[go: up one dir, main page]

DE69708461T2 - Bioresponsive pharmakologisch aktive polymere und daraus hergestellte gegenstände - Google Patents

Bioresponsive pharmakologisch aktive polymere und daraus hergestellte gegenstände

Info

Publication number
DE69708461T2
DE69708461T2 DE69708461T DE69708461T DE69708461T2 DE 69708461 T2 DE69708461 T2 DE 69708461T2 DE 69708461 T DE69708461 T DE 69708461T DE 69708461 T DE69708461 T DE 69708461T DE 69708461 T2 DE69708461 T2 DE 69708461T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
polymer
pharmacologically active
ciprofloxacin
material according
polymer material
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE69708461T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69708461D1 (de
Inventor
Marc W. Mittelman
Paul J. Santerre
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Interface Biologics Inc
Original Assignee
Individual
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Individual filed Critical Individual
Publication of DE69708461D1 publication Critical patent/DE69708461D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE69708461T2 publication Critical patent/DE69708461T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G18/00—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates
    • C08G18/06—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates with compounds having active hydrogen
    • C08G18/70—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates with compounds having active hydrogen characterised by the isocyanates or isothiocyanates used
    • C08G18/72—Polyisocyanates or polyisothiocyanates
    • C08G18/73—Polyisocyanates or polyisothiocyanates acyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/595—Polyamides, e.g. nylon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/28—Materials for coating prostheses
    • A61L27/34—Macromolecular materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/54—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L29/00—Materials for catheters, medical tubing, cannulae, or endoscopes or for coating catheters
    • A61L29/08—Materials for coatings
    • A61L29/085—Macromolecular materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L29/00—Materials for catheters, medical tubing, cannulae, or endoscopes or for coating catheters
    • A61L29/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. lubricating compositions
    • A61L29/16—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G18/00—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates
    • C08G18/06—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates with compounds having active hydrogen
    • C08G18/28—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates with compounds having active hydrogen characterised by the compounds used containing active hydrogen
    • C08G18/40—High-molecular-weight compounds
    • C08G18/48—Polyethers
    • C08G18/50—Polyethers having heteroatoms other than oxygen
    • C08G18/5021—Polyethers having heteroatoms other than oxygen having nitrogen
    • C08G18/5024—Polyethers having heteroatoms other than oxygen having nitrogen containing primary and/or secondary amino groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/404—Biocides, antimicrobial agents, antiseptic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/404—Biocides, antimicrobial agents, antiseptic agents
    • A61L2300/406—Antibiotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/41—Anti-inflammatory agents, e.g. NSAIDs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
  • Polyamides (AREA)
  • Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
  • Polyurethanes Or Polyureas (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

    GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft pharmakologisch aktive Polymerverbindungen, Substrate, wie zum Beispiel daraus gebildete oder damit beschichtete implantierbare medizinische Vorrichtungen sowie Verfahren zur Verwendung der genannten Verbindungen oder der genannten Substrate, um pharmakologische Mittel an einer gewünschten Stelle in einem Säugetier bereitzustellen.
    • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Medizinische Vorrichtungen können in zwei Hauptgruppen unterteilt werden: 2) völlig implantierbar, z. B. künstliche Gelenke, Herzklappen und dergleichen; und 2) Zugangsvorrichtungen in Verbindung mit einer Austrittsstelle, die nachfolgend als "AD" bezeichnet werden und wie folgt weiter unterteilt werden können: a) solche, die durch eine Ööhung austreten, z. B. Urinkatheter, Endotrachealtubuse und dergleichen, und b) solche, die transkutan austreten, z. B. Venenzugangsvorrichtungen, Peritonealdialysekatheter und dergleichen.
  • Vorrichtungen, die mit einer Austrittsstelle verbunden sind, werden von Bakterien auf zeitabhängige Weise besiedelt, wodurch ihr Langzeiteinsatz effektiv begrenzt ist. Eine Besiedehing dieser Vorrichtungen kann auf zwei verschiedene Arten und Weisen erfolgen: 1. intraluminal, durch unangemessene aseptische Verfahren; 2. extraluminal; nach der Besiedelung der Austrittsstelle und des subkutanen Tunnels werden Bakterien über den Sinus transportiert, der sich zwischen dem Katheter und dem Wirtsgewebe bildet. Eine intraluminale Kontaminierung wurde in den meisten Anwendungsbereichen < durch verbesserte Verbindungsstücke und aseptische Handhabungsverfahren wesentlich reduziert (1, 2). Im Gegensatz dazu wurden nur begrenzte Fortschritte beim Schutz der Austrittsstelle vor Bakterienbesiedelung und nachfolgenden Infektionen gemacht (3). Etwa 40% aller im Krankenhaus erworbenen Infektionen betreffen die Harnwege (4), wobei Harnwegsinfektionen (UTI) zu den am weitesten verbreiteten Faktoren gehören, die zur lebensbedrohenden gramnegativen Sepsis (5) fuhren. Die Besiedelung von Dauerurinkathetern findet derzeit zumeist über den periurethralen Raum statt. Selbst bei der Verwendung geschlossener steriler Urindrainagesysteme bleibt das Risiko einer Harnwegsinfektion in Zusammenhang mit dem Urinkatheter pro Katheterisierungstag bei mehr als 5% (6).
  • Mit perkutanen Zugangsvorrichtungen (PAD) zusammenhängende Infektionen sind die zweitgrößte Quelle für nosokomiale Bakterieninfektionen. Zu Vorrichtungen dieser ·** = Kategorie gehören Peritonealdialysekatheter, Zentralvenenkatheterleitungen für eine totale parenterale Ernährung und Chemotherapie-Venenzugangskatheter. Alle diese Vorrichtungen werden über längere Zeiträume von mehreren Wochen bis hin zu zwei oder mehr Jahren eingesetzt. Endogene Organismen (z. B. Staphylococcus epidermidis) sind die häufigsten Bakterien, die während Episoden einer Peritonitis gewonnen werden (7, 8). Durch Hinzufügen einer Prothesenvorrichtung in den Wirt wird das Risiko einer Infektion um das Vierfache erhöht (9). Bei einer Peritonitis muss der Patient möglicherweise zur Behandlung in ein Krankenhaus eingeliefert werden, und bei etwa 20% der Patienten ist eine Operation erforderlich, um den Dialysekatheter zu entfernen, wenn die Infektion einer Antibiotikatherapie widersteht oder nach Therapieende schnell wiederkehrt (10).
  • PAD-Katheter werden gewöhnlich aus weichem Latex, Silikongummis oder Polyurethanen hergestellt. Diese Materialien lassen es nicht zu, dass sich Hautepithelzellen permanent mechanisch oder chemisch an sie anhaften. Nach der Implantation eines PAD-Katheters beginnen die Epidermiszellen zu wandern und versuchen jeweils, sich selbst komplett mit anderen Epidermiszellen zu umgeben. Unter normalen Wundheilungsbedingungen ist das Granulationsgewebe, das sich in der Nähe der Hautoberfläche ausbildet, ein ideales Bett, über das diese Zellen wandern können. Durch die Anwesenheit eines PAD-Katheters quer durch die Haut an der Austrittsstelle wird ein Kontakt zwischen Epidermiszellen und Schwesterzellen verhindert. Dies fuhrt zu einer nach innen gehenden Migration der Epidermiszellen in Richtung auf das Subkutangewebe und zur Entwicklung eines nassen Sinustraktes zwischen der Hautoberfläche und der Röhre. Nekrotische Epidermiszellen und Keratin kleiden den Sinustrakt aus und schaffen ein ideales Umfeld für eine Mikrobenbesiedelung. Organismen, die den Austrittsstellensinus besiedeln, breiten sich über die Außenfläche des Katheters aus und bilden einen klebenden Biofilm (11). Dacron- Manschetten werden gewöhnlich dazu verwendet, eine Verschiebung des Katheters zu verhindern, und wirken als eine "biologische Barriere" für den Eintritt von Bakterienzellen über den Austrittsstellensinus. Es ist das Nichtzustandekommen einer Wirtsgewebeintegration mit der Dacron-Manschette vor der Bakterienbesiedelung, das zu Austrittsstellentunnelinfektionen fuhrt. Gristina (12) hat diese Situation als "Rennen zur Oberfläche" bezeichnet. Das heißt, wenn sich Wirtsgewebe mit der implantierten Vorrichtung kombinieren kann, bevor Bakterien anhaften können, kommt es gewöhnlich zu keiner Infektion. Dieser Integrationsprozess kann nach der Implantation der Vorrichtung mehrere Wochen benötigen.
  • Derzeitige Behandlungsmodalitäten (lokal und systemisch) sind oft mit einer hohen Reinfektionsrate verbunden. Aus kaum nachvollziehbaren Gründen können mit Fremdkörpern zusammenhängende Bakterien eine Widerstandsfähigkeit vom lOOfachen oder mehr gegenüber systemisch angewendeten antimikrobiellen Mitteln haben als ihre planktonischen (frei schwebenden) Pendants (13, 14).
  • Mit Silber beschichtete Katheter werden verwendet, um Austrittsstelleninfektionen zu verhindern, die mit Dauervenenzugangs-(lS) und Peritonealdialyse-(16)-Kathetern zusammenhängen. In Langzeitstudien konnte jedoch kein signifikanter Rückgang der Anzahl oder Schwere von Austrittsstelleninfektionen demonstriert werden. Darüber hinaus kann sich mit der Zeit eine bakterielle Resistenz gegenüber Silber entwickeln, die das Risiko einer multiplen Antibiotikaresistenz mit sich bringt (17).
  • Es wurden auch verschiedene Antibiotika verwendet, um die Oberfläche von Kathetern durch nichtkovalente Bindung zu beschichten. Trooskin et al. (18, 19) beschreibt ein Verfahren, bei dem die Katheteroberfläche vor der Implantation in antibiotischen Lösungen eingeweicht wurde. Duran et al. (20) band ein fotoaktiviertes Hydrogel kovalent an die Oberfläche von Silikonmaterialien. Das Antibiotikum Vancomycin wurde dann innerhalb der Hydrogelmatrix immobilisiert. In beiden der obigen Studien wurde der größte Teil des Antibiotikums im Wesentlichen über mehrere Tage freigesetzt, anstatt die erforderliche Wirksamkeit über mehrere Wochen zu erbringen. Das Antibiotikum Ciprofioxacin wurde unter Anwendung einer in der Textilbranche üblichen Walktechnik (mit Wärmeentwicklung) in Dacron®-Fasern imprägniert, die das Arzneimittel durch nichtkovalente Interaktionen an die Faser bindet. Nach einer 24-stündigen Einwirkungszeit in Phosphatpufferwaschlösung wurden mehr als 80% des Arzneimittels von den Fasern freigesetzt (21). Austrittsstelleninfektionen können nur bekämpft werden, wenn eine Bakterienbesiedelung über einen längeren Zeitraum von Wochen verhindert wird, um eine vollständige Wirtsgewebeintegration zu ermöglichen.
  • Zusätzlich zu den von Duran (20) beschriebenen traditionellen diffüsionsgesteuerten Zuführungssystemen gibt es mehrere ausgeklügeltere In-situ- Arzneimittelzuführungspolymere, die die Wirksamkeit von Arzneimitteln verändern können, indem die Zielzufuhr verbessert und Steuerparameter der Zuführungsrate geändert werden. Dazu gehören Polymerliposomen (22, 23), Bioklebstoffe (24, 25), bioerodierbare Polymere (26, 27), chemische und physikalische Polymere, die auf Reize ansprechen (28, 29), und Polymerarzneimittel (30, 31). Zu Anwendungsbereichen dieser Materialien gehören die Zuführung von tumorhemmenden Arzneimitteln bei der Krebstherapie (30), Insulin für Diabetiker (29) und antimikrobiellen Arzneimitteln (Gentamicin) für Gefäßtransplantate (32). In Studien über Gefaßtransplantate kombinierte Karch et al. (32) Gentamicin nichtkovalent mit einem Fibrindichtungsmittel, womit anschließend Dacron- Oberflächen beschichtet wurden. Dieses bioerodierbare System nutzt die Abbaumerkmale des Biopolymers, Fibrin, um Gentamicin freizusetzen. Der Abbauprozess ist von der Hydrolyse von Amidbindungen und Auflösung des Fibrinnetzes abhängig, um die physikalische Freisetzung des Difrusionsarzneimittels zu beschleunigen. Nach der Implantation in ein Schweinemodell war die Gentamicin-Freisetzung während der ersten paar Tage erhöht, nahm jedoch kurz darauf wesentlich ab. Darüber hinaus steifte man fest, dass mehr als 50% der Proben, die die Fibrin-Gentamicin-Matrix enthielten, nach der Bergung infiziert waren. Bisher konnten antimikrobielle Zuführungssysteme auf Polymerbasis keine In-vitro- oder In-viyo-Wirksamkeit über längere Zeiträume demonstrieren.
  • Viele sessile und sedentäre Pflanzen und Tiere haben harte, nicht desquamatierende Oberflächen und werden daher den gleichen Biobewuchsdrücken wie Konstruktionsoberflächen ausgesetzt. Die mit einigen dieser anwuchsverhindernden Oberflächen verbundenen "natürlichen" Antifouling-Eigenschaften waren Gegenstand mehrerer Forschungsprogramme, die von der U. S. Navy und anderen Organisationen unterstützt wurden, die durch Biobewuchsaktivitäten betroffen sind. Extrakte von Gorgonaceae-Korallen (33, 34), Aalgras (35) und Meeresschwämmen (36) werden als sogenannte natürliche Antibewuchsmittel in Unterwasserbeschichtungsformulierungen eingesetzt.
  • Obwohl eine oder mehrere dieser Verbindungen möglicherweise als Antibewuchsmittel vielversprechend sind, vielleicht bei Anwendungen als Biomaterialzusätze, so weisen natürliche Verbindungen in diesem Zusammenhang drei große Nachteile auf, nämlich: 1) sie sind oft nur in begrenzten Mengen erhältlich; 2) die synthetische Herstellung dieser Verbindungen de novo ist oft schwierig, und sie besitzen mehrere Chiralitätszentren; und 3) ihr Anwendungsbereich ist oft sowohl hinsichtlich der Artenselektivität als auch den Umweltbedingungen begrenzt. Die gleichen Überlegungen sollten bei den entstehenden antimikrobiellen Beschichtungen zutreffen, die auf Biomaterialoberflächen aufgetragen werden. Zwar hat das Konzept eines antimikrobiellen Mittels aus "natürlichen Produkten" einen ästhetischen Reiz, doch gibt es keine Beweise dafür, dass diese Verbindungen sicherer oder effektiver sind als de novo synthetisierte.
  • Kurzzeitstudien mit Silber-Sulfadiazin- und Chlorhexidin-beschichteten Polyurethan- Gefäßzugangskathetern ergaben einen Rückgang der Häufigkeit von Austrittsstelleninfektionen in einem Rattenmodell (37). Weniger i. v. injizierte S. epidermis Zellen hafteten an mit Rifampicin behandelten als an unbehandelten Dacron- Gefäßtransplantaten beim Schafan (38). Die Ergebnisse dieser In-vivo-Tierstudien waren zwar vielversprechend, doch wurden sie alle über relativ kurze Zeiträume nach der Einführung des Biomaterials durchgeführt. Mit Biomaterial zusammenhängende Infektionen können nur bekämpft werden, wenn eine Bakterienbesiedelung über einen längeren Zeitraum (Wochen) verhindert wird, so dass eine vollständige Wirtsgewebeintegration möglich ist.
  • Das Bisbiguanid Chlorhexidin hat eine gute Wirksamkeit gegen oberflächenassoziierte Bakterien im Oralumfeld erbracht. Chlorhexidin hat ein breites Wirkungsspektrum gegen grampositive und gramnegative Bakterien sowie eine Vielfalt von Pilzen, einschließlich Candida spp. Neben seinen bakteriostatischen und bakteriziden Eigenschaften neigt Chlorhexidin dazu, sich sehr eifrig an Schleimhautgewebe, Zahnoberflächen und Zahnimplantatmaterialien zu binden (39). Chlorhexidinbeschichtungen auf Zahnimplantatoberflächen haben eine ausgezeichnete kurzfristige In-vivo-Aktivität gegen S. mutans. Porphyromonas gingivalis und andere Dentalpathogene demonstriert (37). Darüber hinaus wird die lokale Gewebsintegration mit Implantanten nicht nachteilig durch die Anwesenheit dieser Verbindung beeinflusst (40).
  • Makromoleküle, die Nalidixinsäure und ihre strukturell analogen Chinolone als laterale Anteile enthalten, sind bekannt (56, 57).
  • Eine Behandlungsstrategie, die die bakterielle Urinkatheterbesiedelungsrate signifikant reduziert, würde die Häufigkeit von Harnwegsinfektionen und damit verbundene Folgeerscheinungen reduzieren. Bei einer AD können Infektionen nur dann bekämpft werden, wenn die Bakterienbesiedelung über einen längeren Zeitraum (Wochen) verhindert wird, so dass eine vollständige Wirtsgewebeintegration wie oben beschrieben möglich ist. Es bleibt jedoch eine ernst zu nehmende Notwendigkeit bestehen, bakterielle Austrittsstelleninfektionen über einen längeren Zeitraum zu verhindern und zu bekämpfen. Poiani G. J. und andere beschreiben in "Bioconjugate Chemistry", 5, 621 (1994) synthetische Ansätze für die Herstellung makromolekularer Konjugate des antifibrotischen Mittels cis-4-Hydroxy-L-prolin (cHyp) und die Wirksamkeit dieser Konjugate bei der Invitro- und In-vivo-Hemmung einer Kollagenakkumulation. Das Dokument lehrt, dass makromolekulare "Seitenketten"-Konjugate von cHyp als antifibrotische Mittel klinisch nützlich sein können. Darüber hinaus gelangt das Dokument zu dem Schluss, dass eine hydrolytisch stabile Verbindung zwischen cHyp und der polymeren Hauptkette benötigt wird, um die antifibrotische Aktivität zu maximieren.
  • Santerre J. P. und Brash J. L. beschreiben in "Macromolecules" 24, 5497 (1991) verschiedene Verfahren für die Anbindung bioaktiver Verbindungen, einschließlich Aminosäuren und andere anorganische Moleküle, an sulfonierte Poly(etherurethan)- Hamstoff-haltige Sulfonatgruppen im harten Segment. Die Verbindungen wurden kovalent an die Enden der Polymerketten angefugt, nachdem die Sulfonatgruppen in Sulfonylchlorid oder Sulfonylimidazol umgewandelt worden waren.
  • Schließlich zeigen Phaneuf D. M. und andere im "Journal of Biomedical Materials Research" 27, 233 (1993), dass bakterizides Chinolon-Ciprofloxacin an Polyester- (Dacron)-Fasern per Walktechnik (unter Wärmeentwicklung) gebunden werden kann, um ein Substrat mit länger anhaltender antimikrobieller Wirksamkeit über einen Zeitraum bereitzustellen, und ferner, dass Ciprofloxacin von den Fasern über einen Zeitraum freigesetzt wird, um diesen antimikrobiellen Effekt zu erzielen. Das Dokument zeigt jedoch bei mehr als einer Gelegenheit deutlich, dass vergangene Methoden zur Anwendung von Antibiotika bei Prothesematerialien noch in einer klinisch nützlichen infektionsresistenten Leitungsröhre resultieren müssen.
  • QUELLENNACHWEIS
