, die an derartigen Krankheiten leiden, bereitstellt, bei dem man eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I), die bei der Behandlung der oben beschriebenen Störungen, insbesondere bei der Behandlung von Angst, Psychose, Depression, Migräne und suchterzeugenden Eigenschaften von Drogen, wirksam ist, systemisch verabreicht.
Gegenstand der Erfindung sind somit auch die wie oben definierten Verbindungen der Formel (I) zur Verwendung als Arzneimittel, insbesondere zur Verwendung bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Angst, Psychose, Depression, Migräne und suchterzeugenden Eigenschaften von Drogen.
Der Fachmann für die Behandlung derartiger Erkrankungen kann aus den nachfolgend aufgeführten Testergebnissen leicht die wirksame therapeutische Tagesmenge bestimmen. Im allgemeinen wird angenommen, daß eine wirksame therapeutische Tagesmenge etwa 0,01 mg/kg bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht und besonders bevorzugt etwa 0,05 mg/kg bis etwa 1 mg/kg Körpergewicht beträgt.
Zwecks leichter Verabreichung können die erfindungsgemäßen Verbindungen als verschiedene pharmazeutische Darreichungsformen formuliert werden. Zur Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen vereinigt man eine therapeutisch wirksame Menge der jeweiligen Verbindung, gegebenenfalls in Additionssalzform, als Wirkstoff in Form einer innigen Mischung mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger, der je nach der zur Verabreichung, gewünschten Darreichungsform verschiedenste Formen annehmen kann. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen liegen wünschenswerterweise in Einzeldosisform vor, die sich vorzugsweise zur oralen, rektalen oder perkutanen Verabreichung oder zur parenteralen Injektion eignet. Bei der Herstellung der Zusammensetzungen in oraler Dosisform können beispielsweise alle üblichen pharmazeutischen Medien verwendet werden, wie beispielsweise Wasser, Glykole, Öle, Alkohole und dergleichen bei oralen Flüssigpräparaten wie Suspensionen, Sirupen, Elixieren und Lösungen, oder feste Träger wie Stärken, Zucker, Kaolin, Gleitmittel, Bindemittel, Sprengmittel und dergleichen bei Pulvern, Pillen. Kapseln und Tabletten. Aufgrund ihrer leichten Verabreichbarkeit stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhafteste orale Einzeldosisform dar, wobei man natürlich feste pharmazeutische Träger verwendet. Bei Zusammensetzungen zur parenteralen Applikation besteht der Träger in der Regel zumindest größtenteils aus sterilem Wasser, wenngleich auch andere Bestandteile, z. B. zur Förderung der Löslichkeit, vorhanden sein können. Es lassen sich beispielsweise Injektionslösungen herstellen, bei denen der Träger aus Kochsalzlösung, Glucoselösung oder einer Mischung von Kochsalz- und Glucoselösung besteht. Injektionslösungen, die Verbindungen der Formel (I) enthalten, können zwecks langanhaltender Wirkung in einem Öl formuliert werden. Als Öle für diesen Zweck eignen sich beispielsweise Erdnußöl, Sesamöl, Baumwollsamenöl, Maisöl, Sojabohnenöl, synthetische Glycerinester langkettiger Fettsäuren und Gemische aus diesen und anderen Ölen. Ferner lassen sich auch Injektionssuspensionen herstellen, wobei geeignete flüssige Träger, Suspendiermittel und dergleichen verwendet werden können. Bei den zur perkutanen Verabreichung geeigneten Zusammensetzungen enthält der Träger gegebenenfalls ein Penetriermittel und/oder ein geeignetes Netzmittel, gegebenenfalls in Kombination mit kleineren Mengen geeigneter Zusatzstoffe jeglicher Art, wobei diese Zusatzstoffe keine wesentliche negative Wirkung auf die Haut ausüben. Derartige Zusatzstoffe können die Aufbringung auf die Haut erleichtern und/oder für die Herstellung der gewünschten Zusammensetzungen von Nutzen sein. Diese Zusammensetzungen können auf verschiedenen Wegen verabreicht werden, z. B. als transdermales Pflaster, Direktauftrag oder Salbe. Säure- oder Basenadditionssalze von Verbindungen der Formel (I) sind aufgrund ihrer gegenüber der entsprechenden Basen- oder Säureform erhöhten Wasserlöslichkeit offensichtlich besser für die Herstellung von wäßrigen Zusammensetzungen geeignet.
Zur Erhöhung der Löslichkeit und/oder Stabilität der Verbindungen der Formel (I) in pharmazeutischen Zusammensetzungen kann der Einsatz von α-, β- oder γ- Cyclodextrin oder deren Derivaten, insbesondere hydroxyalkylsubstituierten Cyclodextrinen, z. B. 2- Hydroxypropyl-β-cyclodextrin, von Vorteil sein. Die Löslichkeit und/oder Stabilität der Verbindungen der Formel (I) in pharmazeutischen Zusammensetzungen kann auch durch Cosolventien wie Alkohole verbessert werden.
Zwecks einfacher Verabreichung und einheitlicher Dosierung ist es besonders vorteilhaft, die obengenannten pharmazeutischen Zusammensetzungen in Einzeldosisform zu formulieren. Unter dem Begriff Einzeldosisform sind in der Beschreibung und in den Ansprüchen physikalisch diskrete Einheiten zu verstehen, die sich als Einheitsdosen eignen, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge des Wirkstoffs enthält, die so berechnet ist, daß in Verbindung mit dem erforderlichen pharmazeutischen Träger die gewünschte therapeutische Wirkung erzielt wird. Beispiele für solche Einzeldosisformen sind Tabletten (darunter Tabletten mit Bruchrille und Dragees), Kapseln, Pillen, Pulverbeutel, Oblaten, Injektionslösungen, Injektionssuspensionen, ein Teelöffelvoll, ein Eßlöffelvoll und dergleichen sowie deren getrennt vorliegende Vielfache.
Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern, ohne ihren Schutzbereich einzuschränken.

Versuchsteil

A. Herstellung der Zwischenprodukte

Beispiel A.1

a) Eine Mischung von 2-Hydroxybenzaldehyd (0,0818 mol) in N,N-Dimethylformamid wurde unter N&sub2; bei Raumtemperatur portionsweise mit Natriumhydrid (60%ig) (0,0899 mol) versetzt und dann 15 Minuten unter N&sub2; gerührt. Nach Zugabe von 2-Chlor-3-nitropyridin (0,0818 mol) in N,N- Dimethylformamid wurde die Mischung 2 Stunden bei 100ºC gerührt. Dann wurde die Mischung in Eis/Wasser gegossen und mit Diethylether extrahiert, wonach durch Abdampfen des Lösungsmittels 4,5 g (23%) 2-[(3-Nitro-2-pyridinyl)- oxy]benzaldehyd (Zwischenp. 1) erhalten wurden.
b) Eine Suspension von Zwischenprodukt (1) (0,0158 mol) in 1,4-Dioxan (100 ml) und Wasser (6,2 ml) wurde mit Zink (0,0821 mol) versetzt. Nach Zutropfen von Ammoniumchlorid (0,0413 mol) bei 5-7ºC wurde die Mischung 1 Stunde bei 5ºC gerührt. Dann wurde der Niederschlag abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand (6,6 g) wurde mit Wasser behandelt und mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert, wonach das Lösungsmittel abgedampft wurde. Das Produkt wurde ohne weitere Reinigung verwendet, was 3,7 g Pyrido[2,3-b][1,4]benzoxazepin-5- oxid (Zwischenp. 2) ergab.