  • Die vorliegende Spezifikation bezieht sich auf die folgenden Veröffentlichungen, die hiermit jeweils ausdrücklich durch Bezugnahme eingeschlossen sind.
  • 1. Burkart J. M. 1988. ASAIO-Trans. 34 : 433-436.
  • 2. Churchill D. N., Taylor D. W., Vas S. L. & Oreopoulos D. G. 1989. Perit. Dial Int. 9 : 159.
  • 3. Piraino G., Bernardini J. & Sorkin M. 1987. Am. J. Kidney Dis. 10 : 281-286. 4. Kunin C. M. 1987 in Detection, prevention and management of urinary tract infections. Lea & Febiger, Philadelphia, S. 245-297.
  • 5. Waren J. W., Platt R., Thomas R. J., Rosner B. und Kass E. H. 1978. N. Engl.J. Med. 299 : 570-573.
  • 6. Khoury A. E., Lam K., Ellis B. und Costerton J. W., 1992. ASAIO J. 38 : 174-178. 7. S. C. H. Division 1989. Canadian Peritonitis Registry. Statistics Canada, Ottawa. 8. Williams P. S., Hendy M. S. und Ackrill P. 1987. Perit. Dial. Bull. 7 : 183-186. 9. Christensen G. D., Baddour L. M., Hasty D. L., Lowrance G. H. & Simpson W. A.
  • 1989. In: Bisno A. L. & F. A. Waldvogel ed. Infections associated with indwelling medical devices. American Society for Microbiology, Washington, D. C. S. 59-70. 10. Holmes C. J. & Evans R. 1986. Perit. Dialy. Bull. 6 : 168-177.
  • 11. Read R. R., Eberwein P., Dasgupta M. K., Grant S. K., Lam K., Nickel J. C. & Costerton J. W., 1989. Kid. Internat. 35 : 614-621.
  • 12. Gristina A., 1987, Science, 237 : 1588-1597.
  • 13. Hoyle B., D., et al., 1990. J. Antimicrob. chemother. 26 : 1-5.
  • 14. Khoury A. E., et al., 1993. Proceedings of 1Bth International Congress of Chemotherapy, Stockholm.
  • 15. Groeger J. S., et al., 1993. Ann. Surg. 218 : 206-210.
  • 16. Mittelman M. W., et al., 1994. Ann. Conf. Peritoneal Dialysis, Orlando. Fl. 17. Silver S. et al., 1988. Ann. Rev. Microbiol. 42 : 717-743.
  • 18. Trooskin S. Z., Donetz A. P., Baxter J., Harvey R. A. & Greco R. S. 1987. Nephron. 46 : 263-267.
  • 19. Trooskin S. Z., Donetz A. P., Harvey R. A. & Greco R. S. 1985. Surgery, 97 : 547- 551.
  • 20. Duran L. W., Marcy J. A. & Josephson M. W. 1992. Surfaces in Biomaterials, Minneapolis, 37-41.
  • 21. Phanhif, M. D. 1993, J. Biomed. Mater.Res., 27, 233-237.
  • 22. Stefely J. S., Markowitz M. A. & Regen S. L. 1988. J. Am. Chem. Soc. 110 : 7463. 23. SzokaF. C. & Papahadjopoulos D. 1981. In: Knight G. G., ed. Eisevier, Amsterdam, S. 51.
  • 24. Hui H. W. & Robinson J. R. 1985. Int. J. Engl.Ed. August: 196.
  • 25. Longer M. A, Ch'ng H. S. & Robinson J. R. 1985. J. Pharm. Bei. 74 : 406. 26. Heller J. 1988. J. Controlled Release, 8 : 111.
  • 27. Mathiowitz E., Ron E., Mathiowitz G. & Langer R. 1989. Polym. Prepr. 30 : 460. 28. Hsieh D. S. & Langer R. 1983. In: Roseman T. J. & Mansdorf S. Z. ed. Marcel Dekker, New York.
  • 29. Makino K. E., Okano Mark T. & Kim S. W. 1990. J. Controlled Release, 12 : 235. 30. Ouchi T., Kobayshi H. & Banda T. 1990. Brit. Polym. J. 23 : 221.
  • 31. Takemoto K. & Inaki Y. 1988. Acta. Polym. 39 : 33.
  • 32. Karen M., Forgione L. & Haverich A. 1993. Clin. Mat. 13 : 149-154.
  • 33. Keifer, P. A., Rhinehart K. L. & Hooper, I. R. 1986. J. Org. Chem. 5 : 4450-4454. 34. Vrolijk, N. H., Targett N. M., Baier R. E. & Meyer A. E. 1990. Biofouling. 2 : 39-54 35. Harrison, P. G & Chan A. T. 1980. Mär. Biol. 61 : 21-26
  • 36. Sears M. A., Gearhart D. J. & Tittschof D. 1990. J. Chem. Ecol. 16 : 791-799 37. Bach A., Bohrer H., Motsch J., Martin E., Geiss H. K. & Sonntag H. G. 1994. J. Antimicrob. Chemother. 33 : 969-978
  • 38. D'Addato M., Curti T., Freyrie A, Agus G. B., Bertini D. 1994. Cardiovasc. Surg. 2 : 254-258.
  • 39. Sodhi R. N. S., Grad H. A. & Smith D. C. 1992. J. Derrt. Res. 71 : 1493-1497 40. Burchard W. B., Cobb C. M., Drisko C. L. & Killoy W. J. 1991. 6 : 418-426 41. Remes A. & Williams D.f. 1992. Biomater. 13 : 731.
  • 42. Labow R. S., et al., 1994. J. Biomater. Bei. Polym.Edn., 6, 169-179. 43. Santerre J. P., et al., 1993. J. Biomed. Mater. Res. 27, 97-109.
  • 44. Labow R. S., Erfle D. J., Santerre J. P. 1996. Biomaterials, 17, 2381-2388 45. Santerre J. P. et al., 1994. J. Biomed. Mater. Res., 28 : 1187-1199.
  • 46. Santerre J. P., Labow R. S. 1997, J. Biomed. Mater. Res. 33, in Druck. 47. Wang F. G. B., Santerre J. P., Labow R. S. 1997, J. Biomed. Mater.Res. 33, in Druck.
  • 48. Khoury A. E., Nicholov R., Soltes S., Bruce A. W., Reid G. & DiCosmo F. 1992. Int. Biodeterior. Biodegrad. 30 : 187-199.
  • 49. Mittelman M. W., et al. 1992. Biofouling 6 : 39-51.
  • 50. Mittelman M. W., Nivens D. E., Low C. & White d.c. 1990. Microb. Ecol. 19 : 269- 278.
  • 51. Rodriguez G. G., Phippps D., Isbiguro K. & Ridgway H. F. 1992. Appl. Environ.
  • Microbiol. 58 : 1801-1808.
  • s? Vestal J. R. & White D. C. 1989. Bioscience. 39 : 535-541.
  • 53. Olsen M. W., Nickel J. C., Khoury A. E., Morek D. W., Cleeland R. und Costerton J. W., 1989, J. Infect. Dis. 159.1065-1072.
  • 54. Fung H. C., Khoury A. B., Oreopoulis D., Vas S. und Mittelman M. W. 1996, Peritoneal Dial. Int. 16 : 380-388.
  • 55. Fung H. C., Mittelman M. W., Thorner P. S. und Khoury A. E., 1996. Urology (vorgelegt).
  • 56. Ghosh M. Progress in Biomedical Polymers,ed. Gebekin C. G. und Dünn R. L., Plenum Press, New York, 1990, S. 335-345.
  • 57. Ghosh M. Polymeric Materials, Science & Engineering (1988), 59, S. 790-793.
    • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Polymerverbindungen bereitzustellen, die das Auftreten von Infektionen infolge der Anwesenheit von Zugangsvorrichtungen, insbesondere Austrittsstelleninfektionen in transmukosalen Vorrichtungen und perkutanen Zugangsvorrichtungen, reduzieren. Es ist eine weitere Aufgabe, Zugangsvorrichtungen bereitzustellen, die entweder mit der genannten pharmakologisch aktiven Polymerverbindung beschichtet oder ganz oder teilweise aus der genannten pharmakologisch aktiven Polymerverbindung geformt sind.
  • Es ist eine weitere Aufgabe, ein Verfahren zum Reduzieren der Häufigkeit von Infektionen infolge der Anwesenheit von Zugangsvorrichtungen, insbesondere von Austrittsstelleninfektionen in Verbindung mit perkutanen Zugangsvorrichtungen bereitzustellen.
  • Demzufolge stellt die Erfindung gemäß ihrem allgemeinsten Aspekt ein bioempfangliches pharmakologisch aktives Polymermaterial mit einer Hauptkette bereit, umfassend ein pharmakologisch aktives Fragment, das durch wenigstens zwei funktionelle Gruppen innerhalb der genannten Hauptkette kovalent gebunden ist. Der Begriff "pharmakologisch aktives Fragment" bezieht sich auf ein chemisches Radikal, eine Gruppe, Entität und dergleichen, das/die eine pharmakologisch aktive Verbindung durch biochemische In-vivo- Wirkung, wie zum Beispiel enzymatische und nichtenzymatische Hydrolyse oder Oxidation, auf dem bioempfänglichen Polymermaterial bereitstellt. Das Fragment innerhalb des Polymermaterials ist an sich möglicherweise nicht pharmakologisch aktiv.
  • Vorzugsweise ist das pharmakologisch aktive Fragment kovalent bivalent innerhalb des Polymermaterials gebunden, und in solchen Verbindungen würde es nicht als laterales Fragment angesehen. Zusätzliche Bindungen, kovalente oder andere, des Fragments an die Polymerhauptkette oder an diskrete Radikalen, Gruppen, Entitäten und dergleichen, fallen jedoch in den Umfang der vorliegenden Erfindung. Folglich hat das Arzneimittel wenigstens zwei oder mehr reaktive Gruppen, ausgewählt aus Hydroxyl, Amin, Carbonsäure oder Sulfonsäure. Wenn es erwünscht ist, das Polymermaterial als lineares Polymer zu formen, dann ist die pharmakologisch aktive Verbindung nur bivalent kovalent gebunden.
  • Die Polymerhauptkette umfasst eine oder mehrere Polyharnstoff-, Polyurethan-, Polysulfonamid- oder Polyamidbindungen und hat optional eine oder mehrere Polyvinyl-, Polyester-, Polycarbonat- oder Polyetherbindung(en).
  • Die Erfindung ist vor allem für solche pharmakologisch aktiven Verbindungen von Nutzen, die wie oben definiert bioempfänglich sind, um in vivo einen pharmakologisch aktiven Inhaltsstoff bereitzustellen, der wenigstens zwei funktionelle Gruppen hat, die mit einem Diisocyanat reagieren können, um Amid-, Harnstoff- oder Urethanbindungen zu bilden, wie die Fluorochinolonfamilie der Antibiotika.
  • Die erzeugte pharmakologische In-vivo-Aktivität kann beispielsweise entzündungshemmend, antibakteriell, antimikrobiell, pilzhemmend sein, allerdings ist die vorliegende Erfindung nicht auf solche biologische Aktivitäten begrenzt.
  • Die vorliegende Erfindung ist von besonderem Nutzen, wobei das pharmakologisch aktive Fragment aus den antibakteriellen 7-Amino-1 -cyclopropyl-4-oxo-1-4-dihydro-chinolin- und Naphthyridin-3-carbonsäuren gebildet wird, die im US-Patent Nr. 4,670,444 beschrieben sind, das am 2. Juni 1987 Groke et al. ausgestellt wurde. Das bevorzugteste antibakterielle Mitglied dieser Klasse von Verbindungen ist l-Cycopropyl-6-fluoro-l,4-dihydro-4-oxo-7- piperazin-chinolin-3-carbonsäure mit dem Gattungsnamen Ciprofloxacin. Zu anderen dieser Klasse gehören Ofloxacin und Norfloxacin.
  • Das in der Praxis der Erfindung verwendete Polymermaterial kann linear sein oder eine Serie quervernetzter Polymerketten umfassen. Die Polystyrol-äquivalente relative Molekülmasse der Ketten kann zwischen 2.000 und 200.000, vorzugsweise zwischen 10.000 und 100.000 liegen.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auf einen Säugetierwirt ansprechende, bioerodierbare Polymere bereit, die länger anhaltend wirksame Antibiotikamengen über erwünschte längere Zeiträume zu Zielgewebe führen. Folglich wird ein erfindungsgemäßes Polymer in der biologischen Umgebung von Wirtsgewebe und dergleichen gemäß einem Aspekt freigesetzten hydrolytischen Enzymen und oxidativen Spezies unter der und im Verhältnis zur Entzündungsreaktion des Wirts ausgesetzt. Dies fuhrt zur Freisetzung des Wirkstoffes durch Sprengen der kovalenten Bindungen. Somit nutzen die erfindungsgemäßen Materialien den Wundheilungsreparaturprozess des Säugetieres, indem sie dadurch abgebaut werden, wie zuvor beschrieben wurde.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung ein Substrat bereit, das mit einem bioempfanglichen pharmakologisch aktiven Polymermaterial beschichtet oder ganz oder teilweise daraus geformt ist, wie zuvor definiert wurde.
  • Das Substrat kann eine Zugangsvorrichtung wie ein Katheter sein, der auf diese Weise mit/aus dem Polymermaterial beschichtet oder geformt ist, das eine länger anhaltende Zufuhr des antimikrobiellen Mittels während der kritischen Gewebeintegrationsperiode erbringt. Das Substrat kann aus Kunststoffmaterial, Glas oder einem anderen geeigneten Träger für pharmakologisch aktives Polymermaterial bestehen. Vorzugsweise ist das Substrat ein Silikon- oder Polyurethanmaterial, das vorzugsweise auf einer seiner Oberflächen die pharmakologisch aktive Polymermaterialschicht aufweist, um ein so genanntes antimikrobieUes Verbundmaterial (ACM) bereitzustellen.
  • Zu Beispielen für solche Substrate gemäß der vorliegenden Erfindung gehören Herzunterstützungsvorrichtungen; Herzersatzvorrichtungen; Herzseptumpflaster; Gefäßtransplantate; intraaortale Ballons; perkutane Herzunterstützungsvorrichtungen; Extrakorporalkreisläufe; A-V-Fisteln; Dialysekomponenten; Aphorese-Komponenten; Membranoxygenierungskomponenten; Herzbypasskomponenten; Herzbeutel;
  • Kontaktlinsen; Cochlea-Ohrimplantate; künstliche Haut; Nähte; Nähringe; Kanülen; Trennmittel; Kontrazeptiva; Spritzen; O-Ringe, Blasen; Penisimplantate;
  • Arzneimittelzufuhrungskomponenten; Drainageröhren; Schrittmacherableitungen;
  • Beschichtungen für implantierbare Drähte; Beschichtung für Brillen; Harnröhrenkatheter; Peritonealdialysekatheter; CSF-Shunts; orthopädische Implantate; venöse und arterielle Zugangskatheter; Zahnimplantate; Blutauffangbeutel; Gefäßstents;
  • Angioplastikvorrichtungen; laryngeale Kehlkopfimplantate und Wundverbände.
  • Darüber hinaus leiten diese Materialien als Fremdobjekte im Wirtsgewebe die Enzündungsreaktion ein. Phagozytische weiße Blutkörperchen wie Neutrophile und von Monozyten abstammende Makrophagen und Umformungszellen wie Fibroblasten haben die Fähigkeit, in Richtung auf die Oberfläche von biomedizinischen Implantaten zu wandern und sich fest daran anzuhaften (41). Sobald sie sich an der Wundstelle befinden, lagern sich aktivierte Neutrophile und Makrophagen fest an der Oberfläche des Implantats an und versuchen, es zu verschlingen. Diese Reaktion kann allgemein in unspezifische und spezifische Schutzmechanismen unterteilt werden. Eine der unspezifischen Reaktionen ist die Synthese und Sekretion von Enzymen und energiereichen Sauerstoffradikalen durch phagozytische Zellen. Zu Gruppen von Enzymen, die während dieser Prozesse freigesetzt werden, gehören Esterasen, Proteinasen, Phospholipasen und Hydrolasen.
  • Jüngste Studien über den Mechanismus der Polyurethan-Biodegradation durch Santerre und seine Kollegen haben Esterase- und Proteinase-Enzyme identifiziert, die durch Neutrophile und von Monozyten abstammende Makrophagen freigesetzt werden und die den hydrolytischen Abbau von Polyurethanen aktivieren können (42, 43, 44). Im Speziellen wurde gezeigt, dass sich die kinetische Reaktion eines Enzyms mit Polymer fortsetzen kann durch die aktive Serinstelle 42 der Cholesterolesterase und entweder an Ester- oder Amidbindungen, einschließlich Harnstoff- und Urethanstellen des Polymers (45-47). Enzymatische Abbauprozesse sind durch die Polymerkettenchemie, interne Materialstruktur und den Oberflächenbereich der Vorrichtung begrenzt (45, 46). Durch Verändern dieser Eigenschaften können die biologischen Abbauraten für die Materialien variiert werden.
    • KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
  • Damit die Erfindung besser nachvollzogen werden kann, werden nachfolgend bevorzugte Ausgestaltungen, jedoch nur beispielhaft, beschrieben. Dabei zeigt:
  • Fig. 1 eine schematische Darstellung eines erfindungsgemäßen Katheters, der in menschlichem Gewebe positioniert ist;
  • Fig. 2 eine schematische Darstellung eines standardmäßigen Peritonealdialysekatheters mit einer Beschichtung aus einem bioempfänglichen pharmakologisch aktiven Polymer gemäß der Erfindung;
  • Fig. 3 eine schematische Darstellung eines Peritonealdialysekatheters aus bioempfänglichem pharmakologisch aktivem Polymer;
  • Fig. 4 eine schematische Darstellung eines Gefäßtransplantats, das auf einen Dom mit bioempfänglichem pharmakologisch aktivem Polymer gesponnen ist;
  • Fig. 5 eine schematische Darstellung einer erfindungsgemäßen Faser;
  • Fig. 6 eine schematische Darstellung eines erfindungsgemäßen Bands;
  • Fig. 7 eine schematische Darstellung einer erfindungsgemäßen Filtermembran; und
  • Fig. 8 eine schematische Darstellung eines erfindungsgemäßen Einsatzteils;
  • Fig. 9-17 und 19-24 Gelpermeationschromatogramme (GPC), Hochdnickflüssigkeitschromatogramme (HPLC) oder UV-Spektraldiagramme; und
  • Fig. 18 ein Diagramm, das die Ciprofloxacin-Freisetzung vor und nach einer Inkubationsperiode für verschiedene Systeme darstellt.
    • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG BEVORZUGTER AUSGESTALTUNGEN
  • Fig. 1 zeigt allgemein bei 10 einen Peritonealdialysekatheter, der im Fett/Muskel 12 und Peritoneum 14 durch die Haut 16 eingebettet ist. Der Katheter hat eine Oberflächenbeschichtung aus einem bioempfänglichen pharmakologisch aktiven Polymer, in das Ciprofloxacin eingebaut ist.
  • Die Fig. 2 und 3 zeigen jeweils einen standardmäßigen Peritonealdialysekatheter 20 mit einer Beschichtung aus bioempfanglichem pharmakologisch aktivem Polymer und einen Peritonealdialysekatheter 30 aus bioempfanglichem pharmakologisch aktivem Polymer.
  • Fig. 4 zeigt ein Gefaßtransplantat 40, das auf einen Dorn mit bioempfanglichem pharmakologisch aktivem Polymer gesponnen ist.
  • Fig. 5 zeigt eine Haspel oder Spule 50, die einen Faden, eine Faser oder Zahnseide 52 aus einem bioempfänglichen pharmakologisch aktiven Polymer hält, für den Einsatz in Körperbereichen, die möglicherweise besonders anfällig für Bakterienwachstum sind, wie Zahnfleischtaschen der Mundhöhle; oder zur Verwendung als Nahtmaterial.
  • Fig. 6 zeigt eine Haspel oder einen Spender 60, die/der ein Band 62 aus einem bioempfänglichen pharmakologisch aktiven Polymer hält, das in Körperbereichen eingesetzt wird, die für Bakterienwachstum besonders anfällig sind, d. h. zwischen den Zehen, um pilzhemmende Mittel gegen Fußpilz freizusetzen. Ein weiteres Verwendungsbeispiel für ein solches Band ist die Verwendung als Abdichtung für Schraubvorrichtungen wie Zahnimplantate, bei denen Bakterien oft über das Schraubloch in das Implantat wandern. Das Band bildet eine Abdichtung zwischen der Schraube und dem Schraubloch und hat gleichzeitig eine antimikrobielle Wirksamkeit.
  • Fig. 7 zeigt einen Filter oder eine andere Membran 70 aus einem bioempfänglichen pharmakologisch aktiven Polymer zur Verwendung bei der Sterilisierung analytischer Lösungen oder Körperfluids, verschiedener Blutprodukte während ihrer Präparation, wie intravenöse Fluids und dergleichen. Als weiteres Beispiel kann die Membran als ein Wundheilungspflaster verwendet werden, wobei Luft und Fluid durch die Membran des Pflasters strömen müssen, das jedoch auch eine kontinuierliche Behandlung mit antimikrobiellen Mitteln benötigt, um Bakterien von offenen Wunden zu beseitigen.
  • Fig. 8 zeigt ein bioempfängliches, pharmakologisch aktives Polymer in der Form eines Einsatzteils 80 für Körperbereiche, die für Bakterienwachstum besonders anfällig sind, d. h. Ohrröhrchen 80, die für eine Fluiddrainage aus dem Gehörgang verwendet werden.
  • Versuchsverfahren
  • Zu Diisocyanaten, die in der Praxis der vorliegenden Erfindung von Nutzen sind, gehören zum Beispiel 1,6-Diisocyanatohexan und 1,12-Diisocyanatododecan, die mit dem antimikrobiellen Mittel, Ciprofloxacin, mit oder ohne oligomere Moleküle zur Reaktion gebracht werden können, um erfindungsgemäße Polymermaterialien zu bilden. Diese pharmakologischen Verbindungen haben eine lang anhaltende Wirksamkeit gegen Bakterien im Zusammenhang mit Zugangsvorrichtungen. Die verschiedenen Kettenlängen dieser beiden Diisocyanate lassen eine variierende Materialstruktur zu, damit biologische Abbauraten abgestimmt werden können. Folglich schließen biologisch abbaubare oder biologisch erodierbare Polymere ausgewählte antimikrobielle Arzneimittel als Monomereinheiten durch eine Reaktion mit den Diisocyanaten ein. Die Molekülketten und Materialmorphology sind derart, dass, wenn es später zur Entzündungsreaktion im Gewebe des Säugetiers durch Hmaufregulation der Entzündungsreaktion infolge der Vorrichtungsimplantation oder anderer Entzündungsauslöser (z. B. Bakterien- oder Pilzinfektion) kommt, das Polymermaterial biologisch und im Speziellen enzymatisch abgebaut wird, um das antimikrobielle Arzneimittel aus der Polymerkette freizusetzen. Die Freisetzung antimikrobieller Mittel schreitet in wirksamer Geschwindigkeit voran, bis der Anteil freigesetzter hydrolytischer Enzyme infolge der verminderten Wirtsreaktion in Verbindung mit der Gewebsheilung wesentlich gesenkt wird. Es folgt eine schematische Darstellung der Synthese und Ausführung der bioempfänglichen pharmakologisch aktiven Polymere:
  • Ortsferne Gasplasmabehandlungen
  • PAD Tubing = PAD-Röhren
  • amino-activated surface = aminoaktivierte Oberfläche
  • Drug = Arzneimittel
  • exposure to enzymatic solution + bacterial cells = Einwirkung in enzymatischer Lösung + Bakterienzellen
  • free drug = freies Arzneimittel
  • antimicrobial activity = antimikrobielle Wirkung
  • Die antimikrobiellen Polymere werden zum Beispiel in vorgetrocknetem Toluol, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid oder anderen solchen Lösungsmitteln synthetisiert, je nachdem, welches hinsichtlich der Ausbeute und der gewünschten relativen Polymermolekülmasse am geeignetsten ist. Es folgt eine Darstellung eines typischen bioempfänglichen pharmakologisch aktiven Polymers, das aus 1,6-Diisocyanatohexan und Ciprofloxacin hergestellt ist:
  • Die Stöchiometrie der Polymerkomponenten variiert je nach der gewünschten Struktur, Arzneimittelaktivität und dem Anwendungsverfahren auf AD-Röhrenflächen. Wird das antimikrobielle Polymer auf Polyurethanflächen als eine Beschichtung oder durch Lösungsmittelbindung aufgebracht, dann ist die Stöchiometrie derart, dass terminale antimikrobielle Arzneimittelmonomere begünstigt werden, d. h. kein freies Diisocyanat. Das Abschrecken restlicher freier Diisocyanate kann mit Spuren von Methanol erfolgen.
  • Wenn das AD-Röhrenmaterial (Polyurethan oder Silikon) eine Voraktivierung mit Carbonsäure, Amin oder Hydroxylgruppen unter Anwendung von Gasplasma- oder anderen bekannten Oberflächenaktivierungsverfahren benötigt, um eine starke Bindung des antimikrobiellen Polymers an der Röhre zu gewährleisten, dann ist die Stöchiometrie derart, dass Endgruppen-Diisocyanate begünstigt werden. Diese Diisocyanat-Vorpolymerlösung ist dann in der Lage, kovalente Bindungen mit dem oberflächenaktivierten Röhrenmaterial durch die Reaktion freier Diisocyanate mit aktiver Carbonsäure, Amin oder Hydroxylgruppen zu bilden.
  • Wenn das Polyurethan, vorzugsweise ein handelsübliches Produkt, das zur Herstellung der AD-Oberflächen verwendet wird, in Lösungsmitteln löslich ist, die mit antimikrobiellen Polymeren kompatibel sind, dann können Beschichtungen unterschiedlicher Dicke direkt auf die Oberfläche des Polyurethans mit Lösungsmittelguss-Abindeverfahren aufgebracht werden.
  • Texturierte oder aufgeschäumte Oberflächen können dadurch hergestellt werden, dass eine Lösung des antimikrobiellen Polymers, die entweder Polyvinylpyrrolidon (PVP), Polyethylenglykol (PEG) oder andere Schaumerzeugungsmittel enthält, auf das Röhrenmaterial gegossen wird. Das PVP oder PEG wird dann durch Wasserextraktion und Waschen ausgelaugt. Die Schaumoberflächen ermöglichen eine Beurteilung des Effektes einer Änderung der Probenverarbeitung und Probenmorphologie auf die Freisetzung antimikrobieller Arzneimittel.
  • Physikochemische Charakterisierung der Polymere. Eine Analyse der relativen Molekülmasse der antimikrobiellen Polymere vor der Oberflächenbindung findet unter Anwendung einer Gelpermeationschromatographie statt. Es kann eine Differentialscanningkalorimetrie und dynamische mechanische Analyse der Polymere stattfinden. Diese letzteren Techniken liefern Informationen über die physikalischen Eigenschaften der kristallinen Polymerstruktur. Eine Fourier-Transformations-Infrarot- (FTIR)-Spektroskopie der Polymere kann durchgeführt werden, um strukturelle Informationen über die bioempfänglichen, pharmakologisch aktiven Polymere zu liefern. Eine Rasterelektronenmikroskopie präparierter bioempfanglicher, pharmakologisch aktiver Polymere kann durchgeführt werden, um die Oberflächentopographie der präparierten Materialien zu definieren. Eine Zugfestigkeitsprüfung der bioempfänglichen, pharmakologisch aktiven Polymerröhrchen kann mit herkömmlichen ASTM-Verfahren beurteilt werden. Dadurch wird gewährleistet, dass die mechanischen Eigenschaften der ursprünglichen Röhrchen ähnlich den ursprünglichen, unmodifizierten Röhren bleiben. Chemische Oberflächencharakterisierung. Um Typ und Grad der Modifikation in allen Phasen des Reaktionsprotokolls und bei der Präparation bioempfanglicher, pharmazeutisch aktiver Polymere zu bewerten, ist es notwendig, die Oberfläche mit modernen Oberflächenanalyseverfahren zu charakterisieren, wie z. B. durch röntgenstrahlangeregte Fotoelektronenspektroskopie (XPS) und Sekundärionenmassenspektrometrie (SIMS). XPS liefert ausführliche Informationen über Typ und Menge anwesender chemischer Spezies, während die statische SIMS ausführliche Masseninformationen liefert und gewöhnlich anhand von Differenzen im Fragmentierungsmuster zwischen verwandten Spezies unterscheiden kann. Weitere Informationen über den Grad an Oberflächenmodifikation können mit einer winkelaufgelösten XPS erhalten werden, die eine Untersuchung der Modifikationstiefe auf zerstörungsfreie Weise ermöglicht.
  • In-vitro-Beurteilung der antimikrobiellen Freisetzung und biologischen Abbaukinetik. Diese Studien können durchgeführt werden, um die Abbauraten für verschiedene antimikrobielle Polymerformulierungen zu beurteilen. Bei diesen Studien werden die Polymere mit Enzym inkubiert und Lösungen werden gewonnen, um Abbauprodukte zu trennen (47).
  • Hydrolytische Enzyme im Zusammenhang mit Monozyten-Makrophagen, im Speziellen Cholesterolesterase, und Neutrophilen (Ekstase) innerhalb einer phosphatgepufferten Salzlösung (pH 7) können für In-vitro-Tests über einen 3-Wochen-Zeitrahmen verwendet werden. Beide Zelltypen repräsentieren die chronische und akute Entzündungsreaktion auf Gewebeschäden. Abbauprodukte können mit Hochleistungsflüssigchromatografie (HPLC) in Kombination mit Massenspektroskopie charakterisiert werden.
  • Der Abbau von bioempfänglichen, pharmakologisch aktiven Polymeroberflächen kann mit den obigen Enzymen in Suspensionen aus Urin, Kryopräzipitat und komplementinaktiviertem Serum über variierende Zeiträume unter statischen und dynamischen Strömungsbedingungen beurteilt werden. Fluorometrische und/oder HPLC- Messungen über die Zeit werden von antibiotischen und anderen Polymerabbauprodukten in den Volumenlösungen gemacht (48). Diese Experimente simulieren Bedingungen der In- situ-PAD-Umgebung über einen Zeitraum von 3-6 Wochen.
  • Besiedelungseffizienz. In-vitro-Beurteilungen der bioempfänglichen, pharmakologisch aktiven Polymere und bioempfänglichen, pharmakologisch aktiven Polymerformulierungen, die oben beschrieben wurden, zusammen mit nativen Polyurethan- und Silikonsubstraten werden klinisch relevanten Bakterienstämmen ausgesetzt, z. B. Staphylococcus epidermidis. Pseudomonas aeruginosa und Escherichia coli. Die Oberflächen werden in Laminarströmungs-Adhäsionszellen (49) in verschiedenen Suspensionen besiedelt, einschließlich Urin und komplementinaktiviertes Serum, und über unterschiedliche Zeiträume in An- und Abwesenheit der oben beschriebenen Enzyme dem Reiz ausgesetzt. In den Reizanalysen werden sowohl dynamische als auch statische Strömungsbedingungen verwendet. Die Besiedelung wird auf Echtzeitbasis über ein Bildanalysesystem verfolgt, das an ein Lichtmikroskop angeschlossen ist. Unmittelbar nach ihrer Beseitigung aus dem System werden die Testmaterialien einem sanften Spülvorgang unterzogen, um nicht anhaftende und lose anhaftende Organismen zu entfernen. Bakterien werden von den bioempfänglichen, pharmakologisch aktiven Polymeroberflächen mit einem Beschallungsverfahren in eiskalter phosphatgepufferter Salzlösung extrahiert (50). Bakterien werden mit standardmäßigen Lebendkeimzahlbestimmungen sowie mit einem Direktzählverfahren gezählt (51). Zellen werden l Stunde lang bei 37ºC in einer Lösung aus 5-Cyano-2,3-ditolyl-tetrazoliumchlorid (CTC) inkubiert. Atmende Bakterien reduzieren das CTC auf ein fluoreszierendes Formazansalz, das unter einem Auflichtfluoreszenzmikroskop sichtbar gemacht werden kann. Die Suspension wird dann in einer Lösung aus 46-Diamidino-2-phenylindol (DAPI) gegengefärbt, die sowohl lebensfähige als auch nicht lebensfähige Bakterien färbt und per Auflichtfluoreszenzmikroskopie sichtbar gemacht wird. Diese Technik ist für den Nachweis lebensfähiger und lebensfähiger/nicht kultivierbarer Bakterien in Anwesenheit antimikrobieller Mittel gut geeignet.
  • Auswirkungen auf die bakterielle Stoflwechselaktivität. Die Auswirkungen der bioempfänglichen, pharmakologisch aktiven Polymerantibiotika auf die Biofilmstoffwechselaktivität werden unter Bedingungen ermittelt, die eine In-situ- Umgebung simulieren. Mit dieser Studie wird ermittelt, ob Zellen, die die bioempfänglichen, pharmakologisch aktiven Polymere besiedeln, aktiv und daher potentiell in der Lage sind, als Infektionsbrutstätte zu wirken. Die oben beschriebenen Laminarströmungs-Adhäsionszellen werden zur Ansiedelung der oben beschriebenen klinisch relevanten Bakterien auf den bioempfänglichen, pharmakologisch aktiven Polymeren verwendet. Im Anschluss an eine erste Wachstumskurvenstudie zur Ermittlung von Verdünnungsraten werden Zellen in einer kontinuierlichen Kultur gehalten und während einer ersten Besiedelungsphase von etwa 12 Stunden kontinuierlich dosiert. Bakterien werden unter dem In-situ-Strömungsregime unter Verwendung eines geeigneten radioaktiv markierten ¹&sup4;C-Substrats, wie z. B. Glucose, impulsmarkiert. Aufnahmeversuche werden auf Biofilmen durchgeführt, die sich in 12-Stunden-Intervallen bis zu 48 Stunden nach der ersten Besiedelungsperiode entwickelt haben. Die Markierung wird dann 60 Minuten lang über die intakten Biofilme rezirkuliert. Das Substrat wird sofort zur Extraktion entfernt, und Aktivitätsmessungen werden wie nachfolgend beschrieben durchgeführt. Die Experimente werden in An- und Abwesenheit der oben beschriebenen Enzyme durchgeführt. Volumenbakterien werden ebenfalls in 12-Stunden-Intervallen nach der ersten Besiedelungsperiode entfernt und einem Impulsmarkierungsverfahren sowie quantitativen Analysen unterzogen, die nachfolgend beschrieben werden.
  • Unmittelbar nach dem Impulsmarkierungsverfahren werden Suspensionen in eine Lipidextraktionslösung gegeben, fraktioniert, und der Lipidteil wird per Flüssigkeitsszintillationsmessung hinsichtlich DPM analysiert. Die Aufnahme in Bezug auf Kohlenstoffassimilation pro Zelle pro Stunde wird für Zellen bestimmt, die die bioempfanglichen, pharmakologisch aktiven Polymere besiedeln. Biofilm- und Volumenbakterien werden mit Lebendkeimzahl- und Direktzahl- Auflichtfluoreszenzanalysen gezählt.