Beispiel A.2

a) Eine Mischung von 2-Aminobenzylalkohol (0,1218 mol), 3-Thiophencarboxaldehyd (0,1218 mol) und Molsieb (3 Å) in 2-Propanol (150 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die rohe Reaktionsmischung wurde filtriert, wonach der Rückstand mit CH&sub2;Cl&sub2; behandelt und die Mischung erneut filtriert wurde. Durch Abdampfen des Lösungsmittels wurden 21,53 g (81%) (±)-1,4-Dihydro-2- (3-thienyl)-2H-3,1-benzoxazin (Zwischenp. 3) erhalten.
b) Zwischenprodukt (3) (0,0989 mol) wurde unter Rühren in Ethanol (230 ml) bei Raumtemperatur portionsweise mit Natriumtetrahydroborat (0,1979 mol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur und dann 90 Minuten bei Rückflußtemperatur gerührt. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde mit gesättigter wäßriger NH&sub4;Cl-Lösung behandelt, wonach die erhaltene Mischung mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert wurde. Die abgetrennte organische Schicht wurde getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel befreit, was 20,89 g (85%) 2-[(3-Thienylmethyl)amino]- benzolmethanol (Zwischenp. 4) ergab.
c) Zu Zwischenprodukt (4) (0,088 mol) in 1,2- Dichlorethan (1000 ml) wurde Zinn(IV)-chlorid (0,2658 mol) getropft. Nach einer Stunde Rühren bei 80ºC wurde die Reaktionsmischung auf einem Eisbad gekühlt. Nach Zutropfen von Wasser wurde die erhaltene Lösung basisch gestellt und dann mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die abgetrennte organische Schicht wurde getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: Hexan/Essigsäureethylester 9/1 und 8/2) gereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit, was 4,76 g (27%) 5,10-Dihydro- 4H-thieno[3,2c][1]benzazepin (Zwischenp. 5) ergab.
d) Zwischenprodukt (5) (0,0145 mol) wurde in CH&sub2;Cl&sub2; (128 ml) gelöst und auf einem Eisbad gekühlt. Nach portionsweiser Zugabe von (±)-3-Phenyl-2-(phenylsulfonyl)oxaziridin (0,02911 mol) wurde die Reaktionsmischung 4 Stunden gerührt. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde mittels offener Säulenchromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH 100/0 und 96/4) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit, was 3,64 g (82%) 10H- Thieno[3,2c][1]benzazepin-5-oxid (Zwischenp. 6) ergab.
Die gemäß einem der obigen Beispiele (Spalte "Bsp. Nr.") hergestellten Zwischenprodukte der Formel (II) sind in den Tabellen 1 und 2 aufgeführt. Tabelle 1 Tabelle 2

B. Herstellung von Verbindungen der Formel (I) Beispiel B.1

Eine Mischung von Zwischenprodukt (2) (0,0174 mol) und 3-Amino-1-propen (0,0261 mol) in Tetrahydrofuran (60 ml) wurde 5 Stunden bei 60ºC gerührt. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: CH&sub2;Cl&sub2;/Hexan/2-Propanon 6/3/1 und CH&sub2;Cl&sub2;/Hexan/CH&sub3;OH 6/3,5/0,5) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand (2,5 g) wurde mit Diethylether gewaschen und mittels HPLC (Elutionsmittel: Hexan/CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH 6/3/1) weiter gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft, was 1,4 g (27%) (±)-cis-3,13b-Dihydro-N,N-dimethyl-2H-isoxazolo- [2,3-d]pyrido[2,3-b][1,4]benzoxazepin-2-methanamin (Verb. 1; Fp. 106,3ºC) ergab.

Beispiel B.2

Analog Verbindung 1 in Beispiel B.1, aber unter Verwendung von Toluol als Lösungsmittel wurde (±)-cis- 2,3,3a,7-Tetrahydro-N,N-dimethylisoxazolo[2,3-a]- thieno[3,2-c][1]benzazepin-2-methanamin-ethandisäuresalz(1:1) (Verb. 2, Fp. 136,9ºC) hergestellt.

Beispiel B.3

Analog Verbindung 1 in Beispiel B.1, aber unter Verwendung eines Gemischs aus Tetrahydrofuran und Toluol als Lösungsmittel wurde (±)-cis-2,3,3a,8- Tetrahydro-N,N-dimethylisoxazolo[2,3-a]pyrrolo[2,1- c][1,4]benzodiazepin-2-methanamin-ethandisäuresalz(1:1) (Verb. 3, Fp. 137,6ºC) hergestellt.