  • Eine Analyse von Zellmembranlipiden wird an Biofilmextrakten und Volumensuspensionen durchgeführt. Eine Phospholipid-Fettsäureanalyse wird durchgeführt, um Differenzen bei Membranlipid-Biomarkern (52) zu bestimmen, z. B. das Verhältnis zwischen gesättigten und einfach ungesättigten Fettsäuren liefert einen Hinweis auf die Membran-"Fluidität" und ist möglicherweise bei der antimikrobiellen Diffusion durch Zellmembranen wichtig. Rasterelektronenmikroskop-Analyse. Nach den Besiedelungsexperimenten werden bioempfängliche, pharmakologisch aktive Polymermaterialien in 2,5% Glutaraldehyd fixiert, in PBS gewaschen, in einer Ethanolbadserie dehydriert, an der Luft getrocknet und mit Gold sputterbeschichtet. Die präparierten Proben werden dann direkt unter dem Rasterelektronenmikroskop untersucht. Es werden sowohl besiedelte als auch unbesiedelte Proben untersucht und Fotoaufhahmen von repräsentativen Bereichen gemacht.
  • In-vitro-Toxikologiestudien. Es werden vorläufige gestufte toxikologische Analysen an den abgebauten Polymerprodukten durchgeführt, d. h. entweder oligomere Produkte, Diamin oder Arzneimittel. Die Zellreaktion humaner Fibroblasten und Epithelzellen, die in Anwesenheit der Polymere und potentiellen Abbauprodukte kultiviert wurden, wird durch Messen der Verdopplungszeiten und Bestimmen der Gesamtzellzahl und des Zelltods mit routinemäßigen Farbausschlussverfahren beurteilt. Zellen werden auf Testsubstratflächen oder in verändertem Medium (kein Substrat) mit Abbauprodukten inokuliert und mit leeren (Kontroll)-Kulturmulden mit Standardmedium verglichen. Ferner wird die Anwesenheit von Abbauprodukten in den Zellen durch Szintillationszählen des Zelllysats beurteilt.
  • In-vivo-Tierstudien. Zwei Arten von In-vivo-Studien werden an Substraten, Vorrichtungen oder Gegenständen gemäß der Erfindung, die ganz oder teilweise aus antimikrobiellem Verbundmaterial oder Polymer (ACM) gemäß der Erfindung gebildet sind, wie folgt durchgeführt.
  • 1. Antimikrobielle Wirksamkeitsprüfung. Diese Studie schließt eine perimeatale Inokulation katheterisierter Kaninchen ein. Die Invivo-Wirksamkeitsstudien des ACM zur Vermeidung von UTI werden in einem zuvor beschriebenen Kaninchen-UTI-Modell beurteilt (53, 54). Es werden männliche Neuseelandkaninchen (3,5-4 kg) verwendet. Eine anfängliche Sedierung erfolgt mit einer intramuskulären Injektion (0,7 ml/kg) eines Ketamm-/Xylazin-Gemischs (29,2 mg/ml Ketamin, 8,3 mg/ml Xylazin). Anschließend erfolgt eine Halothaninhalations-Allgemeinanästhesie. Eine Kochsalzlösungstropfinfusion wird über einen Venenschnitt zur externen Drosselvene hergestellt. Die Tiere erhalten eine Infusion von 60 ml/h, um einen angemessenen Urinfluss zu bilden. Penis und periurethraler Bereich werden vor dem Einsetzen des Katheters mit Povidoniodlösung gereinigt. Die äußeren Genitalien werden durch Spreizen der Beine freigelegt und dann mit einer Povidoniod-Lösung gefärbt. Bei allen Tieren werden identische 10 F silastische Katheter mit und ohne antimikrobielle Polymerbeschichtung verwendet. Ein wasserlösliches Schmiermittel wird zum Erleichtern des Einsetzens des Katheters und Minimieren einer Harnröhrenverletzung verwendet. Ein Laktose-negatives, streptomycinresistentes E. coli- Isolat wird in den inokulierten Gruppen verwendet. Dieses Isolat hatte zuvor in einem ähnlichen Kaninchenmodell Zystitis ausgelöst. Nach der Katheterisierung und dem Anschließen von Urinauffangbeuteln werden die Tiere mit 100 ul der gewaschenen Bakteriensuspension inokuliert. Eine 0,5-ml-Spritze wird verwendet, um das Inokulum in den Grenzbereich zwischen Katheter und Urethramündung einzuträufeln. Die Inokulationen werden am zweiten und dritten Tag morgens etwa zum gleichen Zeitpunkt wiederholt. An den Tagen 4-7 wird kein Inokulum verabreicht. Die Tiere werden während der siebentägigen Versuchsperiode in einem Sperrisolationsraum in Plexiglaskäfigen untergebracht und ad libitum mit Futter und Wasser versorgt. Die Tiere werden beim ersten Auftreten des E. coli oder am Ende der siebentägigen Studienperiode mit einem Euthanol- Bolus euthanasiert. Endpunkte für die ACM-Behandlungen sind die Dauer bis zum Nachweis von E. coli im Urin, die bakterielle Biolast und das Gewebeentzündungsergebnis. 2. Biokompatibilitätsanalysen. Es werden zwei Arten von Biokompatibilitätsanalysen durchgeführt. Bei der ersten wird das gleiche Kaninchenmodell wie oben beschrieben benutzt, ohne Bakterienreiz. Bei diesem Modell werden alle Entzündungsveränderungen beurteilt, die in der Harnröhre auftreten. Histologische Veränderungen in der Harnröhre werden mit einem zuvor festgelegten Entzündungsindex (58) wie nachfolgend beschrieben beurteilt. Die zweite Biokompatibilitätsanalyse schließt eine längerfristige Implantation von Röhren mit antimikrobieller Polymerschicht und Kontrollflächen (d. h. unbeschichtete Röhren) im paraspinalen Bereich von Schweinen ein. In den Studien werden männliche Yorkshire-Landrace-Schweine (18-20 kg) verwendet (55). Alle Tiere erhalten eine Mischung aus Ketamin, Atropin und Azepromazin vor der Anästhesie mit Distickstoffbxid/Halothan. Die Tiere werden intubiert und können spontan atmen. Entlang dem paraspinalen Bereich werden Querinzisionen gemacht. Es werden kleine Tunnel gebildet, um einen Raum für das Platzieren von Röhren mit antimikrobieller Polymerschicht und von Kontrollflächen ins subkutane Gewebe oder den paraspinalen Muskel mit minimaler Zerstörung des unmittelbar um das Material gelegenen Gewebes zu schaffen. Die Einschnitte werden mit resorbierbaren Polyglykolsäurenähten geschlossen. Sechs Kontrollen und sechs Röhren mit antimikrobieller Polymerschicht werden entlang jeder Seite des paraspinalen Bereichs implantiert. Die Katheter werden über einen Zeitraum von 6 Wochen alle zwei Wochen herausgeholt. Ein kleiner Querschnitt des Materials und umliegenden Gewebes wird einer histologischen Analyse unterzogen. Proben werden in gepuffertem Formalin fixiert und bei 4ºC aufbewahrt. Proben für die histologische Untersuchung werden in Paraffin eingebettet, dünn geschnitten und dann mit Hämatoxylin- Phloxin-Safranin-(HPS) gefärbt. Die gefärbten Dünnschnitte werden im Blindversuch beurteilt. Entzündungszonengröße, Riesenzelle und PMN-Infiltration und Lymphozytenzahlen werden als histologische Entzündungsendpunkte wie zuvor beschrieben verwendet (55). Die Gewebeentzündungsergebnisse für die Röhren mit antimikrobieller Polymerbeschichtung und Kontrollflächen werden unter Anwendung eines unpaarigen f-Tests nach Student verglichen.
    • Beispiele
  • Die folgenden Beispiele illustrieren die Herstellung bioempfanglicher, pharmakologisch aktiver Polymere gemäß der Erfindung.
    • 1. Beispiel
  • Dieses Beispiel (51) betrifft ein bioempfängliches, pharmakologisch aktives Copolymer (BR-PAC), das mit Hexamethylen-Diisocyanat (HDI) (0,4 Gramm), Ciprofloxacin HCl (0,4 Grammm) und Jeffamine-900® Polyether, terminiert mit Aminen (1,08 Gramm), synthetisiert wird. Das BR-PAC wurde unter Verwendung einer stöchiometrischen 2 : 1 : 1 Kombination der jeweiligen oben genannten Verbindungen hergestellt, kombiniert mit Dibutyltin-Dilaurat-Katalysator (6 mg). Die Synthese erfolgte durch Lösen von Ciprofloxacin HCl in Dimethylsulfoxidlösungsmittel und Erwärmen auf 70ºC.
  • Anschließend wurde das Ciprofloxacin zwei Stunden lang bei 70ºC mit HDI reagiert, Jeffamine-900-Polyetherdiamin wurde zugegeben, und das Material wurde über Nacht unter Stickstoff in einem mit Zinnfolie bedeckten Reaktor zur Reaktion gebracht, um den Abbau des pharmakologischen Mittels bei Licht zu reduzieren. Mit Voranschreiten der Polymerisation fällte das Polymer aus. Am Ende der Reaktion wurde das ausgefällte Polymer gefiltert, mit destilliertem Wasser gewaschen und bei 50ºC in einem Vakuumtrockenofen getrocknet. Das endgültige Polymer war dunkelgelb, hart und brüchig. Es hatte eine Polystyrol-äquivalente relative Molekülmasse von 2, 3 · 104.
    • 2. Beispiel
  • Dieses Beispiel (S2) ist S1 ähnlich, mit Ausnahme der Reihenfolge, in der die Reaktanten während der Reaktion kombiniert wurden,
  • Ciprofloxacin HCl wurde wie im 1. Beispiel beschrieben aufgelöst und in ein Reaktionsgemisch aus HDI und JefFamine-900-Polyetherdiamin gegeben, das 2 Stunden lang bei 45ºC zur Reaktion gebracht worden war. Das resultierende Gemisch wurde 2 Stunden lang bei 60ºC reagiert und dann gekühlt. Während die Reaktionslösung bei 60ºC gehalten wurde, wurde keine Polymer-Ausfallung beobachtet. Beim Kühlen auf unter 60ºC fällte das Polymer aus der Lösung aus. Im Beispiel 5 l wurde die Hypothese aufgestellt, dass das Ausgangsprodukt der Reaktion zwischen HDI und Ciprofloxacin HCl mit Voranschreiten der Reaktion aus der Lösung ausfällte, da die Bildung erweiterter HDI/Ciprofloxacin-Sequenzen unlöslich wurde. Die Synthese von 52 zeigt den Effekt der Verwendung eines löslicheren Diisocyanats, d. h. das Produkt von HDI und Jeffamine-900- Polyetherdiamin, Molverhältnis von 2 : 1, für die Reaktion mit Ciprofloxacin HCl. Dadurch wird die Größe der HCl-Ciprofloxacinsegmente in dem Polymer reduziert, um die Gesamtlöslichkeit des Polymers zu erhöhen. Das endgültige Polymer war hellgelb, hart und brüchig. Die Polystyrol-äquivalente Molekülmasse betrug 1,5 · 104.
    • 3. Beispiel
  • Dieses Beispiel (53) ist 52 ähnlich, mit der Ausnahme, dass die Polymerisation über Nacht stattfand, um festzustellen, ob es zu einer Ausfallung kommt, wenn die Reaktion über einen · längeren Zeitraum, d. h. mehr als 13 Stunden, durchgeführt wird. Das Polymer ähnelte den im Beispiel 52 erzeugten Materialien und fällte nur beim Abkühlen von 60ºC aus. Eine vorläufige antimikrobielle MHK-Prüfung mit diesem Material ergab, dass es P. aeruginosa Bakterien unter Anwendung der im folgenden Beispiel 7 beschriebenen Verfahren wirksam abtöten konnte.
    • 4. Beispiel
  • Dieses Beispiel (54) ist S l ähnlich, mit der Ausnahme, dass die Zugabe von Jeffamine-900- Polyetherdiamin unmittelbar nach dem Vermischen von HDI und Ciprofloxacin HCl erfolgte. Anstatt HDI und Ciprofloxacin HCl 2 Stunden lang bei 70ºC zur Reaktion zu bringen, ließ man diese Materialien nur fünf Minuten lang reagieren und anschließend wurde Jeffamine-900-Polyetherdiamin zugegeben. Wie im 3. Beispiel wird dadurch die Größe der HDI/Ciprofloxacin-Komponente im endgültigen Polymer wirksam reduziert, da weniger Zeit für die Reaktion dieser beiden Reagenzien zur Verfügung steht, bevor die Jeffamine-900-Polyetherdiaminmoleküle mit Ciprofloxacin um die Reaktion mit den Isocyanatstellen in HDI konkurrieren. Nach der Zugabe von Jeffamin-900-Polyetheruiamin lief die Reaktion 22 Stunden bei 65ºC weiter. Das Polymer fällte vor dem Abkühlen nicht aus, was ein Hinweis darauf ist, dass die Größe der HDI/Ciprofloxacin-Komponente kontrolliert wurde, wie beim Polymer 53 im 3. Beispiel.
    • 5. Beispiel
  • Dieses Beispiel (S5) demonstrirt, dass BR-PAC mit anderen Diisocyanaten als den in den Beispielen S1-S4 verwendeten, synthetisiert werden kann. Dodecyl-Diisocyanat (DDI) wurde verwendet (0,61 g), um mit Ciprofloxacin HCl (0,4 g) und Jeffamine-900- Polyetherdiamin (1,08 g) zu reagieren. BR-PAC wurde unter Verwendung einer stöchiometrischen 2 : 1 : 1 Kombination der jeweiligen oben genannten Verbindungen hergestellt, kombiniert mit Dibutyltin-Dilaurat-Katalysator (6 mg). Bei der Materialsynthese wurde zunächst Ciprofioxacin HCl in Dimethylsulfoxid-Lösungsmittel gelöst und auf 70ºC erwärmt. Anschließend wurde Ciprofloxacin ein paar Minuten lang mit HDI zur Reaktion gebracht, und Jeffamine-900-Polyetherdiarnin wurde sofort zugegeben. Das resultierende Material wurde über Nacht bei 60ºC zur Reaktion stehen gelassen. Die komplette Reaktion fand in einem mit Zinnfolie bedeckten Reaktor statt, um den Abbau des Arzneimittels bei Licht zu reduzieren. Während der nächtlichen Reaktionsperiode fällte dieses Polymer aus der Reaktionslösung bei 60ºC aus. Synthetisierte Materialien wurden dann mit destilliertem Wasser gewaschen und bei 50ºC in einem Vakuumtrockenofen getrocknet. Das endgültige Polymer war gelb und elastomerer als mit HDI synthetisiertes BR-PAC (Beispiele 1-4). Das Polymer fällte leicht aus Wasser aus und erbrachte folglich höhere Produkterträge. Diese beiden Beobachtungen spiegeln die größere Kettenlänge des Diisocyanats und seine Fähigkeit wider, sowohl die Wasserlöslichkeit als auch die mechanischen Eigenschaften wesentlich zu beeinflussen.
  • Die durchschnittlichen relativen Molekülmassenwerte von S5 sind in dem in Fig. 9 dargestellten Gelpermeationschromatogramm aufgeführt. Die zahlengemittelte relative Molekülmasse beträgt etwa 1.3 · 10&sup4;, und die gewichtsgemittelte relative Molekülmasse beträgt etwa 1,8 · 10&sup4;. Das Chromatogramm zeigt außerdem, dass das Polymer einen bimodalen Peak hat.
    • 6. Beispiel
  • Dieses Beispiel (So) ist 55 ähnlich, allerdings wurde eine 10-fache Erhöhung der Katalysatorkonzentration (60 mg) verwendet. Die Veränderung der Katalysatorkonzentration beeinflusste nicht das Erscheinungsbild des im Beispiel 55 synthetisierten Polymers. Nach der Zugabe von Jeffamine-900-Polyetherdiamin wurde das Gemisch 26 Stunden lang reagieren gelassen. Das Polymer blieb vor der Ausfällung bei 60ºC 1,5 Stunden lang in Lösung. Das endgültige Polymer war gelb und elastomer.
    • Beispiel 6 A
  • Dieses Beispiel (S 12) demonstriert, dass BR-PAC mit verschiedenen oligomeren Komponenten synthetisiert werden kann, die hydrolysierbare Bindungen einschließen und sich von solchen unterscheiden, die in den Beispielen 51-54 verwendet wurden. Dodecyl- Diisocyanat (DDI) (0,57 g) wurde mit Ciprofloxacin HCl (0,4 g) und Polycaprolactondiol (PCL) mit einer ralativen Molekülmasse von 2000 (2,06 g) in Reaktion gebracht. Das letztere Molekül ist eine oligomere Polyesterverbindung mit endständigen Hydroxylgruppen. BR-PAC wurde unter Verwendung einer stöchiometrischen 2 : 1 : 1 Kombination der jeweiligen oben genannten Verbindungen hergestellt, kombiniert mit 6 mg des Katalysators (Dibutyltin-Dilaurat). Bei der Materialsynthese wurde zunächst ein Vorpolymer durch eine Reaktion von PCL mit einer relativen Molekülmasse von 2000 mit DDI und Zinnkatalysator bei 65ºC über einen Zeitraum von 3 Stunden in DMSO gebildet. Danach wurde das Ciprofloxacin HCl in Dimethylsulfoxidlösungsmittel gelöst, auf 70ºC erwärmt, und anschließend wurde Triethylamin als Säurespülmittel zugegeben. Die Ciprofloxacinlösung wurde mit dem Vorpolymer 40 Stunden lang bei 65ºC reagiert. Die komplette Reaktion fand in einem mit Zinnfolie bedeckten Reaktor statt, um den Abbau des Arzneimittels in Anwesenheit von Licht zu reduzieren. Dieses Polymer blieb so lange in Lösung, bis das Reaktionsgelaß auf Raumtemperatur abgekühlt war. Die synthtisierten Materialien wurden dann mit destilliertem Wasser gewaschen und bei 50ºC in einem Vakuumtrockenofen getrocknet. Das endgültige Polymer war gelb und elastomer. Das Polymer fällte in Wasser leicht aus und es wurde eine Ausbeute von mehr als 70% erzielt.
  • Die gewichtsgemittelte, Polystyrol-äquivalente relative Molekülmasse betrug 2,4 · 104.
  • Anschließend wurde Polymer S12 verwendet, um die Fähigkeit eines hydrolytischen Enzyms für den Abbau des Materials und vorzugsweise die Arzneimittelfreisetzung zu beurteilen. Polymer S12 wurde auf kleine Glaszylinder aufgebracht, anschließend in An- und Abwesenheit von hydrolytischem Enzym (d. h. Cholesterolesterase) bis zu 28 Tage bei 37ºC inkubiert. In verschiedenen Zeitabständen wurden Standardaliquote aus der Polymer- S12-Inkubationslösung genommen und per Hochdickflüssigkeitschromatographie (HPLC) untersucht. Standardaliquote von reinem Ciprofloxacin HCl wurden durch ein HPLC- System laufen gelassen, und es wurde das UV-Spektrum von jeder der Verbindungen erfasst. In Fig. 10 ist das HPLC-Chromatogramm für eine Standardprobe des Ciprofloxacin HCl Arzneimittels dargestellt. Der Peak der Standardprobe zeigt sich nach etwa 17 Minuten. In Fig. 11 ist das HPLC-Chromatogramm für Proben dargestellt, die von der Pufferkontrolllösung isoliert wurden. Dieses Chromatogramm wurde bei einer Wellenlänge von 280 nm vom UV-Spektrum aufgezeichnet. In Fig. 12 ist das HPLC-Chromatogramm für Proben dargestellt, die von der Enzymlösung isoliert wurden. Die Peakfläche für den Arzneimittelpeak (nach 17 Minuten) ist bei Proben, die mit Enzym inkubiert wurden (Fig. 12) etwa 10 mal größer als bei Pufferkontrollen (Fig. 11). Dies illustriert deutlich das Potential für eine Arzneimittelzufuhr unter Bedingungen, die die hydrolytische Wirkung der Wirtsreaklion des Körpers repräsentieren.
  • Die gleichen S12-Polymer-Inkubationslösungen, die per HPLC untersucht worden waren, wurden mit einer biologischen Analyse auch hinsichtlich antimikrobieller Aktivität beurteilt. Es wurde eine Minimal-Hemmkonzentrations-(MHK)-Makroverdünnungsanalyse durchgeführt, um die Konzentration des antimikrobiellen Mittels (Ciprofloxacin) zu bestimmen, die das Wachstum eines Pathogens hemmen würde, das häufig mit Infektionen im Zusammenhang mit Vorrichtungen verbunden ist, Pseudomonas aeruginosa. Die für diesen Organismus und Ciprofloxacin ermittelte MHK betrug 0,5 g/ml. Inkubationslösungen aus der Enzym- und Pufferkontrollbehandlung des Polymers S12 wurden in einer biologischen Analysematrix verwendet, die entwickelt worden war, um die Konzentration von Ciprofloxacin in Abhängigkeit von der Inkubationszeit und Behandlung einzuschätzen. Die Daten sind in Tabelle l enthalten. Antimikrobielle Aktivität wurde in keinem der Replikat-S12-Polymere nachgewiesen, die Puffer-(Kontroll)- Inkubationslösungen ausgesetzt wurden. Allerdings setzten die enzymbehandelten S12- Polymere klinisch signifikante Antibiotikakonzentrationen (> MHK-Anteile) über den Inkubationszeitraum von 28 Tagen frei. Diese biologischen Analysedaten zeigen eine signifikante Korrelation zu den oben beschriebenen HPLC-Daten. Die Ergebnisse dieser Experimente demonstrieren, dass das antibiotische Mittel unter enzymatischer Aktivierung von S12-Polymer freigesetzt wird und dass das Antibiotikum eine antimikrobielle Aktivität, = * gegen ein klinisch signifikantes Bakterium aufweist. Ferner werden klinisch signifikante Antibiotikakonzentrationen (> MHK-Anteile) über einen längeren Zeitraum von 28 Tagen freigesetzt. 1. Tabelle. Antimikrobielle Ciprofloxacinanteile in S12 Polymer-Inkubationslösungen. Konzentrationswerte (in //g/ml) wurden von MHK-Analysen ermittelt.
    • 7. Beispiel
  • Dieses Beispiel (S7) ist dem Material in Beispiel S5 ähnlich, mit der Ausnahme, dass 60 mg Katalysator verwendet wurden und die Reaktion in einer stickstoffkontrollierten Atmosphäre stattfand. Darüber hinaus wurde ein Temperaturregler verwendet, um eine bessere Kontrolle über das Reaktionsgefäß bei 60ºC zu behalten. Während der Reaktion begann das Polymer zwei Stunden nach der Zugabe von Jeffamine-900-Polyetherdiamin aus der Reaktionslösung auszufällen. Das endgültige Polymer war gelb und elastomer und wurde in Wasch-/Ausfällungsschritten gereinigt und dann hinsichtlich seiner antimikrobiellen Wirkung auf P. aeruginosa getestet, einem bedeutenden klinischen Pathogen in Verbindung mit AD.
    • Biologisches Verfahren
  • Eine Reihe von Borosilikatglaszylindern (1 cm lang, 2 mm Innendurchmesser, 3 mm Außendurchmesser) wurde mit antimikrobiellem Copolymer unter Verwendung einer Lösung aus DMAC und Polymer für den Beschichtungsschritt beschichtet. Unbeschichtete Glaszylinder wurden als Substratkontrollen verwendet. Die beschichteten und unbeschichteten Zylinder wurden in ein Mindestvolumen von physiologischer Kochsalzlösung, pH 7,2, oder einer Enzym-/physiologischen Kochsalzlösung gegeben. Beschichtete Zylinder wurden in der "Testlösung" bis zu 24 Tage lang bei 37ºC aufbewahrt. In verschiedenen Zeitabständen wurde eine Aliquote der Testlösung entfernt und auf Polystyrol-Mikrotiterplatten mit Mueller-Hinton-Nährlösung gegeben. Die restlichen Testlösungsvolumen wurden in Polypropylenrörchen archiviert und bei -70ºC eingefroren, bis sie für Flüssigchromatographieanalysen benötigt wurden. Ein ähnliches Volumen von physiologischer Kochsalzlösung oder Enzymlösung wurde verwendet, um die jeweiligen beschichten Zylinderlösungen aufzufüllen.
  • Die Inkubationslösungen, mit und ohne Enzym, zum Zeitpunkt Null und eine Standardaliquote von reinem Ciprofloxacin HCl wurden durch ein Hochdruckflüssigkeitschromatographiesystem laufen gelassen, und es wurde das UV- Spektrum von jeder der Verbindungen erfasst. Fig. 13 zeigt ein Chromatogramm für die Inkubationslösungen mit (Peak 2) und ohne (Peak 3) Enzym zum Zeitpunkt 0 bei 37ºC. Diese werden mit einem Ciprofloxacin-Standard (Peak 1) verglichen. Es ist nur ein Peak für die reine Standardprobe und die Inkubationsproben bei einer Wellenlänge von 280 nm vorhanden. Der Peak der Standardprobe ist relativ zu dem der Inkubationsproben geringfügig verschoben, wobei diese Verschiebung mit geringfügigen Differenzen in den Chromatograph-Mobilphasen von einem Tag zum anderen zusammenhängen. Die Ergebnisse zeigen, dass zum Zeitpunkt Null die in beiden Inkubationslösungen gefundene Menge an Ciprofloxacin ähnlich ist. Inkubationslösungen, die von den Pufferinkubationen (kein Enzym) zu den Zeitpunkten 0, 72 Stunden, 9 Tage und 18 Tage erhalten wurden, wurden einer HPLC unterzogen; die Ergebnisse sind in Fig. 14 dargestellt. Das Arzneimittelpolymer zeigt seine höchste Freisetzung von Ciprofloxacin bei 72 Stunden, wobei das Äquivalent von 40 //g/ml von Ciprofloxacin freigesetzt wird. Nach 72 Stunden ist das Ausmaß der Ciprofloxacinfreisetzung geringer, aber immer noch bedeutend.
  • Die von Enzyminkubationen zu den Zeitpunkten 0, 72 Stunden, 9 Tage und 18 Tage erhaltenen Inkubationslösungen wurden ebenfalls einer HPLC unterzogen; die Daten sind in Fig. 15 dargestellt. In Fig. 15 ist außerdem eine Glasenzymkontrolle enthalten, die 9 Tage lang inkubiert wurde. Diese Probe enthielt kein Arzneimittelpolymer, wurde aber zum gleichen Zeitpunkt wie die enzyminkubierten Polymerlösungen mit Enzym aufgefüllt. Die Enzymverarbeitung beseitigte zwar den Großteil des Enzyms, doch ist es offensichtlich, dass ein gewisser Teil an Material mit geringer relativer Molekühnasse zurückblieb und der Grund für die Peaks bei 3 und 3,7 Minuten war. Da diese Probe kein Arzneimittelpolymer hatte, kann bei > 4 Minuten kein Peak in Verbindung mit Ciprofloxacin beobachtet werden. Und wieder weist das 72 Stunden lang inkubierte Polymer den höchsten Ciprofloxacin- Peak bei 4,5-5 Minuten auf, und die Mengen des beobachteten Ciprofloxacins waren größenordnungsmäßig zu jedem Zeitpunkt denen der pufferinkubierten Lösungen ähnlich.
  • Diese Daten weisen daraufhin, dass diese spezielle Formulierung des Arzneimittelpolymers durch die Pufferlösung bei 37ºC hydrolytisch abgebaut wird und dass das Enzym nicht bevorzugt das Polymer abbaute.
    • 8. Beispiel
  • Dieses Beispiel (58) ist dem Material im Beispiel 57 ähnlich, mit der Ausnahme, dass die Reaktion in Anwesenheit eines Säurespülmittels, nämlich Triethylamin (TEA) stattfand. TEA nimmt das HCl vom Ciprofloxacin mit Voranschreiten der Polymerisation auf.
  • Dadurch erhöht sich die relative Molekülmasse des Polymers, die im Beispiel 55 beobachteten bimodalen Peaks werden beseitigt und die Menge an in das Polymer eingeschlossenem Ciprofloxacin wird erhöht. Das Polymer wurde in Wasser ausgefällt und dreimal mit destilliertem Wasser unter nächtlichem Rühren gewaschen. Das endgültige Polymer war ein gelbes elastomeres Material. Sein Gelpermeationschromatogramm ist in Fig. 16 dargestellt. Die gewichtsgemittelte relative Molekühnasse beträgt etwa 3,0 · 10&sup4; und das Polymer hat keinen bimodalen Peak mehr. Im Anschluss an die verschiedenen Waschschritte wurden die Waschlösungen per HPLC in Bezug auf die Anwesenheit von Ciprofloxacin analysiert (Fig. 17).
  • Wie in Fig. 17 dargestellt ist, wird die Menge an nicht in Reaktion getretenem Ciprofloxacin nach der ersten Wäsche drastisch reduziert. Diese Konzentrationen legen nahe, dass nach dem Waschen etwa 10 //g an Rest-Ciprofloxacin pro Gramm Arzneimittelpolymer vorhanden sind. Inkubationsexperimente und eine Beurteilung der antimikrobiellen Wirkung, ähnlich wie die im Beispiel 7 durchgeführten, brachten nach einer Inkubationszeit von 48 Stunden (Fig. 18) mehr als 64 //g/ml Ciprofloxacin für 0,35 Gramm Arzneimittelpolymer hervor. Auf der Basis von Fig. 17 liegt die Höchstmenge an rückstandsfreiem Arzneimittel, die vom gesamten Arzneimittelpolymer für 0,35 Gramm Arzneimittelpolymer in 3 ml Inkubationslösung (in "Vacutainer" (Vakuumbehältern) enthaltene Menge) ausgelaugt werden konnte, bei etwa 1 ug/ml. Dieser Wert ist bedeutend niedriger als die nachgewiesene Menge von > 64 ug/ml und legt deutlich nahe, dass eine Hydrolyse des Polymers und eine nachfolgende Freisetzung von kovalent gebundenem Arzneimittel stattfindet. Die Wirkung des freigesetzten antimikrobieilen Mittels gegenüber den P. aeruginosa Bakterien (Fig. 18) ist der im Beispiel 7 beobachteten ähnlich und liefert einen weiteren Beweis für die Fähigkeit des freigesetzten Arzneimittels zur Abtötung der Bakterien.
  • Eine MHK-Analyse wurde an den Testlösungen unter Anwendung eines zuvor veröffentlichten Verfahrens durchgeführt (16). Zweifache Verdünnungen der Testlösung wurden in Mueller-Hinton-Nährlösung hergestellt. Ein Inokulum aus einer 24-Stunden- Nährlösungskultur eines klinischen Isolats von P. aeruginosa wurde in jede der Testlösungsverdünnungen gegeben. Die inokulierten Testlösungen wurden 24 Stunden lang bei 37ºC inkubiert. Nach der Inkubationsperiode wurden die Nährlösungen hinsichtlich eines Wachstums beobachtet, das sich anhand der Entwicklung einer sichtbaren Trübung zeigte. Die höchste Verdünnung der Testlösung, die kein Wachstum zeigte, wurde als die minimale Hemmkonzentration (MHK) definiert. Kontrollversuche mit diesen Testorganismen und Ciprofloxacin erbrachten eine minimale Hemmkonzentration von 0,5 ug/ml.
    • Ergebnisse
  • Die Ergebnisse der antimikrobiellen Wirksamkeitsanalysen sind in Tabelle 2 enthalten und geben einen Konzentrationsbereich in Bezug auf Äquivalente von vorhandenem Ciprofloxacin HCl, auf der Basis der Serienverdünnung von Inkubationsmedium, die notwendig ist, um der MHK für Ciprofloxacin HCl zu entsprechen. Die Daten weisen daraufhin, dass BR-PAC eine Wirksamkeit gegen P. aeruginosa über einen Zeitraum von mindestens 24 Tagen aufwies. Die Anwesenheit hydrolytischer Enzymaktivität beeinflusste die antimikrobielle Wirksamkeit nicht nennenswert. 2. Tabelle. Konzentration von in Testlösungen anwesendem Antibiotikum in Abhängigkeit von der Einwirkzeit.
    • 9. Beispiel
  • Dieses Beispiel (S 14) ist Polymer S12 ähnlich, mit der Ausnahme, dass das Diisocyanat an die Stelle von HDI trat. Hexamethylen-Diisocyanat (HDI) (0,35 g) wurde mit Ciprofloxacin HCl (0,4 g) und Polycaprolactondiol (PCL) mit einer relativen Molekülmasse von 2000 (2,08 g) reagieren gelassen. BR-PAC wurde unter Verwendung einer stöchiometrischen 2 : 1 : 1 Kombination der jeweiligen oben genannten Verbindungen hergestellt, kombiniert mit 6 mg des Katalysators (Dibutyltin-Dilaurat). Bei der Materialsynthese wurde zunächst ein Vorpolymer durch eine Reaktion von PCL mit DDI und Zinnkatalysator bei 65ºC über einen Zeitraum von 3 Stunden in DMSO gebildet. Danach wurde das Ciprofloxacin HCl in Dimethylsulfoxidlösung gelöst, auf 70ºC erwärmt, und anschließend wurde Triethylamin zugegeben. Die Ciprofloxacinlösung wurde mit dem Vorpolymer 40 Stunden lang bei 65ºC zur Reaktion gebracht. Die komplette Reaktion fand in einem mit Zinnfolie bedeckten Reaktor statt, um den Abbau des Arzneimittels in Anwesenheit von Licht zu reduzieren. Dieses Polymer blieb in Lösung, bis das Reaktionsgefaß auf Raumtemperatur abgekühlt war. Die synthetisierten Materialien wurden dann mit destilliertem Wasser gewaschen und bei 50ºC in einem Vakuumtrockenofen getrocknet. Das endgültige Polymer war gelb und elastomer. Das Polymer fällte in Wasser leicht aus und es wurde eine Ausbeute von mehr als 70% erhalten. Die gewichtsgemittelte Polystyrol-äquivalente relative Molekülmasse betrug 2,4 · 10&sup4;.
  • Polymer S14 wurde dann verwendet, um die Fähigkeit eines hydrolytischen Enzyms für den Abbau des Materials und die bevorzugte Freisetzung des Arzneimittels zu beurteilen. Die Inkubationslösungen (mit und ohne Enzym (CE)) nach einer Inkubation von 7 Tagen und eine Standardaliquote von reinem Ciprofloxacin HCl wurden durch ein HPLC-System laufen gelassen, und es wurde das UV-Spektrum von jeder der Verbindungen erfasst. Fig. 19 stellt das HPLC-Chromatogramm für die enzymbehandelte Probe dar. Dieses Chromatogramm wurde bei einer Wellenlänge von 280 nm von dem UV-Spektrum aufgezeichnet. In dieser Figur wird deutlich demonstriert, dass das Polymer in verschiedene Produkte zerfällt und die Arzneimittelkomponente enthalten muss, da sie die einzige monomere Komponente des Polymers ist, die UV-Strahlen bei 280 nm absorbiert. Fig. 20 zeigt das UV-Spektrum eines Ciprofloxacin-HCl-Standards, und die Fig. 21-24 zeigen das UV-Spektrum von vier dominanten Peaks von Fig. 19. Die Fig. 21, 22, 23 und 24 zeigen die Peaks von jeweils 17,34 Min., 21,19 Min., 25,72 Min. und 29,15 Min. von Fig. 13. Diese letzteren UV-Peaks sind alle dem Standard ähnlich (Fig. 20) und belegen die Behauptung, dass das Polymer durch das Enzym abgebaut wird, was letztendlich zur Bildung mehrerer Produkte fuhrt, die das Arzneimittel enthalten. Die Anwesenheit von reinem Arzneimittel zur Retentionszeit des Standards (d. h. 17 Minuten in Fig. 19) weist darauf hin, dass die Abbauprodukte letztendlich zerfallen, um das reine Arzneimittel freizusetzen.