Beispiel B.4

Eine Lösung von Zwischenprodukt (11) (0,0160 mol) in Tetrahydrofuran (110 ml) wurde mit 2-(Methyl-2- propenylamino)ethanolacetat(ester) (0,0176 mol) versetzt, wonach die erhaltene Reaktionsmischung gerührt und 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt wurde. Nach Zugabe von Toluol (100 ml) wurde die Mischung gerührt und 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde mittels offener Kurzsäulenchromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: CH&sub2;Cl&sub2;/(CH&sub3;OH/NH&sub3;) 96/4) und dann mittels HPLC (Elutionsmittel: CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH 96/4) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit, was 0,360 g (10%) (±)- 2,3,3a,8-Tetrahydro-2-(4-morpholinylmethyl)isoxazolo- [3,2-a]pyrido[3,4-c][2]benzazepin (Verb. 9; Fp. 46ºC) ergab.
Die gemäß einem der obigen Beispiele (Spalte "Bsp. Nr.") hergestellten Verbindungen der Formel (I) sind in den Tabellen 3 und 4 aufgeführt. Tabelle 3 Tabelle 4

C. Pharmakologisches Beispiel

Beispiel C.1

"mCPP Test on Rats"

Ratten wurden mit der Testverbindung in einer Dosis zwischen 0,0025 mg/kg und 40 mg/kg Körpergewicht bei einer Vortestzeit T von 1 Stunde behandelt. Den Ratten wurde 15 Minuten vor dem Test 1 mg/kg mCPP (meta- Chlorphenylpiperazin) intravenös verabreicht. Nach Ablauf der Vortestzeit T wurden behandelte Ratten dem "Open Field Test on Rats" gemäß Drug Dev. Res. 18, 119- 144 (1989), unterworfen, wobei jedoch anstelle einer Lichtquelle Kleverlux® (12 V/20 W) eine Infrarotlichtquelle verwendet wurde. Als wirksame Dosis wurde eine Dosis definiert, bei der 42% der getesteten Ratten Suppression der mCPP-induzierten Effekte, d. h. mCPP- Antagonismus, zeigten. Die Verbindungen Nummer 2, 3 und 7 waren bei einer Testdosis von 10 mg/kg oder weniger wirksam.

Beispiel C.2

"Elevated and Illuminated Plus Maze Test on Rats"

Der "Elevated and Illuminated Plus Maze Test on Rats" wird in Drug Dev. Res. 18, 119-144 (1989), beschrieben. Bei diesem Test wurde eine wirksame Dosis einer Testverbindung als eine Dosis definiert, bei der 42% der getesteten Ratten die erleuchteten Arme des Labyrinths erkundeten. Die Verbindungen Nummer 2, 4 und 5 waren bei einer Testdosis von 2,5 mg/kg oder weniger wirksam.

Beispiel C.3

In-vitro-Bindungsaffinität zu 5-HT&sub2;A- und 5-HT&sub2;C-Rezeptoren

Die Wechselwirkung der Verbindungen der Formel (I) mit 5-HT&sub2;A- und 5-HT&sub2;C-Rezeptoren wurde durch in-vitro- Radioligandenbindungsexperimente abgeschätzt.
Dazu wird im allgemeinen eine geringe Konzentration eines Radioliganden mit hoher Bindungsaffinität für den Rezeptor mit einer mit einem speziellen Rezeptor angereicherten Probe einer Gewebepräparation (1 bis 5 mg Gewebe) in einem gepufferten Medium (0,2 bis 5 ml) inkubiert. Bei der Inkubation binden die Radioliganden an den Rezeptor. Nach Erreichen von Bindungsgleichgewicht wird die rezeptorgebundene Radioaktivität von der nicht gebundenen Radioaktivität getrennt und die rezeptorgebundene Aktivität gezählt. Die Abschätzung der Wechselwirkung der Testverbindungen mit den Rezeptoren erfolgt in kompetitiven Bindungsexperimenten. Der die Gewebepräparation und den Radioliganden enthaltenden Inkubationsmischung werden verschiedene Konzentrationen der Testverbindung zugesetzt. Die Bindung des Radioliganden wird durch die Testverbindung proportional zu seiner Bindungaffinität und seiner Konzentration inhibiert.
Als Radioligand für die 5-HT&sub2;A-Bindungsaffinität dient ³H-Ketanserin, als Gewebe frontaler Cortex der Ratte. Die Verbindungen mit der Nummer 2, 3, 5 und 7 ergaben bei einer Testkonzentration von 10&supmin;&sup7; M eine Inhibierung des 5-HT&sub2;A-Rezeptors von mehr als 40%, und die anderen Verbindungen ergaben eine Inhibierung von weniger als 40%.
Als Radioligand für die 5-HT&sub2;C-Bindungsaffinität dient ³H-Mesulergin, als Gewebe der Plexus choroideus des Schweins. Die Verbindungen mit der Nummer 2, 3, 5, 6 und 7 ergaben bei einer Testkonzentration von 10&supmin;&sup7; M eine Inhibierung des 5-HT&sub2;C-Rezeptors von mehr als 40%, und die anderen Verbindungen ergaben eine Inhibierung von weniger als 40%.