Claims (14)

1. Pharmakologisch aktives Polymermaterial mit einer Polystyrol-äquivalenten Molekülmasse zwischen 2000 und 200.000 und einer Hauptkette, umfassend ein pharmakologisch aktives Fragment aus Fluorchinolon, das durch zwei funktioneile Gruppen, ausgewählt aus einem Polyamid, Polyharnstoff, Polyurethan und Polysulfonamid innerhalb der genannten Hauptkette kovalent gebunden ist.
2. Polymermaterial nach Anspruch 1, ferner umfassend eine oder mehrere Bindungen, ausgewählt aus Polyester- und Polyetherbindungen.
3. Polymermaterial nach Anspruch 2, wobei die genannte Polyesterbindung aus Polycaprolactondiol besteht.
4. Polymermaterial nach Anspruch 2, wobei die genannte Polyetherbindung aus Polyetherdiamin besteht.
5. Polymermaterial nach einem der Ansprüche 1-4, wobei die genannten Polyamid-, Polyharnstoff-, Polyurethan- oder Polysulfonamidbindungen aus zwei oder mehr funktionellen Isocyanatgruppen gebildet werden.
6. Polymermaterial nach einem der Ansprüche 1-5, wobei die genannte Hauptkette 1,6-Diamidohexan- oder 1,12-Diamidododecan-Polyurethan, -Polyharnstoff, -Polyamid oder -Polysulfonamidbindungen umfasst.
7. Polymermaterial nach einem der Ansprüche 1-6, wobei das genannte pharmakologisch aktive Fragment biologische Aktivität erbringt, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus entzündungshemmender, antibakterieller, antimikrobieller und pilzhemmender Aktivität unter biochemischer In-vivo-Wirkung.
8. Polymermaterial nach einem der Ansprüche 1 -7, wobei das genannte Fluorchinolon Ciprofloxacin(1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazin-chinolon-3- carbonsäure) ist.
9. Polymermaterial nach einem der Ansprüche 1-8, hergestellt durch die Reaktion eines Polyisocyanats, eines oligomeren &alpha;-&omega; Diols, Diamins oder Aminoalkohols, und einer kovalent bindbaren pharmakologisch aktiven Fluorchinolon-Verbindung.
10. Polymermaterial nach Anspruch 9, wobei das genannte Polyisocyanat ausgewählt ist aus Hexamethylen-Diisocyanat und Dodecyl-Diisocyanat, wobei das genannte oligomere Diol Polycaprolactondiol ist und die genannte pharmakologisch aktive Verbindung ein antibakterielles Fluorchinolon ist.
11. Polymermaterial nach Anspruch 10, hergestellt durch (a) Reagieren des genannten Hexamethylen-Diisocyanats oder Dodecyl-Diisocyanats mit Polycaprolactondiol, um ein Vorpolymer zu bilden, und (b) Reagieren des genannten Vorpolymers mit Ciprofloxacin.
12. Festes Substrat, umfassend ganz oder teilweise ein pharmakologisch aktives Polymermaterial nach einem der Ansprüche 1-11.
13. Festes Substrat, das ganz oder teilweise mit einem pharmakologisch aktiven Polymermaterial nach einem der Ansprüche 1-11 beschichtet ist.
14. Substrat nach Anspruch 12 oder 13, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer Zugangsvorrichtung, einer Naht, einem Film, einem Pflaster und einer Zahnfaser.
DE69708461T 1996-02-15 1997-02-10 Bioresponsive pharmakologisch aktive polymere und daraus hergestellte gegenstände Expired - Lifetime DE69708461T2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1169996P 1996-02-15 1996-02-15
US1439196P 1996-03-28 1996-03-28
PCT/CA1997/000089 WO1997029778A2 (en) 1996-02-15 1997-02-10 Bioresponsive pharmacologically-active polymers and articles made therefrom