D. Beispiele für Zusammensetzungen

Der in diesen Beispielen verwendete Begriff "aktive Substanz" (A.S.) bezieht sich auf eine Verbindung der Formel (I), ein pharmazeutisch unbedenkliches Säureadditionssalz, eine stereochemisch isomere Form davon oder eine N-Oxidform davon.

Beispiel D.1

LÖSUNG ZUR ORALEN VERABREICHUNG

4-Hydroxybenzoesäuremethylester (9 g) und 4-Hydroxybenzoesäurepropylester (1 g) wurden in kochendem gereinigtem Wasser (4 l) gelöst. In 3 l dieser Lösung wurde zunächst 2,3-Dihydroxybutandisäure (10 g) und anschließend A.S. (20 g) gelöst. Die letztgenannte Lösung wurde mit dem übrigen Teil der ersten Lösung vereinigt und dann mit 1,2,3-Propantriol (12 l) und 70%iger Sorbitlösung (3 l) versetzt. Natriumsaccharin (40 g) wurde in Wasser (500 ml) gelöst und mit Himbeeressenz (2 ml) und Stachelbeeressenz (2 ml) versetzt. Die letztere Lösung wurde mit der erstgenannten vereinigt und mit q. s. Wasser auf ein Volumen von 20 l aufgefüllt, was eine Lösung zur oralen Verabreichung ergab, die pro Teelöffelvoll (5 ml) 5 mg der aktiven Substanz enthielt. Die erhaltene Lösung wurde in geeignete Behälter abgefüllt.

Beispiel D2

LACKTABLETTEN

Herstellung des Tablettenkerns

Eine Mischung aus A.S. (100 g), Lactose (570 g) und Stärke (200 g) wurde gut vermischt und anschließend mit einer Lösung von Natriumdodecylsulfat (5 g) und Polyvinylpyrrolidon (10 g) in Wasser (200 ml) befeuchtet. Die feuchte Pulvermischung wurde gesiebt, getrocknet und nochmals gesiebt. Dann wurden mikrokristalline Cellulose (100 g) und hydriertes Pflanzenöl (15 g) zugesetzt. Das Ganze wurde gut vermischt und zu Tabletten verpreßt, was 10,000 Tabletten ergab, die jeweils 10 mg der aktiven Substanz enthielten.

Überzug

Eine Lösung von Methylcellulose (10 g) in denaturiertem Ethanol (75 ml) wurde mit einer Lösung von Ethylcellulose (5 g) in Dichlormethan (150 ml) versetzt. Anschließend wurden Dichlormethan (75 ml) und 1,2,3-Propantriol (2,5 ml) zugesetzt. Polyethylenglykol (10 g) wurde geschmolzen und in Dichlormethan (75 ml) gelöst. Nach Zugabe der letztgenannten Lösung zu der erstgenannten wurden Magnesiumoctadecanoat (2,5 g), Polyvinylpyrrolidon (5 g) und konzentrierte Farbsuspension (30 ml) zugesetzt, und das Ganze wurde homogenisiert. Die Tablettenkerne wurden mit der so erhaltenen Mischung in einer Überzugsvorrichtung überzogen.