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69708461D1 DE69708461D1 (de) 2002-01-03
DE69708461T2 true DE69708461T2 (de) 2002-06-27

Family

ID=26682693

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69708461T Expired - Lifetime DE69708461T2 (de) 1996-02-15 1997-02-10 Bioresponsive pharmakologisch aktive polymere und daraus hergestellte gegenstände

Country Status (7)

Country Link
US (1) US5798115A (de)
EP (1) EP0874643B1 (de)
JP (1) JP4341986B2 (de)
AU (1) AU705101B2 (de)
CA (1) CA2243649C (de)
DE (1) DE69708461T2 (de)
WO (1) WO1997029778A2 (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102006033312A1 (de) * 2006-07-17 2008-01-31 Heraeus Kulzer Gmbh Dentales Implantatsystemteil mit einer Beschichtung

Families Citing this family (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19638570A1 (de) * 1996-09-20 1998-03-26 Bayer Ag Wirkstoffhaltige thermoplastische Polyurethane
US6468519B1 (en) * 1997-09-10 2002-10-22 Rutgers, The State University Of New Jersey Polyanhydrides with biologically active degradation products
US6486214B1 (en) * 1997-09-10 2002-11-26 Rutgers, The State University Of New Jersey Polyanhydride linkers for production of drug polymers and drug polymer compositions produced thereby
US7122615B1 (en) * 1998-09-10 2006-10-17 Rutgers, The State University Of New Jersey Polyanhydrides with therapeutically useful degradation products
JP2003522553A (ja) * 1998-08-07 2003-07-29 ライカ ミクロジュステムス（シュヴァイツ）アーゲー 医用機器
US20030099682A1 (en) * 1998-11-20 2003-05-29 Francis Moussy Apparatus and method for control of tissue/implant interactions
US6497729B1 (en) 1998-11-20 2002-12-24 The University Of Connecticut Implant coating for control of tissue/implant interactions
US6585767B1 (en) * 1998-11-23 2003-07-01 Agion Technologies, Inc. Antimicrobial suturing ring for heart valve
US6787302B2 (en) * 1999-10-25 2004-09-07 Genprime, Inc. Method and apparatus for prokaryotic and eukaryotic cell quantitation
US6673568B1 (en) * 1999-10-25 2004-01-06 Genprime, Inc. Method and apparatus for prokaryotic and eukaryotic cell quantitation
US20040038948A1 (en) * 1999-12-07 2004-02-26 Uhrich Kathryn E. Therapeutic compositions and methods
US7179849B2 (en) * 1999-12-15 2007-02-20 C. R. Bard, Inc. Antimicrobial compositions containing colloids of oligodynamic metals
US6579539B2 (en) 1999-12-22 2003-06-17 C. R. Bard, Inc. Dual mode antimicrobial compositions
US20010049422A1 (en) * 2000-04-14 2001-12-06 Phaneuf Matthew D. Methods of applying antibiotic compounds to polyurethane biomaterials using textile dyeing technology
CN1238436C (zh) * 2001-01-12 2006-01-25 Dsmip财产有限公司 辐射固化组合物和用它涂布的产品
CA2349989A1 (en) * 2001-06-07 2002-12-07 Paul J. Santerre Bioactive surface modifiers for polymers and articles made therefrom
US20050129732A1 (en) * 2001-07-13 2005-06-16 Flow Focusing, Inc. Biodegradable, antibiotic, controlled release tape
DE10146814A1 (de) * 2001-09-18 2003-04-03 Uronova Gmbh Medizinisches Nahtmaterial
CA2468780A1 (en) 2001-12-03 2003-06-12 C.R. Bard, Inc. Microbe-resistant medical device, microbe-resistant polymeric coating and methods for producing same
US20030216758A1 (en) * 2001-12-28 2003-11-20 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Coated surgical patches
US20030166823A1 (en) * 2002-03-01 2003-09-04 Thomas Daly Polymers with antimicrobial, bioresistant and fungal resistant properties
US7037527B2 (en) * 2002-01-25 2006-05-02 University Of Rhode Island Bifunctionalized polyester material for surface treatment and biomodification
US20030162273A1 (en) * 2002-02-04 2003-08-28 Anastasios Melis Modulation of sulfate permease for photosynthetic hydrogen production
US8313760B2 (en) 2002-05-24 2012-11-20 Angiotech International Ag Compositions and methods for coating medical implants
AU2003234670B2 (en) * 2002-05-24 2010-06-10 Angiotech International Ag Compositions and methods for coating medical implants
US20040002552A1 (en) * 2002-06-26 2004-01-01 Thomas Daly Esters with antimicrobial, bioresistant and fungal resistant properties
US20090137838A1 (en) * 2006-05-24 2009-05-28 Thomas Daly Esters with antimicrobial, bioresistant and fungal resistant properties
US7439376B2 (en) * 2002-06-26 2008-10-21 Tpat Ip Llc Esters with antimicrobial, bioresistant and fungal resistant properties
AU2003251992A1 (en) * 2002-07-17 2004-02-02 Rutgers, The State University Therapeutic devices for patterned cell growth
WO2004084973A2 (en) 2003-03-24 2004-10-07 Becton, Dickinson And Company Invisible antimicrobial glove and hand antiseptic
CA2838369A1 (en) * 2003-04-23 2004-11-04 The University Of Akron Sequestered reactive materials
US20040215335A1 (en) * 2003-04-25 2004-10-28 Brin David S. Methods and apparatus for treatment of aneurysmal tissue
DE10352575B3 (de) * 2003-11-11 2005-05-04 Leica Microsystems Nussloch Gmbh Kryostat mit einem Innenbehälter zur Aufnahme eines Mikrotoms
CA2467321A1 (en) * 2004-05-14 2005-11-14 Paul J. Santerre Polymeric coupling agents and pharmaceutically-active polymers made therefrom
EP1744787A4 (de) * 2004-05-14 2011-04-06 Interface Biologics Inc Polymer-kupplungsmittel und daraus hergestellte pharmazeutisch wirksame polymere
US8246569B1 (en) 2004-08-17 2012-08-21 California Institute Of Technology Implantable intraocular pressure drain
EP1843805A4 (de) * 2004-11-09 2015-05-06 Angiotech Pharm Inc Antimikrobielle nadelbeschichtung zur erweiterten infusion
US20060099332A1 (en) * 2004-11-10 2006-05-11 Mats Eriksson Process for producing a repair coating on a coated metallic surface
US7794742B2 (en) * 2005-02-08 2010-09-14 University Of Washington Devices for promoting epithelial cell differentiation and keratinization
AU2005100176A4 (en) * 2005-03-01 2005-04-07 Gym Tv Pty Ltd Garbage bin clip
US7517914B2 (en) * 2005-04-04 2009-04-14 Boston Scientificscimed, Inc. Controlled degradation materials for therapeutic agent delivery
US20060258994A1 (en) * 2005-05-12 2006-11-16 Avery Robert L Implantable delivery device for administering pharmacological agents to an internal portion of a body
AU2007221052B2 (en) * 2006-02-28 2013-05-16 Covidien Lp Antimicrobial releasing polymers
JP5681362B2 (ja) * 2006-03-14 2015-03-04 ユニバーシティー オブ サザン カリフォルニア 治療剤の送達のためのｍｅｍｓデバイス
WO2008034019A2 (en) 2006-09-13 2008-03-20 Polymerix Corporation Active agents and their oligomers and polymers
JP2008133359A (ja) * 2006-11-28 2008-06-12 Headway Advanced Materials Inc 分散性があり長期効果タイプの防カビ機能を有するポリイソシアネート及びそのカビ防止材料
AT505312A1 (de) * 2007-05-15 2008-12-15 Recticel Schlafkomfort Gmbh Sc Polyurethan-werkstoff mit einer bioziden ausrüstung
ES2425769T5 (es) 2007-12-20 2017-07-28 University Of Southern California Aparato para la administración de agentes terapéuticos
ES2577502T3 (es) * 2008-01-03 2016-07-15 University Of Southern California Dispositivos implantables de administración de fármacos y aparato para recargar los dispositivos
JP2011516503A (ja) * 2008-04-07 2011-05-26 インターフェース バイオロジクス，インコーポレーテッド 細菌感染症を治療するための併用療法
US9333297B2 (en) 2008-05-08 2016-05-10 Minipumps, Llc Drug-delivery pump with intelligent control
US8348897B2 (en) 2008-05-08 2013-01-08 Minipumps, Llc Implantable drug-delivery devices, and apparatus and methods for filling the devices
ES2534865T3 (es) * 2008-05-08 2015-04-29 Minipumps, Llc Bombas de administración de fármacos
CN104353150A (zh) * 2008-05-08 2015-02-18 迷你泵有限责任公司 可植入泵和用于可植入泵的插管
ES2617913T3 (es) * 2008-10-10 2017-06-20 Polyactiva Pty Ltd Conjugados de polímero biodegradable - resto bioactivo
WO2010040187A1 (en) * 2008-10-10 2010-04-15 The Bionic Ear Institute Polymer-bioactive agent conjugates
US8535655B2 (en) 2008-10-10 2013-09-17 Polyactiva Pty Ltd. Biodegradable polymer—bioactive moiety conjugates
MX2012002063A (es) 2009-08-18 2012-08-01 Minipumps Llc Bomba electrolitica para la administracion de farmacos con control adaptativo.
US8741317B2 (en) 2010-08-19 2014-06-03 Rutgers, The State University Of New Jersey Slow-degrading polymers comprising salicylic acid for undelayed and sustained drug delivery
AP2013006939A0 (en) * 2010-11-26 2013-06-30 Univ Witwatersrand Jhb A drug delivery device
US10286146B2 (en) 2011-03-14 2019-05-14 Minipumps, Llc Implantable drug pumps and refill devices therefor
US9603997B2 (en) 2011-03-14 2017-03-28 Minipumps, Llc Implantable drug pumps and refill devices therefor
US9919099B2 (en) 2011-03-14 2018-03-20 Minipumps, Llc Implantable drug pumps and refill devices therefor
US9144579B2 (en) 2012-08-17 2015-09-29 Rutgers, The State University Of New Jersey Polyesters and methods of use thereof
US20140120057A1 (en) 2012-10-25 2014-05-01 Rutgers, The State University Of New Jersey Polymers and methods thereof for wound healing
US9387250B2 (en) 2013-03-15 2016-07-12 Rutgers, The State University Of New Jersey Therapeutic compositions for bone repair
WO2014194055A1 (en) 2013-05-29 2014-12-04 Rutgers, The State University Of New Jersey Antioxidant-based poly(anhydride-esters)
US10023521B2 (en) 2014-06-13 2018-07-17 Rutgers, The State University Of New Jersey Process and intermediates for preparing poly(anhydride-esters)
WO2016164898A1 (en) 2015-04-10 2016-10-13 Rutgers, The State University Of New Jersey Kojic acid polymers
IT201700013100A1 (it) * 2017-02-07 2018-08-07 Golden Lady Co Spa Uso di una poliammide modificata per la produzione di prodotti tessili anti-batterici
EP3740494A4 (de) 2018-02-02 2021-11-03 Ripple Therapeutics Corporation Glasformulierungen mit steroid-dimeren und verwendungen davon
CN109354662B (zh) * 2018-11-02 2021-11-02 湖南博隽生物医药有限公司 一种防感染内置式血液透析管用材料及其制备方法
EP3996764A4 (de) * 2019-07-10 2023-11-01 Ripple Therapeutics Corporation Oberflächenbeschichtungen und implantierbare vorrichtungen mit dimeren steroid-prodrugs und deren verwendungen
MX2022013665A (es) 2020-05-01 2022-11-30 Ripple Therapeutics Corp Composiciones y metodos heterodimeros para el tratamiento de trastornos oculares.

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4670444B1 (en) * 1980-09-03 1999-02-09 Bayer Ag and-naphthyridine-3-carboxylic acids and antibacte7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-rial agents containing these compounds
US5219564A (en) * 1990-07-06 1993-06-15 Enzon, Inc. Poly(alkylene oxide) amino acid copolymers and drug carriers and charged copolymers based thereon
US5474765A (en) * 1992-03-23 1995-12-12 Ut Sw Medical Ctr At Dallas Preparation and use of steroid-polyanionic polymer-based conjugates targeted to vascular endothelial cells
US5405919A (en) * 1992-08-24 1995-04-11 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Health And Human Services Polymer-bound nitric oxide/nucleophile adduct compositions, pharmaceutical compositions and methods of treating biological disorders
US5449720A (en) * 1993-05-24 1995-09-12 Biotech Australia Pty Limited Amplification of the VB12 uptake system using polymers
US5609867A (en) * 1994-11-01 1997-03-11 American Cyanamid Company Polymeric antitumor agents

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102006033312A1 (de) * 2006-07-17 2008-01-31 Heraeus Kulzer Gmbh Dentales Implantatsystemteil mit einer Beschichtung

Also Published As

Publication number Publication date
JP2000505434A (ja) 2000-05-09
AU1538997A (en) 1997-09-02
WO1997029778A3 (en) 1997-09-25
DE69708461D1 (de) 2002-01-03
EP0874643B1 (de) 2001-11-21
WO1997029778A2 (en) 1997-08-21
AU705101B2 (en) 1999-05-13
CA2243649A1 (en) 1997-08-21
EP0874643A2 (de) 1998-11-04
US5798115A (en) 1998-08-25
CA2243649C (en) 2009-08-04
JP4341986B2 (ja) 2009-10-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69708461T2 (de) Bioresponsive pharmakologisch aktive polymere und daraus hergestellte gegenstände
DE69733831T2 (de) Medizinische geräte mit beschichtung aus durch hydrophilespacergruppen gebundenem bioaktiven material
DE69629128T2 (de) Triclosan-enthaltende medizinische vorrichtungen
EP1343547B1 (de) Antimikrobielle medizinische artikel
DE69831802T2 (de) Wirkstofffreisetzung mit hilfe von therapeutischen hydrogelen
DE60116052T2 (de) Polymermischungen als bioabbaubare matrizen zur herstellung von biokompositen
DE69723724T2 (de) Verfahren zur herstellung von polyurethan-peo-heparin-beschichtungen
US8454566B2 (en) Methods and compositions for the inhibition of biofilms on medical devices
DE69735067T2 (de) Verfahren zur herstellung von polymerüberzügen aus polyethylenoxidketten mit kovalent gebundenen bioaktiven substanzen
US6843784B2 (en) Triclosan and silver compound containing medical devices
DE60222563T2 (de) Bioaktive oberflächen-modifizierer für polymere und die daraus hergestellten gegenstände
AU2002231069A1 (en) Antimicrobial medical devices
EP2498833B1 (de) Verwendung polymerer oder oligomerer wirkstoffe für medizinische artikel
EP2498834B1 (de) Verwendung von polyoxyalkylendiamin-basierten polyguanidinderivaten für medizinische artikel
JP5247144B2 (ja) 高分子カップリング剤およびそれらから製造された薬学的に活性のあるポリマー
WO2008098679A1 (de) Teilneutralisierte wirkstoffe enthaltende polymerformmassen
AU2007231679B2 (en) Antimicrobial medical devices

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8327 Change in the person/name/address of the patent owner

Owner name: INTERFACE BIOLOGICS, INC., TORONTO, ONTARIO, CA

8328 Change in the person/name/address of the agent

Representative=s name: ANDRAE FLACH HAUG, 81541 MUENCHEN

8381 Inventor (new situation)

Inventor name: SANTERRE, PAUL J., WHITBY, ONTARIO, CA

Inventor name: MITTELMAN, MARC W., MISSISSAUGA, ONTARIO, CA