Beispiel D.3

INJEKTIONSLÖSUNG

4-Hydroxybenzoesäuremethylester (1,8 g) und 4-Hydroxybenzoesäurepropylester (0,2 g) wurden in kochendem Wasser (500 ml) für Injektionszwecke gelöst. Nach Abkühlen auf etwa 50ºC wurde unter Rühren mit Milchsäure (4 g), Propylenglykol (0,05 g) und A.S. (4 g) versetzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit q. s. Wasser für Injektionszwecke auf ein Volumen von 1 l aufgefüllt, was eine Lösung mit 4 mg A.S. pro ml ergab. Die Lösung wurde durch Filtration sterilisiert und in sterile Behälter abgefüllt.

Claims

1. Verbindung der Formel

eine N-Oxidform, ein pharmazeutisch unbedenkliches Additionssalz oder eine stereochemisch isomere Form davon, wobei:

n für null, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 steht;

p für null, 1 oder 2 steht;

q für null, 1 oder 2 steht;

R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder mit C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylcarbonyloxy oder Aryl substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl stehen oder R¹ und R² gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Morpholinylring oder einen Rest der Formel

worin:

R¹&sup7; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeutet; bilden können;

R³ und R&sup4; jeweils unabhängig voneinander für Halogen, Hydroxy, Trihalogenmethyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy stehen;

X für CR&sup6;R&sup7;, NR&sup8;, O oder S, worin:

R&sup6; und R&sup7; jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeuten;

R&sup8; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeutet;

steht;

jedes

unabhängig voneinander für einen zweiwertigen aromatischen Heterocyclus steht, wobei der Heterocyclus aus der Gruppe bestehend aus Pyrrol, Pyrrazol, Imidazol, Triazol, Furan, Thiophen, Isoxazol, Oxazol, Isothiazol, Thiazol, Pyridin, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin und Triazin stammt; oder einer der beiden zweiwertigen aromatischen Heterocyclen in den Verbindungen der Formel (I) durch 1,2-Benzoldiyl ersetzt sein kann/- und Aryl für Phenyl oder mit 1, 2 oder 3, unter Halogen, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl und Trihalogenmethyl ausgewählten Substituenten substituiertes Phenyl steht.

2. Verbindung nach Anspruch 1, in der einer der

beiden Reste

für 1,2-Benzoldiyl steht.

3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, in der X für CR&sup6;R&sup7; oder O steht.

4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, in der R¹ und R² beide für Methyl stehen und n für 1 oder 2 steht.

5. Verbindung nach Anspruch 1, bei der es sich um 2,3,3a,8-Tetrahydro-N,N-dimethylisoxazolo[2,3-a]- pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-2-methanamin; 2,3,3a,8-Tetrahydro-N,N-dimethylimidazo[2,1-c]- isoxazolo[2,3-a][1,4]benzodiazepin-2-methanamin; 2,3,3a,7-Tetrahydro-N,N-dimethylisoxazolo[2,3-a]- thieno[2,3-c][1]benzazepin-2-methanamin; 2,3,3a,7-Tetrahydro-N,N-dimethylisoxazolo[2,3-a]- thieno[3,2-c][1]benzazepin-2-methanamin;

eine stereochemisch isomere Form oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Additionssalz davon oder eine N-Oxidform davon handelt.

6. Zusammensetzung, enthaltend einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger und als Wirkstoff eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5.

7. Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung nach Anspruch 6, bei dem man einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger innig mit einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 vermischt.

8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Verwendung als Arzneimittel.

9. Verbindung der Formel (II)

worin

X, R³, R&sup4;, p und q die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen.

10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man:

a) ein Dienophil der Formel (III) mit einem Zwischenprodukt der Formel (II) umsetzt:

wobei in den Zwischenprodukten (II) und (III) R¹ bis R&sup4;, X, n, r, p, q und

die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen;

b) Verbindungen der Formel (I) durch an sich bekannte Transformationen ineinander umwandelt und gegebenenfalls die Verbindungen der Formel (I) durch Behandlung mit einer Säure in ein therapeutisch wirksames nichttoxisches Säureadditionssalz oder durch Behandlung mit einer Base in ein therapeutisch wirksames nichttoxisches Basenadditionssalz oder umgekehrt die Säureadditionssalzform durch Behandlung mit Alkali in die freie Base oder die Basenadditionssalzform durch Behandlung mit Säure in die freie Säure umwandelt und gegebenenfalls stereochemisch isomere Formen oder N-Oxidformen davon herstellt.